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ANEXO I

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

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1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO VELCADE 3,5 mg, polvo para solución inyectable. 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Cada vial contiene 3,5 mg de bortezomib (como éster bórico de manitol). Tras la reconstitución, 1 ml de la solución inyectable contiene 1 mg de bortezomib. Véase la lista de excipientes en 6.1. 3. FORMA FARMACÉUTICA Polvo para solución inyectable. Pasta o polvo de color blanco o blanquecino. 4. DATOS CLÍNICOS 4.1 Indicaciones terapéuticas VELCADE está indicado como monoterapia para el tratamiento del mieloma múltiple en progresión en pacientes que han recibido previamente al menos 1 tratamiento y que han sido sometidos o no son candidatos a trasplante de médula ósea. 4.2 Posología y forma de administración El tratamiento debe instaurarse y administrarse bajo la supervisión de un médico cualificado y con experiencia en el uso de quimioterápicos. Posología recomendada La dosis inicial de bortezomid recomendada es 1,3 mg/m2 de área de superficie corporal, dos veces a la semana durante dos semanas (días 1, 4, 8 y 11), seguidos de un período de descanso de 10 días (días 12-21). Este período de tres semanas se considera un ciclo de tratamiento. Debe respetarse un intervalo de al menos 72 horas entre dosis consecutivas de VELCADE. En los pacientes que presenten una respuesta completa confirmada, se aconseja la administración de 2 ciclos adicionales de VELCADE después de la confirmación. También se recomienda que los pacientes que respondan pero que no consigan una remisión completa, reciban un total de 8 ciclos de tratamiento con VELCADE. En la actualidad, los datos relativos a la repetición del tratamiento con VELCADE son limitados. Ajustes recomendados de la dosis durante el tratamiento y la reinstauración del tratamiento El tratamiento con VELCADE deberá interrumpirse ante la aparición de cualquier toxicidad no hematológica de grado 3 o de toxicidad hematológica de grado 4, excluida la neuropatía como se indica más adelante (véase también la sección 4.4). Una vez resueltos los síntomas de toxicidad, podrá reiniciarse el tratamiento con VELCADE con una reducción de dosis del 25 % (1,3 mg/m2 deben reducirse a 1,0 mg/m2; 1,0 mg/m2 debe reducirse a 0,7 mg/m2). Si la toxicidad no se resuelve o si reaparece con la

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dosis más baja, deberá considerarse la suspensión del tratamiento con VELCADE, salvo que los efectos beneficiosos de dicho tratamiento superen claramente los riesgos. En los pacientes que presenten dolor neuropático o neuropatía periférica relacionados con VELCADE, se adoptarán las medidas expuestas en la Tabla 1. Los pacientes con neuropatía severa preexistente, sólo podrán ser tratados con VELCADE tras una cuidadosa evaluación del riesgo-beneficio. Tabla 1: Modificaciones de la posología recomendadas* en caso de dolor neuropático o neuropatía

sensorial periférica relacionados con VELCADE.

Gravedad de la neuropatía periférica Modificación de la posología y de la dosis

Grado 1 sin dolor (parestesias y/o pérdida de reflejos) sin dolor o pérdida de la función

Ninguna

Grado 1 con dolor o grado 2 (interfiriendo con la función pero no las actividades de la vida diaria)

Reducir a 1,0 mg/m2

Grado 2 con dolor o grado 3 (interfiriendo con las actividades de la vida diaria)

Interrumpir el tratamiento con VELCADE hasta la resolución de los síntomas de toxicidad. Cuando la toxicidad desaparezca, reiniciar la administración de VELCADE a dosis reducida de 0,7 mg/m2 y modificar la pauta de tratamiento a una administración a la semana.

Grado 4 (pérdida sensorial permanente que interfiere con la función)

Suspender VELCADE

*Basado en las modificaciones de dosis realizadas en los estudios fase II y III sobre mieloma múltiple.

