Anti Bacteria Nos

8/3/2019 Anti Bacteria Nos

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ANTIBACTERIANOS

INTRODUOAs substncias produzidas em laboratrio so denominadas quimioterpicos e as produzidas por seres vivos so

antibiticos. Ainda h uma teceira denominao, os semi-sintticos, usada para aquelas substncias parcialmente produzidas por seresvivos, cuja sntese concluda em laboratrio. Todas essas substncias podem ter ao antibacteriana, antifngica, antiviral ouantiblstica e agem inibindo o crescimento, inativando ou matando o agente infeccioso.

A maior parte dos antibiticos produzida por bactrias do gnero Streptomyces e alguns fungos dos gneros Penicillium e

Cephalosporium. A estrutura qumica das molculas bastante variada, mas, no geral, so compostos cclicos com radicais ligados. Asinteraes dos antibacterianos com as bactrias podem ocorrer no nvel da parede celular (estrutura e biossntese), membranacitoplasmtica (estrutura e funo), sntese de protenas e sntese de cidos nuclicos.

A essncia da quimioterapia antimicrobiana matar ou inibir o microrganismo sem afetar o hospedeiro . As drogas quematam as bactrias so classificadas como bactericidas, enquanto aquelas que apenas inibem o crescimento so as bacteriostticas.Essa classificao no absoluta, pois dependendo da espcie de bactria alvo, o antimicrobiano pode ter aes diferentes. Por exemplo,o cloranfenicol bacteriosttico por excelncia, mas funciona como bactericida para H. influenzae e S. pneumoniae. A eficincia dessasduas classes de antimicrobianos a mesma, porm, os bacteriostticos dependem de um sistema imune eficiente para eliminar omicrorganismo.

Os seguintes critrios devem ser preenchidos para que um antimicrobiano seja eficaz: (1) existncia de um alvo; (2) oantimicrobiano deve ter a capacidade de atingir o alvo; (3) no pode ser inativado antes de atingir o alvo; e (4) tempo de ao deconcentrao adequados. A partir disso, as bactrias podem ser classificadas como sensveis ou resistentes aos antibiticos.

Alguns princpios devem ser observados na introduo da antibioticoterapia: (1) conhecer os microrganismos mais frequentesem determinados tipos de infeco; (2) realizar exame para pesquisa direta (Gram) quando h urgncia na tomada de decisoteraputica; (3) em casos de urgncia, a administrao do antimicrobiano s deve ser feita aps a coleta do material infectado paraposterior conferncia da sensibilidade da bactria ao tratamento; (5) preferir drogas bactericidas, especialmente em pacientes comimunodeficincias; (6) avaliar a toxicidade da droga e adequar a dosagem em casos de insuficincia renal; (7) considerar os custos daantibioticoterapia; (8) verificar a dose, via de administrao, intervalo e durao da terapia; e (9) tomar cuidado com associaes paraevitar diminuio ou inativao de algumas drogas.

Quando no h resposta no tratamento de uma infeco, alguns fatores devem ser avaliados: resistncia ao microorganismo;dosagem inadequada; bloqueio da penetrao adequada do antibitico, por exemplo, abscessos; processos obstrutivos, como clculosrenais, que mantm ou facilitam a multiplicao bacteriana; e presena de cateteres vasculares ou urinrios ou corpos estranhoscolonizados.

RESISTNCIA BACTERIANA

So vrios os mecanismos qumicos que podem conferir resistncia a uma bactria: produo de enzimas que modificam amolcula do antibacteriano inativando-o; diminuio da permeabilidade entrada do antibacteriano; alterao do alvo doantimicrobiano; sntese de novas enzimas que no sofrem ao do antibacteriano e expulso do antibacteriano da clula.

A resistncia pode ser natural, quando todas as amostras de uma espcie bacteriana tm essa caracterstica, ou adquirida,quando somente algumas amostras so resistentes. O antimicrobiano no induz resistncia, apenas seleciona as bactrias melhoradaptadas ao meio. A aquisio da resistncia decorrente de alteraes genticas.


