CASO CLINICOMASCULINO DE 45 AÑOS DE EDAD, SOLICITA CONSULTA POR HEMOPTISIS.

ANTECEDENTES HEREDOFAMILIARES: PADRE PORTADOR DE NEUMOPATIA.

ANTECEDENTES PERSONALES NO PATOLOGICOS: TABAQUISMO POSITIVO DE 1 CAJETILLA DIARIA DESDE LOS 20 AÑOS DE EDAD, ALCOHOLISMO NEGATIVO. OCUPACION: SOLDADOR.

ANTECEDENTES PERSONALES PATOLÓGICOS: BRONQUITIS AGUDA HACE 2 AÑOS. DIABETES MELLITUS 2 DE 5 AÑOS DE EVOLUCION EN MANEJO CON GLIMEPIRIDA 2 MG DIARIOS.

PADECIMIENTO ACTUAL: CUADRO DE 3 SEMANAS DE EVOLUCION CON HIPERTERMIA NO CUANTIFICADA DE PREDOMINIO VESPERTINO-NOCTURNA, ACOMPAÑADO DE ASTENIA, ADINAMIA, DIAFORESIS, TOS EN ACCESOS CON EXPECTORACIÓN MUCOSA, RECIBIENDO MANEJO CON AMOXICILINA Y SINTOMÁTICOS SIN CEDER SINTOMATOLOGÍA.

DESDE HACE 1 SEMANA TOS CON EXPECTORACIÓN HEMOPTOICA, PERSISTENCIA DE HIPERTERMIA DE HASTA 38.5°C, ATAQUE A SU ESTADO GENERAL Y PERDIDA DE PESO DE 5 Kg.

EXPLORACIÓN FÍSICA: T/A 110/70, TEMPERATURA DE 37.9°C, FRECUENCIA CARDIACA DE 85 x min Y FRECUENCIA RESPIRATORIA DE 16 x min.

CUELLO SIN ADENOPATIAS.CAMPOS PULMONARES CON HIPOVENTILACION APICAL DERECHA, RUIDOS CARDIACOS NORMALES.ABDOMEN SIN MOSTRAR DATOS ANORMALES.

EXAMENES DE LABORATORIO:-BIOMETRIA HEMATICA: Hb 13 gr, LEUCOCITOS 13 500, N 80, L 15, PLAQUETAS 240 000.-QUIMICA SANGUÍNEA: GLUCOSA 180, UREA 14, CREATININA .7-PARCIAL DE ORINA: DENSIDAD 1:022, PROTEINAS +, 3 ERITROCITO Y 5 LEUCOCITO P/CAMPO.-TELE DE TORAX: INFILTADO RETICULONODULAR APICAL DERECHO, CON FORMACIÓN DE CAVERNA

DE 3 CM DE DIÁMETRO DE BORDES REGULARES.

ANTIMICOBACTERIANOS

TUBERCULOSIS

INFECCIÒNCuando el organismo humano ha estado en contacto con el bacilo tuberculoso (Mycobacterium tuberculosis) y se ha desarrollado una respuesta inmune

ENFERMEDADCuando el organismo humano ha sido afectado por el bacilo tuberculoso produciendo un cuadro clínico, bacteriológico y radiológico específico

La enfermedad puede ser pulmonar, extrapulmonar o ambas.

TUBERCULOSISDIAGNÒSTICO DE INFECCIÒN

Detección mediante la

Prueba cutánea de la tuberculina

(Mantoux) ò PPD• POSITIVIDAD: Indica contacto previo

con el bacilo tuberculoso Administración intradérmica de 0.1 ml de derivado

purificado del antígeno proteico tuberculìnico (PPD) Lectura en 48 – 72 h Medida de la induración POSITIVO: Mayor de 5 mm VACUNADOS: Mayor de 14 mm

TUBERCULOSISDIAGNÒSTICO DE INFECCIÒN

FALSOS NEGATIVOS

Infección reciente (viraje tarda 3-4 semanas)

Enfermedad tuberculosa diseminada (miliar)

Inmunosupresiòn Embarazo Ancianos y desnutridos Errores técnicos

TUBERCULOSISDIAGNÒSTICO DE ENFERMEDAD

Cuadros clínicos polimorfos

Respiratorio Poliadenopatías Derrame pleural Síndrome febril Síndrome consuntivo Manifestaciones sistémicas Manifestaciones neurológicas Manifestaciones extrapulmonares

TUBERCULOSISDIAGNÒSTICO DE ENFERMEDAD

Descartar Tuberculosis en toda persona que consulte por sintomatología respiratoria:

Tos Expectoración Hemoptisis Dolor torácico

Dos o más semanas de duración, sin otra causa conocida.