Administración La solución reconstituida se administra en un bolo intravenoso de 3-5 segundos a través de un catéter intravenoso central o periférico, seguido de lavado con 9 mg/ml (0,9 %) de solución de cloruro sódico para inyectables. Pacientes pediátricos No se ha estudiado VELCADE en niños ni adolescentes. Por tanto, el fármaco no debe administrarse a pacientes pediátricos en tanto no se disponga de nuevos datos. Pacientes ancianos No hay datos que indiquen la necesidad de ajustar la posología en los ancianos (véase la sección 4.8). Uso en pacientes con insuficiencia renal No se han hecho estudios formales sobre el uso de VELCADE en pacientes con insuficiencia renal. Los pacientes con afectación de la función renal deberán ser objeto de una vigilancia estricta, especialmente, si el aclaramiento de creatinina es ≤ 30 ml/min, y debería considerarse una reducción de la dosis (ver sección 4.4 y 4.8). Uso en pacientes con insuficiencia hepática. No se han realizado estudios sobre el uso de VELCADE en pacientes con insuficiencia hepática. La insuficiencia hepática importante podría repercutir en la eliminación de bortezomib e incrementar las probabilidades de interacciones con otros medicamentos. Los pacientes con insuficiencia hepática deberán ser tratados con extrema precaución y debería considerarse una reducción de la dosis (ver sección 4.3 y 4.4).

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4.3 Contraindicaciones Hipersensibilidad a bortezomib, al boro o a alguno de los excipientes. Insuficiencia hepática severa. 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo Aparato digestivo La toxicidad digestiva, incluyendo nauseas, vómitos, diarrea y estreñimiento, es muy frecuente durante el tratamiento con VELCADE. Se han notificado casos de íleo, por lo tanto, los pacientes que experimenten estreñimiento deberán ser estrechamente monitorizados. Toxicidad hematológica El tratamiento con VELCADE se asocia con gran frecuencia a toxicidad hematológica (trombocitopenia, neutropenia y anemia). La toxicidad hematológica más frecuente es una trombocitopenia transitoria. Las plaquetas fueron más bajas en el Día 11 de cada ciclo de tratamiento con VELCADE. No hubo ninguna evidencia de trombocitopenia acumulativa incluyendo la extensión del estudio en fase II. La media aritmética del recuento de plaquetas absoluto medido, fue aproximadamente el 40 % de la situación inicial. En pacientes con mieloma avanzado, la gravedad de la trombocitopenia se relacionó con el recuento de plaquetas del pretratamiento: para un recuento de plaquetas en la situación inicial <75.000/µl, el 90 % de 21 pacientes tuvo un recuento ≤25.000/µl durante el estudio, incluyendo 14% <10.000/µl; en contraste con un recuento de plaquetas en la situación inicial >75.000/µl, solo el 14% de 309 pacientes tuvo un recuento de ≤25×109/L durante el estudio. Los recuentos de plaquetas deberían ser supervisados antes de cada administración de VELCADE. El tratamiento debería ser mantenido cuando el recuento de plaquetas es <25.000/ µl y reiniciarlo de nuevo a una dosis mas baja después del análisis (ver la sección 4.2). Se debe sopesar cuidadosamente el beneficio potencial del tratamiento frente a los riesgos, particularmente en el caso de trombocitopenia de moderada a severa y factores de riesgo de hemorragia. Por lo tanto, los recuentos sanguíneos completos (RSC) incluyendo el recuento de plaquetas, se deberían supervisar con frecuencia desde el principio hasta el final del tratamiento con VELCADE. Neuropatía periférica El tratamiento con VELCADE se asocia con gran frecuencia a una neuropatía periférica que suele ser fundamentalmente sensitiva, aunque también se han descrito algunos casos de neuropatía motora. La incidencia de la neuropatía periférica aumenta al comienzo del tratamiento y se ha observado el pico máximo durante el ciclo 5. Se recomienda una vigilancia cuidadosa de los pacientes para identificar la aparición de síntomas de neuropatía tales como: sensación de quemazón, hiperestesia, hipoestesia, parestesias, molestias o dolor neuropático. En caso de neuropatía o de agravamiento de una neuropatía periférica preexistente, puede estar indicada la modificación de las dosis y la pauta de VELCADE (véase la sección 4.2). La neuropatía se ha tratado con medidas de soporte y otros tratamientos.La mejora o la resolución de la neuropatía periférica fue notificada en el 51 % de los pacientes con neuropatía periférica en fase III ≥ Grado 2 y el 71 % de los pacientes con neuropatía periférica grado 3 ó 4 o la neuropatía periférica que conduce a la interrupción de tratamiento en estudios fase II, respectivamente. Además de la neuropatía periférica, un componente de neuropatía del sistema nervioso autónomo (SNA) podría contribuir a algunas reacciones adversas tales como: hipotensión postural y estreñimiento intenso con íleo. Se dispone de información limitada sobre la neuropatía del sistema nervioso autónomo (SNA) y su contribución a dichos efectos adversos.