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A resistncia mediada por mutao geralmente simples (atinge apenas um antimicrobiano). Entretanto, quando essefenmeno mediado por plasmdeos (fator R), pode ser simples, mas na maioria das vezes , porque o plasmdeo carregamltipla

genes de resistncia a um, dois ou mais antimicrobianos. Nos hospitais, onde o uso de antimicrobianos mais intenso, podem existirbactrias com dois plasmdeos, o que aumenta muito a resistncia.

Tanto a resistncia cromossmica quanto a extracromossmica podem ser transferidas de uma bactria para outra (figuraacima) atravs dos processos de conjugao, transduo e transformao. Tais processos tambm podem acontecer entre espciesdiferentes. A capacidade de adquirir resistncia, bem como o grau de resistncia adquirida, so propriedades bastante variveis entre asbactrias. Estafilococos, enterobactrias e micobactrias esto entre os que mais adquirem resistncia.

ESPECTRO DE AO


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CLASSIFICAO PELO MECANISMO DE AO

ANTIBACTERIANOS QUE ATUAM NA PAREDE

A sntese da camada de peptideoglicano pode ser dividida em 3 fases: a primeira ocorre no citoplasma, a segunda na membranae a ltima externamente membrana plasmtica. Os beta-lactmicos so os principais antimicrobianos com atuao na parede celular, eagem nessa ltima etapa.

BETA-LACTMICOS

Os beta-lactmicos possuem em comum o anel -lactmico, variando nas cadeias laterais, so exemplos dessa classe as

penicilinas, as cefalosporinas, os monobactmicos e as carbapenemas. Os inibidores da beta-lactamase (cido clavulnico e sulbactam)tambm podem ser includos nesse grupo. As cadeias laterais esto relacionadas com resistncia a beta-lactamases e capacidade deatravessar a membrana externa das bactrias Gram-negativas.

Um dos modos de ao dessas substncias a , responsveis pela unio dascompetio com molculas de transpeptidasescadeias peptdicas do peptideoglicano . O outro atravs da , impedindo a sntese da parede celular das bactriasinterao com as PBPsem multiplicao, o que resulta em morte da bactria por lise osmtica.

As PBPs (protein binding penicilin) so protenas localizadas na parte externa da membrana citoplasmtica, que participam daterceira etapa da sntese da parede celular, e se ligam tanto a penicilinas quanto a cefalosporinas. H mais de um tipo de PBP, e a maiorparte dos antimicrobianos se fixa a apenas um deles, embora essa especificidade desaparea com o aumento da concentrao da droga.As , e as As PBPs tambm causam um aumento das autolisinas,penicilinas se fixam preferencialmente PBP 2 cefalosporinas PBP 3.enzimas que abrem espaos no peptideoglicano.

As bactrias se tornam resistentes aos beta-lactmicos atravs da produo de beta-lactamases, enzimas que degradam o anel-lactmico. Em bactrias gram-negativas j foi possvel detectar mais de 30 tipos de -lactamases codificadas e transferidas porplasmdeos. As lactamases do S. aureus hidrolisam a benzil-penicilina e muitas outras, mas, de modo geral no so eficientes contrameticilina, oxacilinas e cefalosporinas.

Penicilinas

As penicilinas so compostas pelo cido 6-amino-parapenicilnico ligado a um radical, quevaria de acordo com a penicilina. Algumas penicilinas (G e V) so sintetizadas pelos fungos do gneroPenicillium, outras so sintetizadas a partir do cido 6-amino-parapenicilnico modificado emlaboratrio. As vantagens das penicilinas sintticas so a estabilidade da molcula e maiorcapacidade de absoro.

