Objetivos:

1. Ubicar los sitios de acción de los factores del crecimiento hematopoyético en la diferenciación y maduración de líneas de células de la médula ósea, resaltando la eritropoyetina.

2. Explicar el mecanismo de acción, propiedades farmacológicas e indicaciones terapéuticas de la eritropoyetina .

3. Describir las propiedades funcionales del hierro en el organismo, citando sus principales fuentes en la dieta.

4. Identificar las características paraclínicas de la anemia por deficiencia de hierro.5. Comparar los medicamentos que aportan hierro, señalando composición, vías de

administración, ventajas y desventajas, utilidad terapéutica.6. Explicar los mecanismos de acción, propiedades farmacológicas e indicaciones

terapéuticas de la vitamina B12 y el ácido fólico, indicando sus fuentes naturales y vías de administración.

7. Discutir el uso terapéutico de vitamina B12 o ácido fólico en el tratamiento de la anemia megaloblástica.

8. Comentar la importancia de la trampa de folato en la respuesta terapéutica.

Factores del crecimiento hematopoyético.

Las células madre hematopoyéticas presentes en la médula ósea humana son pluripotenciales; es decir, dan lugar a granulocitos, monocitos, linfocitos, megacariocitos y eritrocitos.

La hematopoyesis de equilibrio dinámico comprende la producción de más de 200.000 millones de células sanguíneas cada día. Esta producción se encuentra bajo control delicado y ante un incremento de la demanda la tasa puede aumentar varias veces. Los órganos hematopoyéticos también se distinguen en que varios tipos de células maduras derivan de un número mucho menor de célula madre pluripotenciales que se forman en etapas tempranas de la vida embrionaria. Esas células madre son capaces tanto de conservar su propio número como de diferenciarse bajo la influencia de factores celulares y humorales, para producir diversas células hematopoyéticas y linfopoyéticas.

La diferenciación de células madre también puede describirse como una serie de pasos que producen las unidades formadoras de brotes (BFU), y las unidades formadoras de colonias (CFU) para cada una de estas líneas de células importantes. Esas progenitoras tempranas tienen capacidad de proliferación y diferenciación adiciones, incrementando su número en unas 30 veces. Luego se forman colonias de células distintas desde el punto de vista morfológico, bajo el control de un grupo que se superpone de otros factores de crecimiento (G-CSF, M-CSF, eritropoyetina y trombopoyetina). La proliferación y maduración de la CFU para cada línea de células puede amplificar más el producto de célula madura en otras 30 veces o más, lo que da por resultado la producción de más de 1000 células por cada célula madre comprometida.

En el presente tema se revisa la farmacología de los principales factores, tanto endógenos como exógenos,que participan en el desarrollo de la línea eritroide, y que son útiles para tratar la consecuencia de su deficiencia; es decir, la anemia.

1.- Eritropoyetina.

Es el regulador de mayor importancia en la proliferación de progenitores comprometidos (BFU-E y CFU-E). En su ausencia, siempre hay anemia grave. La eritropoyesis está controlada por sistema de retroalimentación con alta capacidad de respuesta, en el cual un detector en los riñones percibe cambios en el aporte de oxígeno para aumentar la secreción de eritropoyetina, la cual estimula entonces una expansión rápida de los progenitores eritroides.

La eritripoyetina es una proteína que se produce de manera primaria en las células intersticiales peri tubulares de los riñones bajo el control de un gen único en el cromosoma humano 7. Una vez secretada, la eritropoyetina viaja hacia la médula ósea, donde se une a un receptor sobre la superficie de progenitores eritroides comprometidos, y se internaliza. Cuando hay anemia o Hipoxemia, la síntesis renal se incrementa con rapidez hacia 100 veces o más, las concentraciones séricas de eritropoyetina aumentan, y se estimulan de manera notoria la supervivencia, proliferación y maduración de células progenitoras de médula ósea. Esta asa de retroalimentación puede alterarse en cualquier punto: por enfermedad renal, daño de la médula ósea, o una deficiencia de hierro o de una vitamina esencial. Cuando hay infección o un estado inflamatorio, las citocinas inflamatorias suprimen la secreción de eritropoyetina, el aporte de hierro y la proliferación de células progenitoras.

La eritropoyetina humana recombinante (epoetina alfa), es casi idéntica a la hormona endógena. Las preparaciones disponibles en la actualidad se surten en frascos ámpula para uso único y contienen 2000 a 10.000 U/ml para administración por vía intravenosa o subcutánea. Se depura del plasma con una vida media de 10 horas, aunque el efecto sobre células progenitoras de la médula ósea es suficientemente sostenido como para que no sea necesario administrarla más de tres veces a la semana para alcanzar una respuesta adecuada.

Aplicaciones terapéuticas.

Es especialmente útil en las anemias asociadas con una respuesta eritropoyética inadecuada, como es el caso de pacientes anéfricos o insuficiencia renal crónica. También ha demostrado ser eficaz en las anemias relacionadas con intervención quirúrgica, SIDA, quimioterapia de cáncer, premadurez y enfermedades inflamatorias crónicas.