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Convulsiones En pacientes sin historial anterior de convulsiones ó de epilepsia, se han notificado convulsiones de forma poco frecuentes. Se requiere cuidado especial al tratar a pacientes con cualquier factor de riesgo de convulsiones. Hipotensión El tratamiento con VELCADE se asocia habitualmente a hipotensión postural/ortostática. La mayor parte de los efectos adversos fueron de carácter leve a moderado y se observaron durante todo el tratamiento. Los pacientes que experimentaron hipotensión ortostática durante el tratamiento con VELCADE, no tenían signos de hipotensión ortostática antes de dicho tratamiento. La mayoría de los pacientes precisaron tratamiento de la hipotensión ortostática. Una minoría de ellos experimentó episodios sincopales. No hubo relación inmediata entre la infusión en bolo de VELCADE y la aparición de la hipotensión postural/ortostática. Se desconoce el mecanismo de este efecto, aunque podría deberse en parte a una neuropatía del sistema nervioso autónomo (SNA). Dicha neuropatía podría estar relacionada con bortezomib o bortezomib podría agravar un trastorno subyacente como, por ejemplo, una neuropatía diabética. Se aconseja precaución durante el tratamiento de los pacientes con antecedentes de síncope, que reciben medicamentos con asociación conocida con el desarrollo de hipotensión o que sufren deshidratación por vómitos o diarrea recurrentes. El tratamiento de la hipotensión postural/ortostática puede consistir en ajustes de las dosis de los antihipertensivos, rehidratación o administración de mineralocorticoides y/o simpaticomiméticos. Debe informarse a los pacientes de la necesidad de acudir al médico en caso de mareos, aturdimiento o lipotimia. Insuficiencia cardiaca Durante el tratamiento con bortezomib se ha comunicado un desarrollo agudo o exacerbación de insuficiencia cardiaca congestiva, y/o nueva aparición de una disminución de la fracción de eyección ventricular izquierda. En un estudio fase III comparativo y aleatorizado, la incidencia de insuficiencia cardiaca en el grupo VELCADE fue similar a la del grupo dexametasona. La retención de fluidos, puede ser un factor de predisposición para la aparición de signos y síntomas de insuficiencia cardiaca. Los pacientes con factores de riesgo o con existencia de insuficiencia cardiaca deben someterse a vigilancia estrecha. Hallazgos en las pruebas complementarias del trazado electrocardiográfico Hubo casos aislados, en estudios clínicos, de prolongación del intervalo QT, la causalidad no ha sido establecida. Insuficiencia renal Se ha demostrado una mayor incidencia de efectos adversos graves en los pacientes con insuficiencia renal leve a moderada, en comparación con los que tienen una función renal normal (ver sección 4.8). Las complicaciones renales son frecuentes en los pacientes con mieloma múltiple. Debe someterse a una vigilancia estricta a estos pacientes, y considerarse la reducción de dosis. Insuficiencia hepática Deben extremarse las precauciones durante el tratamiento de los pacientes con insuficiencia hepática y deberá considerarse una reducción de la dosis (ver secciones 4.2 y 4.3). Acontecimientos hepáticos En pacientes que reciben múltiples medicaciones concomitantes y con enfermedad medica grave subyacente, se han comunicado casos raros de fallo hepático agudo. Otros acontecimientos hepáticos comunicados, incluyen aumentos en las enzimas hepaticas, hiperbilirrubinemia, y hepatitis. Estos cambios pueden ser reversibles tras la interrupción del tratamiento con bortezomib (ver sección 4.8).