A penicilina G (benzilpenicilina) ativa contra cocos e bacilos gram-positivos, cocos gram-negativos e espiroquetas. Entretanto,

so ineficazes contra bacilos gram-negativos, pois no penetram na membrana externa dessas bactrias. A concentrao inibitria baixa(0,003 a 0,03 U/mL), a toxicidade mnima e o baixo custo fazem da penicilina a droga de escolha para tratar as seguintes bactrias: S.pyogenes, S. agalactiae, S. bovis, S. pneumoniae (embora tenha aumentado a resistncia), Streptococcus do grupo viridans, N. meningitidis,N. gonorroheae; Coryneobacterium spp., Listeria spp., Treponemas, borrelias, leptospiras e alguns anaerbios como Peptostreptococcus


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spp., Veillonela spp,Actinomyces spp. e Clostridium spp. A desvantagem dessa droga a vida mdia curta, por isso so empregados doisderivados com absoro e eliminao lentas. So eles a penicilina procana (12/12h) e a penicilina benzatina (15 a 21 dias - IM).

Penicilinas de amplo espectro

So elas a , com apresentao oral, e a , com apresentao parenteral e oral. Apresentam estabilidadeamoxacilina ampicilinaem meio cido e efeito sobre cocos e bacilos gram-positivos e negativos. Porm, so inativadas pela ao de beta-lactamases(estafiloccica e das bactrias gram-negativas). Tambm so ativas contra enterococos, Listeria spp. e Haemophilus influenzae noprodutor de beta-lactamase.

Penicilinas de espectro reduzido, resistentes a beta-lactamases

As isoxazolilpenicilinas ( ) so resistentes s beta-lactamases estafiloccicas, mas no tm ao contra bacilos gram-oxacilinanegativos. O espectro de ao em Staphylococcus aureus sensveis.

Carbenicilina, ticarcilina e peperacilina (carboxipenicilinas) so ativas sobre Pseudomonas aeruginosa e Proteus indol positivos.

Ureidopenicilinas (azlocilina, mezlocilina e piperacilina) apresentam boa atividade antipseudomonas e em gram-negativas,especialmente Klebsiella spp, Enterobacterspp e Proteus indol positivos.

Cefalosporinas

As cefalosporinas so produzidas pelos fungos do gnero Cephalosporium (atualmenteAcremonium) e tm sido sucessivamente modificadas, gerando produtos de primeira, segunda,terceira e quarta gerao. No possuem ao contra enterococos, Pseudomonas, Listeria, e clamdeas.

1Gerao

-Bactrias gram-positivas e algumas gram-negativas.

-Usadas no tratamento de infeces estafiloccicas sensveis oxacilina, infecesrespiratrias provocadas por Haemophilus influenzae, pneumococo sensvel penicilinae outros Streptococcus.

-Preveno de infeces cirrgicas.

-No possuem ao contra estafilococos resistentes oxacilina.

Cefalotina, cefazolina, cefalexina, cefadroxil, cefadrina

2Gerao

-So mais resistentes s beta-lactamases produzidas pelas gram-negativas

-Cefoxitina usada para anaerbias estritas e tambm em algumas enterobactrias.

-No indicada para infeces estafiloccicas.

-Cefuroxima e cefamandol: H. influenzae, Moraxella catarrhalis, S. pneumoniae e N.

gonorrhoeae.Cefoxitina (cefamicina), cefamandol, cefaclor, cefuroxima

3Gerao

-So ainda mais resistentes inativao pelas beta-lactamases das gram-negativas

-Indicadas no tratamento de infeces hospitalares (gram-negativas resistentes a outrosantimicrobianos)

-Capacidade de atravessar a barreira hematoliqurica meningites causadas porenterobactrias, pneumococo parcialmente resistente penicilina e H. influenzae.

-Muito usadas para enterobactrias e H. influenzae.

-Cefatidizima para Pseudomonas aeruginosa.

Ceftriaxona, cefotaxima, cefoperazona, cetazidima, cefpodoxima e cifixima.

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Gerao

Abrangem tambm alguns cocos gram-positivos e bactrias anaerbias.