TUBERCULOSISDIAGNÒSTICO DE ENFERMEDAD

DIAGNÒSTICO DE CERTEZA Aislamiento de M. tuberculosis Cultivo de

Aspirado gástrico Esputo Líquido pleural LCR Orina Otros líquidos corporales Material de biopsia

TUBERCULOSISDIAGNÒSTICO DE ENFERMEDAD

1. Estudios de imagen

a) TAC de cráneo (Granulomas)

b) Radiografía de tórax

2.Estudios microbiológicas

a) Examen microscópico

Tinción de Ziehl-Nielsen

Tinción de auramina - rodamina

b) Cultivo (único método de certeza diagnóstica)

Cultivo de Lowênstein

3.Estudio histológico Granulomas epitelioides

4.Otras pruebas• Sondas de hibridación de DNA

• Reacción en cadena de la polimerasa (PCR)

TUBERCULOSISTRATAMIENTO MÈDICO

Ante hallazgos clínicos, radiológicos y/o microscópicos , en espera de confirmarse por cultivo y datos de sensibilidad

Ambulatorio y supervisado

Marcador clínico de mejoría es la desaparición de la fiebre

Resolución de la fiebre en 2 a 3 semanas

Paciente deja de ser bacilìfero en 2 semanas

AISLAMIENTO respiratorio

3 tinciones de esputo (BAAR) negativas.

DURACION DEL TRATAMIENTO ANTIFIMICO

TRATAMIENTO

DURACION

(MESES)

•ISONIAZIDA, •RIFAMPICINA, •PIRAZINAMIDA

6

•ISONIACIDA Y •RIFAMPICINA

9

•RIFAMPICINA, •ETAMBUTOL, •PIRAZINAMIDA

6

•RIFAMPICINA•ETAMBUTOL

12

•ISONIAZIDA•ETAMBUTOL

18

•TODOS LOS DEMAS > 24

Características de las micobacterias

Las infecciones micobacterianas están entre las más difíciles de todas para ser curadas

Son microorganismos que crecen lentamente

Las células micobacterianas pueden estar latentes

Pared celular rica en lípidos e impermeable a muchos fármacos

Proporción importante son microorganismos intracelulares

Notable capacidad para desarrollar resistencia al antimicrobiano individual

TRATAMIENTO DE LA TUBERCULOSIS FÀRMACOS ANTIMICOBACTERIANOS

FÀRMACOS DE PRIMERA LÌNEA

1.ISONIAZIDA ( INH ) **

2.RIFAMPICINA **

3. PIRAZINAMIDA ( PZA )

4. ETAMBUTOL

5. ESTREPTOMICINA

Más activos **

TRATAMIENTO DE LA TUBERCULOSIS FÀRMACOS ANTIMICOBACTERIANOS

FÀRMACOS DE SEGUNDA LÌNEA

(ALTERNATIVOS)

1. ETIONAMIDA

2. CAPREOMICINA

3. CICLOSERINA

4. ÀCIDO AMINOSALICÌLICO (PAS)

5. AMIKACINA

6. FLUOROQUINOLONAS

7. LINEZOLID

8. RIFABUTINA

9. RIFAPENTINA

TRATAMIENTO DE LA TUBERCULOSIS

Se inicia con 4 fármacos como Isoniacida Rifampicina Pirazinamida

Y otro como: Etambutol o Estreptomicina

Hasta determinar susceptibilidad

TRATAMIENTO DE LA TUBERCULOSIS

Tratamiento de TB inicial pulmonar o extrapulmonar en inmunocompetentes

Fase de inducción: duración de 2 meses1. Isoniacida2. Rifampicina3. PirazinamidaFase de mantenimiento: duración de 4 meses1. Isoniacida2. Rifampicina

Curación del 95 a 98% de los casos (cepas susceptibles)

TRATAMIENTO DE LA TUBERCULOSIS

Las combinaciones de fármacos se requieren para prevenir el surgimiento de resistencia durante el tratamiento

Prevalencia de resistencia a isoniacida en USA aprox. 10%

Prevalencia de resistencia a isoniazida y rifampicina (resistencia múltiple) es de 3 % aprox.