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Síndrome de lisis tumoral El bortezomib es un agente citotóxico capaz de destruir las células plasmáticas malignas con gran rapidez, por lo que pueden producirse las complicaciones del síndrome de lisis tumoral. Los pacientes con riesgo de dicho síndrome son los que presentan una elevada carga tumoral antes del tratamiento. Estos pacientes deben someterse a vigilancia estrecha, adoptando las precauciones oportunas. Amiloidosis Se desconoce el impacto de la inhibición del proteasoma por el bortezomib en trastornos asociados con la acumulación de proteínas, tales como la amiloidosis. Se aconseja precaución en estos pacientes. Precauciones con ciertos medicamentos concomitantes Los pacientes deben ser supervisados de cerca cuando bortezomib se administra en combinación con potentes inhibidores de CYP3A4. Deben tomarse precauciones durante el tratamiento con bortezomib en combinación con sustratos de CYP3A4 o CYP2C19 (ver sección 4.5). Se debería tener precaución en los pacientes que reciben antidiabéticos orales y confirmar que la función hepática es normal (ver sección 4.5). Potenciales reacciones mediadas por inmunocomplejos Se han notificado infrecuentemente, potenciales reacciones mediadas por inmunocomplejos, como reacciones del tipo enfermedad del suero, poliartritis con exantema y glomérulonefritis proliferativa. Si se producen reacciones graves, debería discontinuarse la terapia con bortezomib. 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción No se han hecho estudios formales de interacciones farmacológicas con bortezomib. Los estudios in vitro indican que bortezomib es un inhibidor débil de las isoenzimas del citocromo P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4. Dada la limitada contribución (7 %) de CYP2D6 al metabolismo de bortezomib, no es de esperar que el fenotipo de metabolizador lento de CYP2D6 modifique la disponibilidad general del fármaco. Los pacientes deben ser supervisados de cerca cuando bortezomib se administra en combinación con potentes inhibidotes de CYP3A4 (p.ej. ketoconazol, ritonavir), inhibidotes de CYP2C19 (fluoxetina) o inductores de CYP3A4 (p.ej. rifampicina). Deben tomarse precauciones durante el tratamiento con bortezomib en combinación con sustratos de CYP3A4 o CYP2C19 (ver sección 4.4). Durante los ensayos clínicos se describieron hipoglucemia e hiperglucemia en los pacientes que recibían antidiabéticos orales. Los pacientes con medicación antidiabética oral, tratados con VELCADE, pueden precisar una vigilancia estricta de la glucemia con ajuste de las dosis de los antidiabéticos. 4.6 Embarazo y lactancia No se dispone de datos clínicos sobre el uso de VELCADE en mujeres embarazadas. No se ha investigado por completo el potencial teratógeno de bortezomib. En estudios no clínicos, bortezomib no produjo efectos sobre el desarrollo embrionario de ratas y conejos con las dosis máximas toleradas maternas. No se han efectuado estudios en animales para establecer su influencia en el parto y el desarrollo posnatal (ver sección 5.3). Los hombres y las mujeres, con capacidad de tener hijos, deben utilizar medidas anticonceptivas eficaces durante el tratamiento y durante 3 meses después de la terapia con VELCADE. Si se decide usar VELCADE durante el embarazo o si la paciente queda embarazada mientras recibe este fármaco, necesitará ser informada de los posibles riesgos para el feto.

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No se sabe si VELCADE se excreta en la leche humana. Dada la posibilidad de efectos adversos graves en los lactantes alimentados al pecho por madres tratadas con VELCADE, se desaconsejará la lactancia materna durante el uso de VELCADE. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas La influencia de VELCADE sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es moderada. VELCADE puede producir fatiga, mareos, síncope, hipotensión postural/ortostática o visión borrosa. Por tanto, los pacientes deben tener precaución durante la conducción o el manejo de máquinas (ver sección 4.8). 4.8 Reacciones adversas Los siguientes efectos secundarios, fueron considerados por los investigadores como al menos probablemente o posiblemente relacionados con VELCADE, durante la realización de 5 estudios fase II no comparativos y 1 ensayo comparativo fase III de VELCADE versus dexametasona en 663 pacientes con mieloma múltiple refractario o en recaída, de los cuales 331 recibieron VELCADE en monoterapia. La base de datos de seguridad comprende datos de pacientes con mieloma múltiple o leucemia linfocítica de célula B (LLC). Los pacientes fueron tratados con VELCADE en monoterapia, o en combinación con dexametasona. A continuación se enumeran las reacciones adversas según clase de órgano o sistema y frecuencia. La frecuencia se define como: muy frecuente (> 1/10); frecuente (> 1/100, < 1/10); poco frecuente (> 1/1.000, < 1/100); raro (> 1/10.000, < 1/1.000); muy raro (< 1/10.000), incluyendo casos aislados. Infecciones e infestaciones Frecuentes: herpes zoster, neumonía, bronquitis, sinusitis, nasofaringitis, herpes simple. Poco frecuentes: infección por cándida, gastroenteritis, infección del tracto respiratorio superior e

inferior, infección, gripe, infección por hongos, sepsis, infección del tracto urinario, infección relacionada con el catéter, infección por haemophilus, neumonía neumocócica, neuralgia post-herpetica, bacteriemia, blefaritis, bronconeumonía, infección por citomegalovirus, mononucleosis infecciosa, varicela, candidiasis oral, infección pleural.

Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluyendo quistes y pólipos) Poco frecuentes: síndrome de lisis tumoral (ver sección 4.4). Trastornos de la sangre y del sistema linfático (ver sección 4.4) Muy frecuentes: trombocitopenia, anemia, neutropenia. Frecuentes: leucopenia, linfopenia. Poco frecuentes: linfadenopatía, neutropenia febril, pancitopenia, anemia hemolitica, púrpura

trombocitopénica. Trastornos del sistema inmunológico Poco frecuentes: hipersensibilidad, hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos. Trastornos del metabolismo y de la nutrición Muy frecuentes: pérdida de apetito. Frecuentes: deshidratación, hiperglucemia, hipopotasemia. Poco frecuentes: hipercalcemia, hiperpotasemia, hiperuricemia, hiponatriemia, hipernatremia,

hipocalcemia, hipomagnesemia, hipofosfatemia, hipoglucemia, incremento del apetito, caquexia, deficiencia de vitamina B12.

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Trastornos endocrinos Poco frecuentes: inadecuada secreción de la hormona antidiurética (ADH). Trastornos psiquiátricos Frecuentes: insomnio, ansiedad, confusión, depresión. Poco frecuentes: agitación, delirio, desasosiego, oscilaciones del estado de ánimo, cambios del estado

mental, trastorno del sueño, irritabilidad, alucinaciones, sueños anormales. Trastornos del sistema nervioso (ver secciones 4.4 y 4.7) Muy frecuentes: neuropatía periférica, neuropatía periférica sensitiva (ver sección 4.4), cefalea,

parestesia. Frecuentes: mareos ( excluyendo vértigo), disgeusia, empeoramiento de neuropatía periférica,

polineuropatía , disestesia, hipoestesia, temblor. Poco frecuentes: convulsiones (ver sección 4.4), síncope, trastorno de la atención, actividad aumentada,

ageusia, somnolencia, migraña, neuropatía periférica motora, movimientos irregulares, mareo postural, ciática, trastorno cognitivo, mononeuropatía, paresis, síndrome de piernas inquietas, trastornos del habla, hemorragia intracraneal, paraplejia, hemorragia subaracnoidea.

Trastornos oculares Frecuentes: visión borrosa (ver sección 4.7), dolor ocular. Poco frecuentes: ojo seco, conjuntivitis, secreción ocular, trastorno de la visión, hemorragia ocular,

fotofobia, irritación ocular, aumento del lagrimeo, hiperemia conjuntival, hinchazón de ojo.

Trastornos del oído y del laberinto Frecuentes: vértigo. Poco frecuentes: tinitus, sordera, hipoacusia, deterioro de la audición. Trastornos cardíacos Poco frecuentes: desarrollo o exacerbación de la insuficiencia cardiaca congestiva (ver sección 4.4),

insuficiencia cardiaca, hipocinesia ventricular, edema pulmonar y edema pulmonar agudo, fallo cardíaco, shock cardiogénico, taquicardia, taquicardia sinusal, taquicardia supraventricular, arritmia, fibrilación auricular, palpitaciones, detención de seno, bloqueo auriculoventricular completo, angina de pecho, angina inestable infarto de miocardio.

Raros: Disminución de la fracción de eyección ventricular izquierda de nuevo comienzo. Trastornos vasculares Frecuentes: hipotensión, hipotensión ortostática y postural (ver sección 4.4 y 4.7), flebitis,

hematoma, hipertensión. Poco frecuentes: rubefacción, petequias, sofocos, equimosis, púrpura, hemorragia cerebral, vasculitis,

decoloración venosa, dilatación venosa, hemorragia de herida, hipertensión pulmonar, accidente cerebrovascular.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Muy Frecuentes: disnea Frecuentes: epistaxis, disnea de esfuerzo, tos, rinorrea. Poco frecuentes: congestión nasal, sibilancias, derrame pleural, ronquera, dolor torácico, hipoxia,

congestión pulmonar, rinitis, asma, hiperventilación, ortopnea, dolor de senos, tirantez de garganta, tos productiva, alcalosis respiratoria, parada respiratoria, taquipnea.