So resistentes ao de beta-lactamases de espectro estendido.Cefipima e cefpiroma

Carbapenmicos

Os carbapenmicos so semi-sintticos, originalmente produzidos por Streptomyces. O anelcarbapenem e a cadeia lateral (grupo hidroxietil) conferem amplo espectro de ao e grande estabilidade diantedas beta-lactamases. Porm, o , produzida noimipenem sofre hidrlise pela enzima renal desidropeptidase 1tbulo renal. Esse problema contornado administrando-se cilastatina sdica, que tem ao inibitria nessaenzima.

H 3 antimicrobianos nesse grupo: imipenem, meropenem e ertapenem. Estas drogas tm atividade contra a maioria dos cocosgram-positivos e negativos e bacilos gram-positivos e negativos, aerbios e anaerbios. Legionelas no devem ser tratadas por essa droga

devido .baixa disponibilidade intracelularMonobactmicos

Possuem somente o anel beta-lactmico associado a extensas cadeias laterais. O nico representantedessa classe o , que possui boa atividade sobre bactrias gram-negativas aerbiasaztreonam(enterobactrias, neisserias e Pseudomonas aeruginosa). So altamente resistentes inativao pelas beta-


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AMINOGLICOSDEOS

Os aminoglicosdeos so produzidos por Streptomyces griseus, sendo os principais representantes desse grupo ,estreptomicinacanamicina, neomicina e . Eles provocam a leitura errada do cdigo gentico, conduzindo codificao de protenas nogentamicinafuncionais, agindo, portanto, como bactericidas. A estreptomicina se liga apenas a uma protena da subunidade 30S, enquantogentamicina, canamicina e os demais se fixam a vrias protenas. Essa caracterstica explica a elevada taxa de mutao para resistncia estreptomicina.

Em hospitais, comum a resistncia adquirida das enterobactrias e outros bacilos gram-negativos a diferentes

aminoglicosdeos. Amicacina e netilmicina apresentam atividade sobre o maior nmero de cepas. So trs os mecanismos de resistncia:Alteraes da permeabilidade Produo de enzimas inativantes

- Mediada por mutao;

- Ex: resistncia amicacina.

- Mediada por plasmdeo;

- Principal forma de resistncia de gram-positivos e gram-negativos aos aminoglicosdeos.

- Produo de enzimas modificadoras: fosfo-transferases(PT), adenil-transferases (ADT) e acetil-transferases (ACT),que modificam a molcula dos antibiticos, reduzindo acapacidade de fixao destes aos ribossomos.

Modificaes ribossmicas

- Mediada por mutao de protenas ribossmicas;

- Ex: resistncia estreptomicina por mutao da protenaS12 da subunidade 30S; frequente e determina altaresistncia.

Esses antimicrobianos so amplamente utilizados para e alguns estafilococos. Gentamicina,combater gram-negativas aerbiasamicacina, tobramicina e netilmicina so ativos tambm contra Pseudomonas aeruginosa eAcinetobacter baumanii . A estreptomicina o

mas como muito txica, usa-se diidroestreptomicina no esquema demelhor antibitico contra o Mycobacterium tuberculosis,tratamento da tuberculose.

Em bactrias anaerbias estritas essas drogas so ineficientes porque no so transportadas atravs da membranacitoplasmtica para o interior da bactria. No so eficientes tambm contra Streptococcus do grupo viridans e enterococos, pormapresentam , constituindo essa associao a primeira escolha para o tratamento de endocarditessinergismo de ao com penicilinasestreptoccicas subagudas. O sinergismo ocorre porque as penicilinas enfraquecem a parede celular, facilitando a entrada doaminoglicosdeo.

TETRACICLINAS

As tetraciclinas tambm so produzidas por Streptomyces, mas compostas por tetra-anis e se diferenciam pelos radicais ligadosa esses anis. Elas bloqueiam a sntese protica porque . Cloranfenicol, licomicina eimpedem a fixao do t-RNA ao ribossomoclindamicina inibem a peptidiltransferase, impedindo a unio dos aminocidos. Dessa maneira, a ao geralmente bacteriosttica.