En el tratamiento de la anemia propia de la insuficiencia renal crónica se prefiera administrarla por vía subcutánea, porque la absorción es más lenta y la cantidad de fármaco necesario se reduce hacia 20 a 40%. Deben mantenerse reservas adecuadas de hierro, según se refleja por una saturación de transferrina de al menos 30% con hierro, y una ferritina plasmática de más de 400 ug/L, por lo general mediante inyecciones repetidas de hierro dextrán.

2.- Fármacos eficaces en la anemia por deficiencia de hierro y otras anemias hipocrómicas.

2.1. Hierro y sales de hierro.

La deficiencia de hierro, o ferropenia, es la causa más frecuente de anemia nutricional en seres humanos. Puede depender de ingestión inadecuada de hierro, malabsorción,

pérdida de sangre o aumento de los requerimientos, como en el embarazo. Cuando la deficiencia es grave, se produce una anemia microcítica, hipocrómica, característica. No obstante, el impacto de la deficiencia de hierro no se limita al eritrón.El hierro también es un componente esencial de la mioglobina; de enzimas del hem como los citocromos, la catalasa y la peroxidasa, y de enzimas metaloflavoproteínas, entre ellas oxidasa de xantina y la enzima mitocondrial oxidasa de ?-glicerolfosfato.

La deficiencia de hierro puede afectar el metabolismo en los músculos, independientemente del efecto de la anemia en el aporte de oxígeno. La deficiencia de este metal también se ha relacionado con problemas conductuales y de aprendizaje en el niño, y con anormalidades del metabolismo de las Catecolaminas y, posiblemente, de la producción de calor.

Metabolismo del hierro. Las reservas corporales de hierro se dividen entre compuestos que contienen hierro esencial y hierro excesivo, que se conserva en reservas. Desde un punto de vista cuantitativo, la hemoglobina domina la fracción esencial.

Contenido corporal del hierro

mg/kg de peso corporal

VARONES MUJERES

Hierro Esencial

Hemoglobina 31 28

Mioglobina y enzimas 6 5

Almacenamiento de hierro

13 4

TOTAL 50 37

Esta proteína con peso molecular de 64500 daltons, contiene cuatro átomos de hierro por molécula, lo cual asciende a 1,1 mg de hierro por mililitro de eritrocitos. Otras formas de hierro esencial incluyen mioglobina y diversas enzimas dependientes de hierro en hem y no hem. La ferritina es un complejo proteína-almacenamiento de hierro, y existe como moléculas individuales o de manera agregada. La apoferritina esta compuesta por subunidades de polipéptidos que forman una armazón dentro del cual reside una cavidad de almacenamiento para fosfato de óxido férrico. La ferritina agregada, denominada hemosiderina, constituye cerca de 33% de las reservas normales, la cual aumentan conforme lo hacen las reservas. Los dos sitios predominantes de almacenamiento de hierro son el sistema retículoendotelial y los hepatocitos, aunque también hay cierto almacenamiento en el músculo.

El intercambio interno de hierro se logra mediante la proteína plasmática transferrina.

La transferrina posee sitios de unión para hierro férrico. Este se libera de la transferrina para ocupar sitios intracelulares por medio de receptores de transferrina específicos en la membrana plasmática. El complejo de hierro-transferrina se une al receptor, y el complejo ternario es captado mediante endocitosis mediada por el receptor. El hierro se disocia después, de una manera dependiente del pH, en un compartimiento vesicular intracelular acídico (los endosomas), y el receptor regresa la apotransferrina a la superficie celular, donde se libera hacia el medio extracelular.

Las células humanas regulan su expresión de ferritina intracelular y de receptores de transferrina, en respuesta al aporte de hierro. Cuando el hierro es abundante, se reduce la síntesis de receptores de transferrina y aumenta la producción de ferritina. Por el contrario, en la deficiencia, las células expresan mayor número de receptores de transferrina y reducen las concentraciones de ferritina para aumentar al máximo la captación y evitar desviación del hierro hacia reservas.

El flujo de hierro a través del plasma asciende a un total de 30 a 40 mg/día en adultos. La principal circulación interna de este elemento comprende el eritrón y las células retículoendoteliales. Cerca de 80% del hierro en el plasma va a la médula ósea eritroide para quedar integrado en eritrocitos nuevos; estos normalmente circulan unos 120 días, antes de someterse a catabolia por el sistema retículoendotelial. En ese momento, una parte del hierro regresa de inmediato al plasma unido a transferrina, y la otra se incorpora a las reservas de ferritina de las células retículoendoteliales, y regresa a la circulación de manera más gradual.