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Trastornos gastrointestinales (ver sección 4.4) Muy frecuentes: náuseas, diarrea, vómitos, estreñimiento. Frecuentes: dolor abdominal, dispepsia, heces sueltas, dolor abdominal alto, flatulencia, distensión

abdominal, hipo, úlceras bucales, dolor faringolaríngeo, estomatitis, sequedad de boca. Poco frecuentes: íleo paralítico, molestias abdominales, eructos, trastorno de la motilidad

gastrointestinal, dolor bucal, arcadas, colitis asociadas a antibiótico, cambios en hábitos intestinales, diarrea hemorrágica, hemorragias gastrointestinales, dolor esplénico, colitis, disfagia, esofagitis, gastritis, trastorno de reflujo esofágico, dolor gastrointestinal, hemorragia gingival, dolor gingival, hematemesis, hernia de hiato, síndrome de intestino irritable, petequias en la mucosa oral, hemorragia rectal, hipersecreción salivar, lengua sucia, decoloración de la lengua, enteritis, impactación fecal, pancreatitis aguda.

Trastornos hepatobiliares (ver sección 4.4) Poco frecuentes: hiperbilirrubinemia, hepatitis, hemorragia hepática, hipoproteinemia. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Muy frecuentes: exantema. Frecuentes: prurito, eritema, edema periorbitario, urticaria, exantema pruriginoso, aumento de la

sudación, piel seca, eccema. Poco frecuentes: sudores nocturnos, exantema eritematoso, alopecia, contusión, prurito generalizado,

exantema maculoso, exantema papuloso, nódulo cutáneo, exantema generalizado, dermatitis, edema de párpado, trastorno de las uñas, reacción de fotosensibilidad, decoloración de la piel, dermatitis atópica, alteración de la textura del pelo, exantema caliente, psoriasis, exantema vascular, edema facial, dolor a la presión, ictiosis.

Trastornos músculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Muy frecuentes: mialgia. Frecuentes: dolor de las extremidades, calambres musculares, artralgias, dolor óseo, tumefacción

periférica, debilidad muscular, dolor lumbar, dolor musculoesquelético. Poco frecuentes: rigidez articular, dolor en los glúteos, tumefacción articular, espasmos musculares,

contracciones musculares o sensación de pesadez, rigidez muscular, hinchazón, dolor de mandíbula.

Trastornos renales y urinarios Frecuentes: insuficiencia renal, disuria. Poco frecuentes: insuficiencia renal aguda, cólico renal, hematuria, proteinuria, frecuencia urinaria,

dificultad para la micción, insuficiencia renal, oliguria, retención urinaria, dolor en el flanco, incontinencia urinaria, urgencia de micción.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Muy frecuentes: fatiga (ver sección 4.7), pirexia. Frecuentes: debilidad, rigidez, malestar, síndrome pseudogripal, edema periférico, dolor, letargo,

edema, dolor torácico, astenia.. Poco frecuentes: caídas, inflamación de las mucosas, sensación de frío, sensación de presión torácica,

flebitis en el lugar de la inyección, hemorragia de mucosa, hipersensibilidad a la exploración, eritema en el lugar de inyección, neuralgia, dolor inguinal con malestar torácico, tirantez torácica, inflamación por extravasación.

Hallazgos en las pruebas complementarias Frecuentes: adelgazamiento, aumento sérico de la lactato deshidrogenada.

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Poco frecuentes: elevación de la alanina aminotransferasa, elevación de la aspartato aminotransferasa, aumento sérico de la fosfatasa alcalina, aumento sérico de la creatinina, aumento sérico de la urea, elevación de la gamma-glutamiltransferasa, elevación de la amilasa sérica, elevación de la bilirrubina, descenso del fosfato sérico, alteración inespecífica de las pruebas de función hepática, descenso del recuento eritrocitario, aumento de peso, descenso del recuento de glóbulos blancos, descenso del bicarbonato sérico, ritmo irregular del corazón, elevación de la proteína C-reactiva.

Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos Poco frecuentes: complicaciones relacionadas con el catéter, dolor post- procedimiento, hemorragia

post procedimiento, quemaduras.

Trastornos del aparato reproductor y de la mama: Poco frecuentes: dolor testicular, disfunción eréctil. Potenciales reacciones mediadas por inmunocomplejos (ver sección 4.4) Se han notificado infrecuentemente potenciales reacciones mediadas por inmunocomplejos, como reacciones del tipo enfermedad del suero, poliartritis con exantema y glomerulonefritis proliferativa. Experiencia post- comercialización Se enumeran las reacciones adversas clínicamente significativas si han sido notificadas durante el empleo de VELCADE después de la aprobación y no han sido notificadas en los ensayos clínicos:

Poco frecuentes: taponamiento cardíaco, colitis isquemica, encefalopatía. Raros: Insuficiencia hepática. 4.9 Sobredosis

La sobredosis en los pacientes, con más de dos veces la dosis recomendada, ha sido asociada con el comienzo agudo de hipotensión sintomática y trombocitopenia con desenlace fatal. (consultar la sección 5.3 para estudios preclínicos farmacológicos de seguridad cardiovascular).