TUBERCULOSIS TRATAMIENTO FARMACOLÒGICO

ISONIACIDA (INH): Hidracida del ácido isonicotínico Es el fármaco más activo

Estructura similar a piridoxina (vit B6)

Bactericida para bacilo activo

Menos eficaz en micobacterias atípicas

Penetra fagocitos

Actividad extra e intracelular

Útil en tratamiento y prevención

ISONIACIDA

o Mecanismo de acción Inhibe la síntesis de ácidos micólicos Profàrmaco activado por peroxidasa – catalasa

micobacteriana

o Farmacocinética Absorción gastrointestinal rápida Dosis: 5-10 mg/kg/dìa , hasta 300 mg/dìa VO Dosis 2 veces por semana: 15 mg/kg/dìa o 900 mg Difusión a todos los líquidos y tejidos corporales Concentraciones en LCR y SNC son 20-100% de sèricas Metabolismo hepático, por acetilaciòn Excreción renal

ISONIACIDA

Metabolismo hepático Acetilaciòn por la N- acetiltransferasa Genéticamente determinado Acetiladores rápidos Acetiladores lentos El tipo de acetilaciòn no modifica la respuesta

clínica, con el uso diario Se observan concentraciones subterapèuticas

en tx de una vez a la semana o en malabsorciòn

ISONIACIDA

No se ajusta dosis en Insuficiencia renal

Disminuir la dosis en insuficiencia hepática preexistente

Suspenderla si es la causa de la hepatitis

Se recomienda administrar piridoxina

Pacientes con predisposición a neuropatía

ISONIACIDA

Usos clínicosI. Profilaxis de Tuberculosis 300 mg/dìa por 6 meses 5 mg/kg/dìa

II. Tratamiento de Tuberculosis 5 mg/Kg./día Dosis màxima: 300 mg/dìa 10 mg/kg/día en infecciones severas o mal absorción 15 mg/kg/dosis o 900 mg/dosis dos veces por

semana

ISONIACIDA

Reacciones adversasA) Reacciones alérgicas

Fiebre y exantemas cutáneos Induce LES-like

B) Toxicidad directao Hepatitis (más frecuente) Elevación de aminotransferasas 10-20% Hepatitis clìnica 1% Puede haber Necrosis hepatocelular

ISONIACIDAEfectos adversos

Riesgo de hepatitis incrementado en alcohólicos, embarazo, periodo postparto, edad

Neuropatía periférica 10 - 20 % Es màs frecuente en acetiladores lentos Desnutrición ,alcoholismo, diabetes, SIDA y uremia Es secundaria a deficiencia de piridoxina La INH promueve su excreciòn Es reversible Administración de 10 mg/día de piridoxina

o Toxicidad del SNCo Trastornos hematológicoso Disminuye el metabolismo del DFH

ISONIACIDACONTRAINDICACIONES

Hepatitis por isoniacida

Hipersensibilidad a isoniacida

RIFAMPICINA

Derivado semisintètico de rifamicina

Antibiòtico producido por Streptomyces mediterranei

Actividad incluye cocos grampositivos, cocos gramnegativos, bacterias entèricas, micobacterias y Chlamydia

Resistencia 8 – 10 %

No existe resistencia cruzada a otros derivados de rifamicina

RIFAMPICINAFARMACODINAMIA

Inhibe la síntesis de RNA, se une a la polimerasa de RNA

No tienen actividad sobre la polimerasa humana del RNA

Bactericida

RIFAMPICINAFARMACOCINÈTICA

Adecuada absorción gastrointestinal Distribución amplia en tejidos y líquidos corporales Concentración en LCR solo en caso de inflamación Penetra fagocitos Destruye microorganismos intracelulares y de

localización en abscesos y cavidades pulmonares. Excreción biliar Circulación enterohepática Excreciòn en heces No se ajusta en Insuficiencia Renal

RIFAMPICINAUSOS CLÌNICOS

1.- Infecciones micobacterianas 10 mg/kg/dìa hasta 600 mg/dìa VO 600 mg dos veces por semana Útil en Micobacterias atípicas y Lepra