La característica más notoria del metabolismo del hierro es el grado en que se conservan las reservas corporales. Los varones normales sólo pierden 10% del total al año, es decir, cerca de 1 mg/día. Hasta 66% de este hierro se excreta a partir del tubo digestivo como eritrocitos extravasados, hierro en la bilis y hierro en células de mucosas exfoliadas. El otro 34% se explica por pequeños volúmenes de hierro en la piel descamada y en la orina. Las pérdidas fisiológicas de hierro en varones varían mucho, desde 0,5 mg en individuos con deficiencia de hierro hasta 1,5 a 2 mg/día cuando el mineral se consume en exceso. En mujeres sobrevienen pérdidas adicionales debido a la menstruación. En ellas, la pérdida promedio es de alrededor de 0,5 mg al día; no obstante, el 10% de las mujeres con menstruación normal pierde más de 2 mg al día. El embarazo impone una necesidad aún mayor del metal.

Necesidad del hierro durante el embarazo

Promedio Límites

mg mg

Pérdida externa de hierro 170 150-200

Expansión de la masa eritrocítica

450 200-600

Hierro fetal 270 200-370

Hierro en la plancenta y el cordón

90 30-170

Pérdida de sangre en el momento del parto

150 90-310

Necesidad Total * 980 580-1340

Costo del Embarazo + 680 440-1050

Leyenda: * No incluye la pérdida de sangre durante el parto. + Hierro perdido por la madre; no incluye la expansión, no incluye la expansión de la masa

eritrocítica.

Otras causas de pérdida de hierro son la donación de sangre, el uso de antiinflamatorios que originan hemorragia de la mucosa gástrica y enfermedad gastrointestinal con

hemorragia concomitante. Causas menos frecuentes son la hemosiderinuria luego de la hemólisis intravascular, y la siderosis pulmonar, en la que el hierro se deposita en los pulmones y deja de estar disponible para el resto del organismo.

Lo limitado de las pérdidas fisiológicas subraya la primordial importancia de la absorción como factor determinante del contenido corporal. Después de la acidificación y digestión parcial de los alimentos en el estómago, su contenido del metal se presenta a la mucosa intestinal en la forma de hierro inorgánico o hierro hem. Esas fracciones son captadas por las células de absorción del duodeno y la parte alta del intestino delgado, y el hierro se transporta de manera directa hacia el plasma o se almacena como ferritina en las mucosas. La absorción parece estar regulada por dos transportadores separados: DCT1, que controla la captacióndesde la luz intestinal, y un segundo transportador, que rige el movimiento de hierro en células de la mucosa a través de la membrana basolateral para unirse a proteínas plasmáticas. El transporte de hierro en células de la mucosa y el aporte de este último a la transferrina desde reservas retículoendoteliales están determinados genéticamente. La regulación está bien afinada para evitar sobrecarga de hierro durante exceso del mismo, en tanto permite absorción y movilización aumentadas de las reservas cuando hay deficiencia. La absorción normal es de alrededor de 1 mg al día en varones adultos, y de 1,4 mg al día en mujeres adultas; lo que más puede absorberse en circunstancias normales son 3 a 4 mg de hierro en la dieta. Se observa incremento de la absorción siempre que hay agotamiento de las reservas, o cuando la eritropoyesis está agotada y es ineficaz.

Las necesidades diarias y la disponibilidad de hierro en la dieta se presente en el siguiente cuadro:

Ingestión y absorción diarias de hierro

SUJETO Requerimiento de Hierro Hierro disponible en una dieta inadecuada

y una adecuada

Factor de Seguridad

mg/kg mg/kg requerido

Lactante 67 33 a 60 0.5 a 1

Niño 22 48 a 96 2 a 4

Adolescente (varón)

21 30 a 60 1.5 a 3

Adolescente (mujer)

20 30 a 60 1.5 a 3

Adulto(varón)

13 26 a 52 2 a 4

Adulto(mujer)

21 18 a 36 1 a 2

Media a Final del Embarazo

80 18 a 36 0.22 a 0.45

La ración diaria de este elemento está determinada por las pérdidas fisiológicas obligatorias y las necesidades impuestas por el crecimiento. Los varones adultos requieren 13 ug/Kg/día (cerca de 1 mg), si bien las mujeres que menstrúan requieren alrededor de 21 ug/Kg/día (cerca de 1,4 mg). Durante los últimos dos trimestres del embarazo, la ración diaria recomendada aumenta a cerca de 80 ug/Kg/día (5 a 6 mg) y el lactante tiene necesidades similares debido a su crecimiento rápido.

Son alimentos con alto contenido de hierro (más de 5 mg /100 g) algunas vísceras (hígado y corazón), levadura de cerveza, germen de trigo, yema de huevo, las ostras y algunas frutas y leguminosas secas (habas, frijoles); tienen bajo contenido de hierro (menos de 1 mg/100 G) la leche y los productos lácteos, así como la mayor parte de los vegetales no verdes. Cuando los alimentos se cocinan en utensilios de hierro, aumentan su contenido de este metal.

Más importante aun es la Biodisponibilidad del hierro contenido en los alimentos. El hierro hem es mucho más utilizable, y su absorción es independiente de la composición de la dieta. La fracción hem, que puede constituir sólo 6% del metal en la dieta, representa 30% del hierro absorbido. La forma no hem representa el mayor volumen de hierro en la dieta de individuos de nivel socioeconómico bajo. En una dieta vegetariana, el hierro no hem se absorbe muy poco, a causa del efecto inhibidor de diversos componentes de la dieta, en particular los fosfatos. Se sabe que el ácido ascórbico y la carne facilitan la absorción del hierro no hem. El ascorbato forma complejos con el hierro, reduce el hierro férrico a ferroso, o lleva a cabo ambos procesos a la vez. La carne facilita la absorción de hierro al estimular la producción de ácido gástrico.