A principal caracterstica desse frmaco a capacidade de se difundir para interior das clulas do hospedeiro, o que permite oAssim, as principais indicaes so para o tratamento de clamdeas, riqutsias,tratamento de patgenos intracelulares.

micoplasmas, brucelas, borrelias e Calymmatobacterium.

As Tets so protenas inseridas na membrana plasmtica, que expulsam a tetraciclina assim que ela entra na bactria. Aresistncia tetraciclina mediada pela aquisio de plasmdeos que codificam protenas denominadas Tet (Tet A, B, C e D).

A tigeciclina um derivado da tetraciclina com ao bacteriosttica que no afetado pelos mecanismos de resistncia tetraciclina conhecidos atualmente e age contra bactrias resistentes a beta-lactmicos e s fluorquinolonas. Tem ampla atividade contraestreptococos resistentes vancomicina (VRE), S. aureus resistentes oxacilina e vrios gram-negativos multirresistentes. Porm, suaatividade contra Proteus spp e Pseudomonas aeruginosa limitada. usada em infeces intra-abdominais e tegumentares complicadas.

CLORANFENICOL

Cloranfenicol um antimicrobiano originalmente produzido por Streptomyces venezuelae, mas atualmente sintetizado em

laboratrio. Tem largo espectro de ao predominantemente bacteriosttica. Entretanto, nas meningites causadas por H. influenzaeprodutor de beta-lactamase e contra pneumococos, age de forma bactericida.

H muitas cepas resistentes, embora seja muito ativo contra anaerbias estritas, sendo uma das principais drogas utilizadaspara estes microorganismos. a . A resistncia a essa droga mediada pela enzimadroga de escolha para tratar febre tifoidecloranfenicol-acetil-transferase (CACT) que acetila a droga e, assim, faz com que ela perca a afinidade pelo seu alvo. Gram-negativostambm podem diminuir a permeabilidade penetrao do frmaco.

MACROLDEOS

Macroldeos so produzidos pelo Streptomyces erytheus, compostos por anis lactnicos que se ligam atravs de pontesglicosdicas a aminoacares. Exemplo: .eritromicina

A eritromicina . A resistncia decorrente de mutaoimpede os movimentos de translocao quando ligada subunidade 50Sou plasmdeos de resistncia. A principal mutao ocorre na protena L15 da subunidade 50S do ribossomo e o plasmdeo causa

metilao do RNA ribossmico (alterao do alvo).Esta droga age principalmente sobre bactrias gram-positivas e bacilos gram-negativos. a droga de escolha para Mycoplasma

pneumoniae, Legionella pneumophila, Bordetella pertussis, Bartonella spp e Campylobacter jejuni. Tambm a droga de escolha para otratamento da faringite estreptoccica quando o paciente alrgico penicilina. Ainda pode ser usada para pneumococos, S. aureussensvel oxacilina, Corynebacterium diphteriae e Bacillus anthracis.


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Os novos macroldeos (claritromicina e azitromicina, entre outros) mostram atividade antibacteriana semelhante eritromicina, porm as propriedades farmacocinticas so diferentes.

LINCOSAMINAS

Lincomicina e clindamicina so dois importantes antimicrobianos desse grupo. O espectro e o mecanismo de ao sosemelhantes aos dos macroldeos, com os quais podem ter resistncia cruzada.

A clindamicina eficiente no combate a estafilococos e estreptococos, com exceo dos enterococos que so naturalmenteresistentes. Tambm uma das drogas de escolha para o tratamento de infeces por anaerbios estritos. A lincomicina tem um espectrode ao muito semelhante, porm menos ativa que a clindamicina, especialmente sobre os anaerbios.

ANTIMICROBIANOS QUE INTERFEREM NA SNTESE DE DNA

Atuam nesse nvel os derivados quinolnicos, as rifamicinas, o metronidazol e as sulfas.

RIFAMICINAS

As rifamicinas so produzidas pelo Streptomyces mediterranei, sendo o exemplar mais importante a , sintetizada emrifampicinalaboratrio a partir da rifamicina SV. A rifampicina combina-se de maneira irreversvel com as RNA-polimerases, bloqueando atranscrio do DNA. Logo, tem ao bactericida e seletiva, dadas as diferenas entre as RNA-polimerases bacterianas e humanas.