2.- Alternativa de profilaxis Resistencia a isoniacida 600 mg/dìa por 4meses

3.- Eliminar al portador de meningococo 600 mg 2 veces al dìa durante 2 dìas

4.- Profilaxis en niños en contacto con Haemophilus influenzae 20 mg/kg/dìa durante 4 días

5.- Erradicar al portador de estafilococo

6.- Infecciones estafilocòcicas graves:• Osteomielitis• Endocarditis bacteriana en válvula protésica

RIFAMPICINAREACCIONES ADVERSAS

Tiñe de color naranja la orina, saliva, lágrimas, sudor y lentes de contacto

Exantemas cutáneos, trombocitopenia, nefritis

Ictericia colestática y hepatitis Proteinuria de cadena ligera Fiebre, mialgias, anemia, trombocitopenia Necrosis tubular aguda Inductor del sistema microsomal

(CITOCROMO p 450)

ETAMBUTOL

o Compuesto sintético, hidrosoluble

Mecanismo de acción Inhibidor de la arabinosil transferasa micobacteriana

Inhibe la polimerización de arabinoglucano

Componente esencial de pared celular micobacteriana

BACTERIOSTÀTICO

ETAMBUTOLFARMACOCINÈTICA

Absorción adecuada gastrointestinal Dosis: 15 – 25 mg/kg/día TB meníngea: 50 mg/kg 2 veces por

semana Metabolismo hepático (20%) Eliminación:

50% en orina (sin cambios) 20% en heces

o Atraviesa BHE con meninges inflamadaso Alcanza 4 a 64 % de la concentración sèricao Reajustar dosis en Insuficiencia Renal

ETAMBUTOLUSOS CLÌNICOS

Tratamiento de la tuberculosis

Dosis: 15 a 25 mg/kg dosis única diaria

Combinar con isoniacida o rifampicina

En tuberculosis menìngea se dosifica a 50 mg/kg dos veces por semana

ETAMBUTOLREACCIONES ADVERSAS

Hipersensibilidad (rara) Neuritis retrobulbar (más común)

Pérdida de la agudeza visual Ceguera para el color rojo y verde

o Relacionado con la dosis de 25 mg /kg / dia

o CONTRAINDICADO EN NIÑOS MENORES DE 13 AÑOS DE EDAD, SE DEBE PODER EVALUAR LA AGUDEZA VISUAL Y LA DISCRIMINACIÒN DE COLORES ROJO Y VERDE

PIRAZINAMIDA (PZA)

Análogo sintético de la nicotinamida Activa en pH ácido Actividad intracelular (macrófagos) Actividad dentro del ambiente àcidico de los

lisosomas Se transforma en Ácido pirazinoico (forma activa del

fármaco)

SITIO Y MECANISMO DE ACCIÒN DESCONOCIDO

BACTERICIDA

PIRAZINAMIDA (PZA)

USOS CLÌNICOS Tratamiento de Tuberculosis

Dosis: 25 a 30 mg/kg/día Dosis 2 a 3 veces por semana: 40 – 50 mg/kg

Bien absorbida del aparato gastrointestinal Distribución en tejidos incluyendo meninges

inflamadas Metabolismo hepático Excreción renal Ajustar en Insuficiencia renal

PIRAZINAMIDA (PZA)REACCIONES ADVERSAS

Hepatotoxicidad ( 1 – 5 % ) Náuseas, vómito Fiebre medicamentosa Hiperuricemia Puede provocar artritis gotosa

aguda Contraindicada en embarazo

(TERATOGENICIDAD)

ESTREPTOMICINA

Aminoglucósido

Inhibe la síntesis de proteínas

Acción principal micobacteriana extracelular

Atraviesa la BHE con meninges inflamadas

Administraciòn parenteral Sulfato de estreptomicina

ESTREPTOMICINA

Usos clínicos Formas graves de tuberculosis Meningitis fímica Enfermedad diseminada Infecciones resistentes

Posología Dosis común 15 mg/kg/dìa Dosis máxima: 1 a 1.5 g /día Vía de administración: Intramuscular o

Intravenosa

ESTREPTOMICINA

Reacciones adversas1.-Nefrotòxica

2.-Ototòxica (vértigo y pérdida de la audición)