Anemia ferropénica.

La prevalencia de anemia ferropénica depende del nivel socioeconómico de la población y de los métodos que se utilizan para su valoración. En países no industrializados pueden estar afectados hasta 20 a 40% de los lactantes y embarazadas. Se puede alcanzar mejor balance de hierro mediante la práctica del enriquecimiento del flúor, por el uso de leches enriquecidas con hierro para lactantes, y de la prescripción de complementos durante el embarazo.

Se produce anemia ferropénica cuando la ingestión de hierro resulta insuficiente para satisfacer las necesidades normales (deficiencia de hierro nutricional), a pérdidas de sangre, y a alguna interferencia en la absorción del hierro (gastrectomía parcial o malabsorción intestinal).

La deficiencia de hierro en lactantes y niños de corta edad puede conducir a alteraciones conductuales y retrasos del desarrollo. Los defectos crónicos de este último pueden no ser por completo reversibles. En niños, la deficiencia de hierro también puede conducir a incremento del riesgo de toxicidad por plomo y otros metales pesados. El riesgo de deficiencia del metal está aumentado en niños prematuras y lactantes con bajo peso al nacer que no reciben alimentación al seno materno, o no reciben leche maternizada enriquecida con hierro.

La siguiente figura muestra los cambios secuenciales en la aparición de deficiencia de hierro en el adulto:

 

Fe médula osea RE 2-3+ 0-1+ 0 0

Transferrina u/g 100 ml (uM) 330 ±30 (59±5)

360(64)

390(70)

410(73)

Ferritina plasmática, ug/L 100±60 20 10 <10

Absorción de hierro, % 5 - 10 10-15 10-20 10-20

Hierro Plasmático ug/100 ml (uM) 115±50(21±9)

115(21)

<60(<11)

<40(<7)

Saturación de Transferrina, % 35 + 15 30 <15 <10

Sideroblastos, % 40-60 40-60 <10 <10

Protoporfirina en los E ug/100 ml de E (umol/L de E)

30(0.53)

30(0.53)

100(1.8)

200(3.5)

Eritrocitos Normal Normal Normal microcítica/hipocrómica

Tratamiento de la deficiencia de hierro.

La respuesta de la anemia por deficiencia de hierro al tratamiento con dicho elemento está influida por los siguientes factores:

1.- La gravedad de la anemia

2.- La capacidad del paciente para tolerar el hierro medicinal y absorberlo.

3.- La presencia de otras enfermedades que generen complicaciones

la eficacia terapéutica puede medirse mejor a partir del incremento resultante de la tasa de producción de eritrocitos. La magnitud de la respuesta de la médula ósea al tratamiento con hierro es proporcional a la gravedad de la anemia (magnitud de estimulación con eritropoyetina), y a la cantidad de hierro suministrada hacia precursores de la médula ósea

Hay límites claros para la tolerancia gastrointestinal al hierro. El intestino del gado regula la absorción y, en presencia de dosis cada vez mayores de hierro por vía oral, limita la entrada de este último hacia el torrente sanguíneo. Por ende, hay un limite superior natural sobre cuánto hierro puede suministrarse por vía oral. En pacientes con anemia por deficiencia de hierro moderada, las dosis tolerables de hierro por vía oral suministraran cuando más, 40 a 60 mg del elemento al día a la médula eritroide. Cantidad que basta para que haya tasas de producción de dos a tres veces lo normal.

La enfermedad intrínseca de la médula ósea puede menguar la respuesta, al disminuir el número de precursores eritrocitos. Las enfermedades inflamatorias suprimen la tasa de

producción de eritrocitos, tanto al reducir la absorción de hierro y la liberación retículoendotelial del mismo, como por inhibición directa de eritropoyetina y precursores eritroides. La pérdida continua de sangre puede enmascarar la respuesta según se mide por la recuperación de la hemoglobina o el hematocrito.

Tratamiento con hierro por vía oral.

El sulfato ferroso por vía oral, el más económico de los preparados de hierro, es el más adecuado para tratar la deficiencia de dicho elemento. Las sales ferrosas se absorben unas tres veces mejor que las férricas aún con dosis altas. Las variaciones en el tipo de sal ferrosa que se utilice influyen relativamente poco en la Biodisponibilidad, y las sales sulfato, fumarato, succinato, gluconato y otras se absorben casi por igual.