No hay ningún antídoto específico conocido para la sobredosis con VELCADE. En caso de sobredosis, deben ser supervisadas las constantes vitales del paciente y dar un cuidado de soporte apropiado para mantener la tensión arterial (como fluidos, hipertensores, y/o agentes inotropicos) y la temperatura corporal (ver secciones 4.2 y 4.4). 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: Agente antineoplásico Código ATC: LO1XX32. El bortezomib es un inhibidor del proteasoma. Se ha diseñado específicamente para inhibir la actividad quimotripsina del proteasoma 26S en células de mamífero. El proteasoma 26S es un complejo proteico de gran tamaño que degrada las proteínas ubiquitinadas. La vía ubiquitina-proteasoma desempeña un papel esencial en la secuencia del recambio de determinadas proteínas, manteniendo así la homeostasia en el interior de las células. La inhibición del proteasoma 26S evita esta proteolisis dirigida y afecta a múltiples cascadas de señalización intracelulares, lo que origina en última instancia la muerte de la célula neoplásica.

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El bortezomib es muy selectivo para el proteasoma. En concentraciones de 10 µM, no inhibe ninguno de una gran variedad de receptores y proteasas investigados, y su selectividad por el proteasoma es 1.500 veces superior a la que muestra por la siguiente enzima preferida. La cinética de inhibición del proteasoma se ha evaluado in vitro, y se ha demostrado que el bortezomib se disocia del proteasoma con una t½ de 20 minutos, lo que demuestra que la inhibición del proteasoma por el bortezomib es reversible. La inhibición del proteasoma mediada por el bortezomib afecta de varias maneras a las células neoplásicas, entre ellas mediante la alteración de las proteínas reguladoras que controlan la progresión del ciclo celular y la activación nuclear del Factor nuclear kappa B ( NF-kB). La inhibición del proteasoma provoca detención del ciclo celular y de la apoptosis. El NF-kB es un factor de transcripción cuya activación es necesaria para muchos aspectos de la tumorogénesis, incluido el crecimiento y la supervivencia celulares, la angiogénesis, las interacciones intercelulares y de metástasis. En el mieloma, el bortezomib altera la capacidad de las células mielomastosas para interactuar con el microambiente de la médula ósea. Los experimentos realizados demuestran que el bortezomib es citotóxico para distintos tipos de células neoplásicas y que las células cancerosas, son más sensibles a los efectos proapoptóticos de la inhibición del proteasoma que las células normales. El bortezomib reduce el crecimiento tumoral in vivo en muchos modelos preclínicos de tumor, incluido el mieloma múltiple. Ensayos clínicos La seguridad y la eficacia de VELCADE a la dosis recomendada de 1,3 mg/m2, se valoraron en 2 estudios: un estudio fase III, aleatorizado y comparativo, versus dexametasona, de 669 pacientes con mieloma múltiple resistente o recurrente, los cuales, habían recibido 1-3 líneas previas de tratamiento, y un estudio fase II, de una sola rama, de 202 pacientes con mieloma múltiple resistente o recurrente, los cuales, habían recibido al menos 2 líneas previas de tratamiento y estaban progresando con su tratamiento más reciente. ( Ver tablas 2,3 y 4).

Tabla 2: Protocolo de Dosificación en los estudios Fase II y Fase III

Fase/Rama Calendario de medicación Dosis Protocolo II VELCADE: Día 1,4,8,11,

(Descansar día 12-21) 1,3 mg/m2 (IV bolus) Q3 semanas x 8ciclos

(extensión**) III VELCADE*

a) Días 1,4,8,11, (Descansar día 12-21) b) Días 1,8,15,22

1,3 mg/m2 (IV bolus) a) Q3 semanas x 8, después b) Q5 semanas x 3

III DEXAMETASONA a) Días 1–4, 9–12, 17–20 b) Días 1–4

40 mg (PO)

a) Q5 semana x 4 b) Q4 semana x 5

II Añadir DEXAMETASONA*** 20 mg (PO) (Días 1,2,4,5,8,9,

11,12)

Q3 semanas

* a) es el inicio del tratamiento, a) y b) representa un tratamiento completo ** Una extensión del estudio fue autorizada para seguir recibiendo VELCADE a pacientes beneficiados con el tratamiento *** Si después de 2 o 4 ciclos de VELCADE, la enfermedad de los pacientes había progresado o permanecía estable, respectivamente, podrían recibir dexametasona