Toxicidad relacionada con la dosis Riesgo incrementado con la edad Ajustar dosis a función renal Tiempo máximo de administración:6 meses

FÀRMACOS DE SEGUNDA LÌNEAFÀRMACOS ALTERNATIVOS

Se considera su uso:

1. En caso de resistencia a fármacos de primera elección

1. En caso de fracaso de respuesta clínica al tratamiento convencional

1. En caso de reacciones adversas al medicamento

ETIONAMIDAFÀRMACO DE SEGUNDA LÌNEA

Análogo estructural de isoniacida

Bloquea síntesis de ácidos micòlicos

Disponible solo en presentación oral

Metabolismo hepático

Concentraciones en LCR iguales a las sèricas

Dosis: 15 mg/kg/dìa, màx. 1 g/dìa

ETIONAMIDAFÀRMACO DE SEGUNDA LÌNEA

Efectos adversos:

Irritación gástrica

Hepatotòxica

Síntomas neurológicos• Neuropatía periférica• Neuritis óptica

CAPREOMICINAFármaco de segunda línea

Antibiótico peptídico

Inhibidor de la síntesis de proteínas

Vìa de administraciòn IM (dolor y abscesos estériles)

Dosis: 15 mg/kg/dìa

Útil aún en cepas de Mycobacterium tuberculosis resistente a estreptomicina y amikacina

Nefrotoxicidad y ototoxicidad

CICLOSERINAFármaco de segunda línea

Inhibe la síntesis de la pared celular Dosis: 15 mg/kg/día Dosis máxima: 0.5 a 1 g/día en 2 dosis Eliminación renal

Efectos tóxicos Neuropatía periférica Toxicidad neurológica (depresión y psicosis)

Administrar piridoxina para disminuir la toxicidad neurológica

ÁCIDO AMINOSALICÍLICO (PAS)Fármaco de segunda línea

Estructuralmente similar a PABA Antagonista de la síntesis de ácido fólico Absorción gastrointestinal Dosis: 8 a 12 g /día en adultos vía oral Dosis pediátrica:300 mg/Kg/día Distribución en líquidos y tejidos,excepto LCR Excreción urinaria ( cristaluria ) Toxicidad

Síntomas gastrointestinales (úlcera péptica) Reacciones de hipersensibilidad

AMIKACINAFÁRMACO DE SEGUNDA LÍNEA

Kanamicina: obsoleta por tóxica AminoglucósidoAmikacina Activa contra micobacterias atípicas y

multiresistentes No existe resistencia cruzada entre

amikacina y estreptomicina Dosis: 15 mg/kg/día IM o IV 5 días de la semana 1 - 1.5 g 2 a 3 veces por semana

FLUOROQUINOLONASFármaco de segunda línea

Ciprofloxacina 750 mg vo 2 veces x día Levofloxacina 500 a 750 mg diarios Gatifloxacina Moxifloxacina 400 mg al día Actividad contra M. tuberculosis Actividad contra Micobacterias atípicas Moxifloxacina es la más activa contra M

tuberculosis Ciprofloxacina es la más activa contra

micobacterias atípicas

LINEZOLIDFármaco de segunda línea

o Nuevo agente antituberculosoo Útil en cepas multiresistenteso Dosis en adultos : 600 mg diarioso Efectos adversos:

Aplasia medular Neuropatía óptica Neuropatía periférica irreversible

Fármaco de última elección en infecciones por cepas multiresistentes

RIFABUTINAFÁRMACO DE SEGUNDA LÍNEA

Derivado de rifamicina Actividad importante contra:

M. tuberculosis M. avium- intracellulare M. Fortuitum

Existe resistencia cruzada con rifampicina

Metabolismo hepático Induce citocromo P 450 Dosis: 300 mg día

RIFAPENTINAFÁRMACO DE SEGUNDA LÍNEA

Análogo de la rifampicina Actividad contra

M. tuberculosis M. avium Existe resistencia cruzada completa con la

rifampicina

Potente inductor del sistema enzimático del citocromo p450

Toxicidad similar a rifampicina

TRATAMIENTO SUPERVISADO SEMANAL2 – 3 VECES POR SEMANA

RIFATER (gragea)

RIFINAH(capsula)