Se han comercializado diversas sustancias diseñadas para aumentar la absorción de hierro, entre ellas fármacos que actúan en la superficie, carbohidratos, sales inorgánicas, aminoácidos y vitaminas. Una de las más conocidas es el ácido ascórbico; cuando está presente en una cantidad de 200 mg o más, dicho ácido aumenta en por lo menos 30% la absorción del hierro medicinal. Aun así la captación aumentada se relaciona con un incremento importante de la incidencia de efectos adversos; por tanto, la adición de ácido ascórbico ofrece pocas ventajas. Tampoco es recomendable utilizar preparados que contienen otros compuestos con acciones terapéuticas propias, como vitamina B12, folato o cobalto, puesto que es difícil interpretar la respuesta a la combinación.

La dosis promedio para el tratamiento de la anemia ferropénica es de unos 200 mg de hierro al día (2 a 3 mg/Kg), administrados en tres dosis iguales de 65 mg. Los niños que pesan 15 a30 Kg peden tomar 50% de la dosis del adulto, si bien los preescolares y lactantes pueden tolerar dosis relativamente grandes, por ejemplo, 5 mg/Kg. Para profilaxia, y ante una deficiencia nutricional leve del metal, pueden utilizare dosis modestas. Cuando el objetivo es prevenir la ferropenia en embarazadas, dosis de 15 a 30 mg de hierro al día resultan suficientes para satisfacer la ración diaria recomendada de 3 a 6 mg durante los últimos dos trimestres.

En el siguiente cuadro se presentan las respuestas esperadas para diferentes regímenes de dosificación por vía oral:

Respuesta promedio a la administración oral de hierro

DOSIS TOTAL Absorción Estimada INCREMENTO DE LA HEMOGLOBINA

mg de hierro al día

Porcentaje mg g/L de sangre al día

35 40 0.7

105 24 1.4

195 18 1.9

390 12 2.2

Esos efectos varían según la gravedad de la anemia ferropénica y la hora de ingestión del hierro respecto a las comidas. La Biodisponibilidad del que se ingiere con los alimentos tiende a ser 50 a 33% de la que se observa en ayuno. Los antiácidos también reducen su

absorción si se toma a la misma hora. Es preferible administrar el medicamento en estado de ayuno, aunque es necesario reducir la dosis, debido a efectos adversos gastrointestinales. Los pacientes que requieren tratamiento máximo, para estimular una respuesta rápida o contrarrestar una hemorragia continua, pueden recibir hasta 120 mg de hierro cuatro veces al día. La duración del tratamiento depende de la tasa de recuperación de hemoglobina y del deseo de crear reservas de hierro. En promedio, la primera se logra en uno a dos meses, mientras que el segundo requiere de tres a cuatro meses.

Efectos adversos de los preparados de hierro por vía oral.

La intolerancia a los preparados de hierro por esta vía, depende principalmente del volumen de hierro soluble en la parte alta del tubo digestivo y de factores psicológicos. Los efectos más comunes son pirosis, nauseas, molestias en la parte alta del estómago, estreñimiento y diarrea.Para minimizar el riesgo, se puede iniciar el tratamiento con una dosis pequeña, demostrar que no haya síntomas con esas cifras y, después, aumentar de modo gradual la dosificación hasta el nivel deseado. Si se administra una presentación líquida, la solución puede depositarse con un gotero en la parte posterior de la lengua, para evitar pigmentación transitoria de los dientes.

La toxicosis causada por la administración continua y prolongada de hierro, con la producción resultante de su sobrecarga (hemocromatosis) sólo ocurre en individuos con trastornos fundamentales, posiblemente genéticos,que aumentan la absorción del mineral.

La intoxicación aguda, causada por la ingestión de volúmenes grandes de sales ferrosas ocurren más frecuentemente en los niños pequeños. La frecuencia se relaciona con la disponibilidad de sales ferrosas en el hogar, particularmente el medicamento que sobra después de un embarazo. La cubierta de azúcar coloreada de muchas de las tabletas comerciales les da el aspecto de dulces. La ingestión de apenas 1 a2 g de hierro puede causar la muerte, pero la mayor mortalidad se produce por ingestión de 2 a10 g.

Los signos y síntomas de intoxicación grave pueden sobrevenir en los primero 30 minutos o retrasarse varias horas después de la ingestión. En su mayor parte consisten en dolor abdominal, diarrea o vómito de contenido gástrico pardo o sanguinolento en el que se encuentran las píldoras. Signos más graves son la palidez o cianosis, laxitud, somnolencia, hiperventilación por acidosis y colapso cardiovascular. La muerte sobreviene en el transcurso de seis horas, o en las siguientes 12 a 24 horas. En consecuencia, este tipo de intoxicación es una situación grave que debe tratarse siguiendo los principios descritos en el tema 9, puesto que el tratamiento eficaz temprano, la mortalidad puede reducirse desde 45% hasta casi 1%.

Tratamiento con hierro por vía parenteral.

El tratamiento con hierro por vía parenteral sólo debe utilizarse cuando esté indicado con claridad, porque en 0,2 a 3% de los pacientes puede ocurrir hipersensibilidad aguda, incluso reacciones anafilácticas y anafilactoides.

Esas indicaciones previsibles son:

1.- Malabsorción de hierro (esprue, intestino corto y otros).

2.- Intolerancia grave al hierro por vía oral.

3.- Como complemento sistémico para la nutrición parenteral total.