QUINOLONAS

Quinolnicos compreendem os cidos nalidxico e oxolnico e fluorderivados, como o norfluozacino e ciprofloxacino. Eles inibem. A resistncia a essas duas drogas ocorre devido aas DNAgirases e a topoisomerase IV, bloqueando a sntese do DNA bacteriano

mutaes que alteram as enzimas RNA polimerases e girases, de modo que elas no se combinem mais com os antimicrobianos.Especificamente para as quinolonas, algumas bactrias apresentam . Tais mecanismosdiminuio da permeabilidade e bombas de efluxode resistncia so exclusivamente do tipo cromossmico, o que torna essas drogas uma boa indicao para uso hospitalar.

1 Gerao cido nalidxico, cinoxacina e cido oxolnico

2 Gerao Fluorquinolonas: norfloxacina, ciprofloxacina, lomefloxacina, ofloxacina

3 Gerao Fluorquinolonas de espectro ampliado: levofloxacina

4 Gerao Moxifloxacina e gatifloxacina

O cido nalidxico tem atividade sobre bactrias gram-negativas, especialmente enterobactrias, mas no tem ao sobrePseudomonas aeruginosa. Essa droga se concentra na urina e no parnquima renal, sendo indicada somente para o tratamento deinfeces do trato urinrio.

O espectro de ao das fluorquinolonas inclui a maioria dos agentes causadores de infeces urinrias, patgenosgastrointestinais, Neisseria gonorrhoeae, bacilos gram-negativos resistentes a beta-lactmicos e aminoglicosdeos e Staphylococcusresistente oxacilina.


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METRONIDAZOL

um quimioterpico muito usado para tratar devido eficincia contra esse tipoMetronidazol infeces por anaerbios estritosde bactria. Ele degradado pela nitroso-redutase, formando produtos txicos que se intercalam na molcula de DNA, quebrando-a.Portanto, tem ao bactericida. A droga tambm efetiva contra Gardnerella vaginalis, Campylobacter fetus e Helicobacter pylori.

SULFAS

Outra forma de inibir a sntese do DNA pelo bloqueio da sntese decido flico. Esse composto no fornecido pela alimentao, portanto deveser sintetizado endogenamente. Essa substncia essencial para o metabolismo

celular produzida atravs de trs reaes principais que associam trsmolculas: cido glutmico, cido para-aminobenzico (PABA) e pteridina.

Todas as sulfonamidas so derivadas do precursor sulfanilamida.Elas tm estrutura semelhante ao PABA, sendo, portanto, usadas na reao desntese do folato no lugar do PABA. Trimetoprim um derivadodiaminopirimdico, normalmente usado em associao com as sulfas, poisimpede a transformao do cido dihidroflico em cido tetraidroflico(sinergismo de ao com as sulfas), conforme ilustrado na figura ao lado.

A resistncia s sulfas decorrente de mutao ou aquisio deplasmdeos. As mutaes podem levar superproduo de PABA ou geraralteraes estruturais de enzimas que participam da sntese do cidotetraidroflico. Os plasmdeos codificam uma enzima diidropteroato sintase

com a qual as sulfonamidas no combinam. J a resistncia ao trimetoprimocorre principalmente por meio de plasmdeos, que codificam umadiidrofolato redutase resistente ao da droga.

As sulfas so drogas de largo espectro, mas seu uso est limitadoatualmente pela disponibilidade de drogas mais eficazes. Entretanto,continuam indicadas no tratamento de Nocardia asteroides, bactriacausadora de infeces pulmonares em pacientes imunocomprometidos.

O cotrimoxazol (sulfametoxazol) tem amplo espectro de ao,embora mais da metade das cepas de bacilos gram-negativos apresenteresistncia. A indicao deste antimicrobiano para o tratamento depneumonia causada por Pneumocystis carinii em pacientesimunocomprometidos.

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