ISONIACIDA 75 MG 200 MG

RIFAMPICNA 150 MG 150 MG

PIRAZINAMIDA 400 MG

PESO RIFATER PESO RIFINAH

< 50 kg 3 grageas < 40 kg Ajustar dosis al peso

50 – 69 kg 4 grageas 40 – 49 kg 3 capsulas

> 70 kg 5 grageas > 50 kg 4 Capsulas

Fármacos activos contra micobacterias atípicas

10 % de las infecciones micobacterianas son producidas por micobacterias atípicas en USA

Son menos susceptibles a fármacos antituberculosos

FÁRMACO ACTIVOS ERITROMICINA CLARITROMICINA AZITROMICINA SULFONAMIDAS TETRACICLINAS

CARACTERISTICAS CLINICAS DE M. ATIPICAS

ESPECIES CARACTERISTICA CLINICA TRATAMIENTO

M. Kansaii Similar a Tuberculosis Ciprofloxacino, Claritromicina, Etambutol, INH, Rifampicina, TMT-SMZ

M. Marinum Enf. Granulomatosa cutáneaAmikacina, Claritromicina, Etambutol, Doxiciclina, Minociclina, Rifampicina, TMP-SMZ

Complejo M. Avium

Enf pulmonar en pac con EPOC y Enf diseminada en SIDA

Amikacina, Azitromicina, Claritromicina, Ciprofloxacino, Etambutol, Etionamida, Rifabutina

M. Fortuitum Abscesos, ulceras, infecciones oseas, articular y tendinosa

Amikacina, Ciprofloxacino, Doxiciclina, Ofloxacino, TMP-SMZ

PREVENCIÓN DE LA TUBERCULOSISCONTACTOS

QUIMIOPROFILAXIS PRIMARIA No infectados Isoniacida 300 mg/día

QUIMIOPROFILAXIS SECUNDARIA Evitar que infectados desarrollen la enfermedad Administración por 6 meses En SIDA administración por 12 meses

DESCARTAR ENFERMEDAD TUBERCULOSA

FÁRMACOS UTILIZADOS EN LA LEPRA

Enfermedad de Hansen (LEPRA) 1873

Infección por Mycobacterium leprae Patógeno intracelular estricto BAAR De la familia Mycobacteriaceae

Órganos más afectados: Mucosa respiratoria Piel Sistema Nervioso Periférico

FÁRMACOS UTILIZADOS EN LA LEPRA

Introducción del Tratamiento conMúltiples Fármacos por OMS en 1982 Tasa elevada de curaciones Tratamiento debe ser combinado Se recomienda para la terapéutica inicial:

1. DAPSONA

2. RIFAMPICINA

3. CLOFAZIMINA

FÁRMACOS UTILIZADOS EN LA LEPRADAPSONA (DIAMINODIFENILSULFONA)

Relacionada a sulfonamidas Inhibe la síntesis de folato Puede surgir resistencia

Absorción: adecuada en intestino Distribución en líquidos y tejidos Vida media de 1 a 2 días Se acumula en: piel, músculo, hígado y riñón Eliminación biliar con circulación

enterohepática Excreción urinaria . Reajustar en Insuf. Renal

FÁRMACOS UTILIZADOS EN LA LEPRADAPSONA (DIAMINODIFENILSULFONA)

DOSIS 100 mg al día

o TOXICIDAD Comúnmente es bien tolerada Hemólisis en deficiencia de glucosa-6-

fosfato deshidrogenasa Trastornos gastrointestinales Fiebre, exantemas, prurito

FÁRMACOS UTILIZADOS EN LA LEPRARIFAMPICINA

o Útil en lepra lepromatosa

o Dosis: 600 mg al día

o Existe riesgo de resistencia

o Se debe usar en forma combinada

o Al combinarse la dosis es mensual

FÁRMACOS UTILIZADOS EN LA LEPRACLOFAZIMINA

Es una fenazina colorante Es un tratamiento alternativo a la dapsona Mecanismo de acción desconocido Probable fijación a DNA Absorción variable y eliminación por heces Se acumula en piel y retículo endotelial Vida media de 2 meses por liberación lenta Uso cuando hay resistencia o intolerancia a Sulfonas Dosis: 100 mg/ día VO Efecto adverso más prominente:coloración de la

piel del rojo al café y al negro