4.- Pacientes con neuropatías que están recibiendo eritropoyetina.

5.- Pacientes con deficiencias de hierro y a embarazadas, a fin de crear reservas de hierro, que requeriría de meses si se utilizara la vía oral.

El hierro dextrán para inyección es la preparación parenteral más utilizada. Es una solución coloidal de oxihidróxido férrico en complejos con dextrán polimerizado, lo que da por resultado un líquido viscoso de color pardo oscuro, que contiene 50 mg/ml de hierro elemental. Puede inyectarse por vía intramuscular o intravenosa. Cuando se utiliza inyección intramuscular profunda, se moviliza de manera gradual mediante los linfáticos, y se transporta hacia las células retículoendoteliales; a continuación se libera el hierro desde el complejo dextrán. Una porción variable (10 a 50%) puede quedar fija localmente en el músculo durante varias semanas o meses, en especial si hay una reacción inflamatoria local.La administración por vía intravenosa proporciona una respuesta más fiable y se prefiere. El complejo de hierro dextrán por vía intravenosa, en una dosis de menos de 500 mg, se depura de manera exponencial, con una vida media plasmática de seis horas.

Una vez que el hierro se libera del dextrán dentro de la célula retículoendotelial, se incorpora en reservas o se transporta mediante la transferrina hacia la médula ósea eritroide. En tanto una porción del hierro procesado queda con rapidez a disposición de la médula ósea, una fracción importante sólo se convierte de manera gradual en reservas de hierro utilizables. A la postre todo el hierro se libera, aunque se requieren muchos meses antes que se complete el proceso. Durante este tiempo, la aparición de reservas de hierro dextrán visibles en células reticulendoteliales puede confundir al médico que intenta valorar el estado del paciente en cuanto al hierro.

Por las dificultades técnicas y reacciones locales, la vía intramuscular resulta inapropiada, excepto cuando la vía intravenosa es inaccesible. En ambas vías, la dosis terapéutica de hierro dextrán debe ir precedida por la inyección de una dosis de prueba de 0,5 ml, y observar al paciente durante la inyección por si aparecieran signos de anafilaxia inmediata; se mantiene en observación durante una hora posterior a la inyección por si aparecieran cualesquier signo de inestabilidad vascular o hipersensibilidad, dificultad respiratoria, hipotensión, dolor de espalda o precordial. Cuando se utiliza tratamiento espaciado, con administración de dosis totales por vía intravenosa lenta, debe inyectarse una dosis de prueba antes de cada administración, porque en cualquier momento puede aparecer hipersensibilidad. Además, se requiere vigilancia estrecha durante toda la administración por si surgieran signos de inestabilidad cardiovascular. También se observan reacciones de hipersensibilidad tardía, especialmente en sujetos con artritis reumatoide o con antecedente de alergias. Pueden aparecer fiebre, malestar general, linfadenopatía, artralgias y urticaria días o semanas después de la inyección, y tener duración prolongada. Por ende, el hierro dextrán debe utilizarse con precaución extrema en pacientes con artritis reumatoidea, otras enfermedades destejido conectivo y durante la fase aguda de una enfermedad inflamatoria. Una vez que se documente hipersensibilidad, el tratamiento con hierro dextrán debe abandonarse.

Antes de iniciar la terapéutica con hierro dextrán, es necesario calcular la dosis total de hierro necesaria para corregir el estado de deficiencia de hierro del paciente. Los factores a tomar en cuenta son del déficit de hemoglobina, la necesidad de reconstituir las reservas y las pérdidas excesivas del mineral, como se observa con la hemodiálisis y la hemorragia gastrointestinal crónica.

3.- Vitamina B12, ácido fólico y tratamiento de anemias megaloblásticas.

La vitamina B12 y el ácido fólico son esenciales en la dieta. La deficiencia de cualquiera de las dos da por resultado síntesis defectuosa de DNA en cualquier célula en la que esté ocurriendo replicación y división celular. Puesto que los tejidos con tasa mayor de recambio celular muestran los cambios más notorios, el sistema hematopoyético es especialmente sensible a las deficiencias de esas vitaminas. Un signo temprano de deficiencia es la anemia megaloblástica. Se producen eritrocitos macrocíticos anormales y sobreviene anemia grave.

En la siguiente figura se resumen las principales funciones de la vitamina B12 y el ácido fólico en el metabolismo intracelular:

 

La vitamina B12 intracelular se conserva como dos coenzimas activas: metilcobalamina y desoxiadenosilcobalamina. Esta última (desociadenosil B12) es un cofactor para la mutasa mitocondrial que cataliza la isomerización de L-metilmalonil-CoA hacia succinil-CoA, importante reacción en el metabolismo tanto de carbohidratos como de lípidos. Esta reacción no guarda relación directa con las vías metabólicas que comprenden al folato. En contraste, la metilcobalamina (CH3B12) apoya la reacción de sintasa de metionina, que es esencial para el metabolismo normal del ácido fólico. Los grupos metilos aportados por el metiltetrahidrofolato (CH3H4PteGlu1) se utilizan para formar metilcobalamina, que actúa entonces como donador de grupo metilo para la conversión de homocisteína en metionina. Esta interacción entre folato y cobalamina es esencial para la síntesis normal de purinas y pirimidinas y, por tanto, de DNA. La reacción de sintasa de metionina se

encarga en gran parte del control del reciclaje de factores de folato; la conservación de concentraciones intracelulares de folilpoliglutamatos, y, por medio de la síntesis de metionina y su producto S-adenosilmetionina, la conservación de diversas reacciones de metilación.

Dado que el metiltetrahidrofolato es el principal congénere del folato que llega a las células, la transferencia del grupo metilo a la cobalamina es esencial para el aporte adecuado de tetrahidrofolato (H4PteGlu1), el sustrato de diversas fases metabólicas. El tetrahidrofolato es un precursor para la formación de folipolilglutamatos intracelulares; también actúa como aceptor de una unidad de un carbono en la conversión de serina en glicina, con la formación resultante de 5,10-metilentetrahidrofolato (5,10-CH2H4PteGlu). Este último derivado dona el grupo metileno al desoxiuridilato (d-UMP) para la síntesis de timidilato (d-TMP), una reacción de importancia extrema en la síntesis de DNA. En el proceso, el 5,10-CH2H4PteGluse convierte en dihidrofolato (H2PteGlu). El ciclo se completa entonces mediante la reducción de dihidrofolato. Algunas otras vías también conducen a la síntesis de 5,1-metilentetrahidrofolato y tienen importancia en el metabolismo de ácido formiminoglutámico (FIGLU).

En presencia de una deficiencia de vitamina B12 o folato, la síntesis disminuida de metionina y S-adenosilmetionina interfiere en la biosíntesis de proteínas, diversas reacciones de metilación, y la síntesis de poliaminas. Además, la célula responde a la deficiencia al redirigir las vías metabólicas del folato para proporcionar volúmenes crecientes de metiltetrahidrofolato; esto tiende a preservar las reacciones de metilación esenciales, a expensas de la síntesis de ácidos nucleicos. Con la deficiencia de vitamina B12 aumenta la actividad de la reductasa de meilentetrahidrofolato, lo que dirige los folatos intracelulares hacia el fondo común de metiltetrahidrofolato. Entonces, éste queda atrapado por la falta de suficiente vitamina B12 para aceptar grupos metilo y transferirlo, y los pasos subsecuentes del metabolismo del folato que requieren tetrahidrofolato quedan privados de sustrato. Este proceso proporciona una base común para la aparición de anemia megaloblástica con deficiencia de vitamina B12 o ácido fólico.

Se entienden menos los mecanismos de los cuales dependen las lesiones neurológicas propias de la deficiencia de vitamina B12. El daño de la vaina de mielina es la lesión más evidente en esta neuropatía.

3.1.- Propiedades farmacológicas de la vitamina B12.

Los términos vitamina B12 y cianocobalamina se aplican como nombres genéricos sinónimos para todos los preparados de vitamina B12, y para uso terapéutico contienen cianocobalamina o hidroxicobalamina, puesto que sólo esos derivados permanecen activos después de almacenamiento.

Los seres humanos dependen de fuentes exógenas de vitamina B12. en la naturaleza, las fuentes primarias son ciertos microorganismos que crecen en el suelo, aguas negras, agua o la luz intestinal de animales, y que la sintetizan. Los productos vegetales no contienen vitamina B12 a menos que estén contaminados con esos microorganismos, de modo que los animales dependen de la síntesis en su propio tubo digestivo, o de la

ingestión de productos animales que contengan vitamina B12. la ración diaria recomendada, de 3 a 5 ug, debe obtenerse de subproductos de animales en la dieta.

La vitamina B12 de la dieta, en presencia de ácido gástrico y proteasas pancreáticas, se libera a partir de una proteína de unión salival y alimento, y se une al factor intrínseco gástrico. Cuando el complejo de vitamina B12-factor intrínseco llega al íleon, interactúa con un receptor en la superficie de las células de la mucosa y se transporta de manera activa hacia la circulación. Este transporte ileal requiere factor intrínseco, bilis y bicarbonato de sodio.

 

Una vez absorbida, la vitamina B12 se une a la transcobalamina II, una ß-globulina plasmática, para transporte hacia los tejidos. La vitamina B12 unidad se elimina con rapidez del plasma y se distribuye preferentemente hacia las células del parénquima hepático. En adultos normales, hasta 90% de las reservas corporales, entre 1 y 10 mg, están en el hígado. Se almacena como coenzima activa, con una tasa de recambio de 0,5 a 8 ug/día. La ingestión diaria recomendada en adultos es de 2,4 ug.

Cada día se secretan en la bilis aproximadamente 3 ug de cobalaminas,40% de los cualeses reabsorbido por circulación enterohepática.

La deficiencia de vitamina B12 se reconoce en clínica por su impacto en los sistemas tanto hematopoyético como nervioso. También son afectados otros tejidos de recambio rápido como las mucosas y epitelio vaginal.

En la célula hematopoyética, el aporte inadecuado de vitamina B12 hace que la replicación de la célula madre comprometida se vuelva muy anormal. El defecto de la división cromosómica da por resultado incapacidad de las células en maduración para completar divisiones nucleares, si bien la maduración citoplásmica continúa a un ritmo relativamente normal. Esto origina células con morfología anormal, y muerte de células durante la maduración, fenómeno denominado hematopoyesis ineficaz. Los cambios son más notorios para la serie eritrocítica, originando eritropoyesis megaloblástica.

La vitamina B12 está disponible en forma pura para la inyección o administración oral, o en combinación con otras vitaminas y minerales para administrarse por vía oral o parenteral. Las presentaciones por vía oral pueden usarse para complementar dietas deficientes, pero tienen relativamente poca utilidad en el tratamiento de enfermos con deficiencia de factor intrínseco o enfermedad ileal. En estos últimos casos, el preparado más conveniente es la cianocobalamina, y debe administrarse por vía intramuscular o subcutánea profunda; nunca debe darse por vía intravenosa.

Se ha informado que la hidroxicobalamina, 100 ug por vía intramuscular, tiene efecto más sostenido que la cianocobalamina; una sola dosis conserva las concentraciones plasmáticas de vitamina B12 dentro de límites normales durante hasta tres meses. Aún así algunos enfermos muestran reducciones de la concentración plasmática de vitamina B12 en el transcurso de 30 días, similar a lo que se observa con la administración de

cianocobalamina. Además se ha reportado la formación de anticuerpos contra el complejo transcobalamina II-vitamina B12 después de la administración de hidroxicobalamina.

3.2.- Ácido fólico.

Muchas fuentes de alimentos tienen alto contenido de folatos, en especial los vegetales verdes frescos, hígado, levadura y algunas frutas. Sin embargo, la cocción prolongada puede destruir hasta 90% del contenido de folato en esos alimentos.

En el adulto normal, la ingestión En el adulto normal, la ingestión diaria recomendada es de 400 ug, si bien la mujer embarazada o en lactación, y los pacientes con tasas altas de recambio de células (anemia hemolítica, por ejemplo) pueden requerir 500 a 600 mg o más al día.

Farmacocinética. Al igual que con la vitamina B12, el diagnóstico y tratamiento de deficiencias de ácido fólico dependen de la comprensión de las vías del transporte y del metabolismo intracelular de la vitamina, que se resumen en la figura siguiente:

 

Los folatos presentes en los alimentos se encuentran en gran parte en forma de poliglutamatos reducidos, y la absorción requiere transporte y el efecto de una enzima carboxipeptidasa relacionada con membranas de células de la mucosa. Las mucosas del duodeno y la parte alta del yeyuno tienen alto contenido de reductasa de dihidrofolato, y capacidad para causar metilación de todo o casi todo el folato reducido que se absorbe. Como la mayor parte de la absorción ocurre en la porción proximal del intestino delgado, con cierta frecuencia se produce deficiencia de folato en caso de enfermedades del yeyuno.

Después de absorbido, el folato se transporta con rapidez hacia los tejidos, en la forma de CH3H4PteGlu. Mediante los alimentos, y un ciclo enterohepático de la vitamina, se conserva un aporte constante de este compuesto. El hígado reduce y metila de manera

activa el PteGlu y el H2 o H4PteGlu, y después transporta el CH3H4PteGlu hacia la bilis para su resorción por el intestinoy su liberación subsecuente en los tejidos.

Deficiencia de folato. Cualquiera que sea la causa, la deficiencia de folato conduce a anemia megaloblástica, y durante el embarazo ha queda comprendida en la incidencia de defectos del tubo neural, incluso espina bífida, encefaloceles y anencefalia.También ha sido asociada con hiperhomocistinemia.

La anemia megaloblástica originada por deficiencia de folato no puede distinguirse de la que depende de una deficiencia de vitamina B12. dado que la deficiencia de folato no está relacionada con trastornos de mielina, la observación de anormalidades características del sentido vibratorio y de posición, así como de las vías motoras y sensoriales, va en contra de la presencia de una deficiencia aislada de ácido fólico.

El ácido fólico se comercializa como tabletas por vía oral que contienen 0,4, 0,8 y 1 mg de ácido pteroilglutámico, como una solución acuosa para inyección (5 mg/ml), y en combinación con otras vitaminas y minerales

El ácido polínico es el derivado 5-formil delácido tetrahidrofólico. Sus principales usos terapéuticos son evitar la inhibición de la reductasa de dihidrofolato como parte del tratamiento con metotrexate en dosis altas, y potenciar el fluorouracilo en tratamiento de cáncer colorrectal. También se ha usado como antídoto para contrarrestar la toxicidad de antagonistas del folato, como pirimetamina o trimetoprim. En cualquier caso no proporciona más ventajas que el ácido fólico y, además, es más caro. Se han notificado reacciones a la inyección parenteral, tanto de ácido fólico como de ácido folínico. En cambio, por vía oral no se han reportado reacciones adversas ni efectos tóxicos.