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Table 3: Características de los pacientes en los estudios en Fase II y Fase III

Fase II VELCADE

Fase III VELCADE

Fase III Dex

Pt Número, ITT análisis 202 333 336 Hombre % 60 56 60 Media de edad, años (intervalo) 59 (34-84) 61 (33-84) 61 (27-86) Caucasiano 81 90 % 88 % Karnofsky PS >80% 80 87% 84 % Plaquetas < 75.000/µl 21 % 6 % 4 % Hemoglobina < 100g/l 44 % 32 % 28 % Aclaramiento medio de creatinina, ml/min (intervalo)

74 (14-221)

73,3 (15,6-170,7)

73,3 (15,3-261,1)

Mieloma IgG 60 % 60 % 59% Mieloma IgA 24 % 23 % 24% Mieloma cadenas ligeras 14 % 12 % 13 % Duración media desde el diagnóstico (años)

4,0 3,5 3,1

Anomalías del Cromosoma 13 15% 25,7% 25,0% Med. µglobulina β2 (mg/L) 3,5 3,7 3,6 Número medio de líneas de tratamiento previas * (intervalo)

6 (2-15) 2 (1-7) 2 (1-8)

1 línea previa > 1 línea previa

0

N=132(40%) N= 186 (60%)

N= 119 (35%) N= 194 (65%)

*Incluyendo esteroides, agentes alquilantes, antraciclinas, talidomida y trasplantes de célula stem

Tabla 4: Pacientes expuestos a tratamiento con VELCADE durante estudios fase 2 y 3

Fase II VELCADE

Fase III VELCADE

Fase III Dex

Recibido al menos una dosis N= 202 N=331 N= 332 Terminado 4 ciclos a) todos los ciclos iniciales (número) b) tratamiento completo (número) c) extensión *

27% (8 ciclos) NA N= 63 pts (media 7 ciclos) o media total 14 ciclos (intervalo 7-32)

69% 29 % (8 ciclos) 9% (11 ciclos) NA

36 % (4 ciclos) 5 % (9 ciclos) NA

* Los pacientes podrían seguir el tratamiento después del completar 8 ciclos, en caso de beneficio NA = no aplicable En el estudio fase III, el tratamiento con VELCADE llevó a significativos retrasos de la progresión, supervivencia mas prolongada y ratio de respuesta más alto, versus al tratamiento con dexametasona (Ver Tabla 5), en todos los pacientes, así como, en los pacientes que habían recibido 1 línea previa de tratamiento. Como consecuencia de un análisis intermedio predeterminado, la rama de Dexametasona fue interrumpida por recomendación del comité que supervisa los datos y entonces ofrecieron VELCADE a todos los pacientes aleatorizados con dexametasona, independientemente del estado de enfermedad. Debido a este primer paso, la media de duración de supervivencia de los pacientes en el tratamiento complementario fue de 8,3 meses. Tanto en los pacientes que fueron recurrentes a su último tratamiento previo como los que no eran refractarios, la supervivencia global fue significativamente mas larga y la tasa de respuesta más alta en la rama de VELCADE.

13

De los 669 pacientes reclutados, 245 (el 37 %) tenían 65 años o más. Los parámetros de respuesta así como TTP permanecieron significativamente mejor para VELCADE independientemente de la edad. Independientemente de los niveles de microglobulina ß2 en la situación inicial, todos los parámetros de eficacia (el tiempo a la progresión y la supervivencia global, así como la tasa de respuesta) fueron significativamente mejorados en la rama de VELCADE En la población recurrente del estudio fase II, un comité de revisión independiente determinó las respuestas según los criterios del Grupo Europeo de Trasplante de Médula Ósea. La mediana de supervivencia de todos los pacientes participantes, fue de 17 meses (intervalo <1 a 36 + meses). Esta supervivencia fue superior a la mediana de supervivencia de 6 a 9 meses prevista por los investigadores clínicos consultores, para una población similar de pacientes. En el análisis multivariante, la tasa de respuesta fue independiente del tipo de mieloma, del estado funcional, de la presencia de deleción del cromosoma 13 y del número o el tipo de tratamientos anteriores; los pacientes sometidos a 2 ó 3 protocolos terapéuticos previos tuvieron una tasa de respuesta del 32 % (10/32), y los sometidos a más de 7 protocolos terapéuticos previos tuvieron un tasa de respuesta del 31 % (21/67).

Table 5: Resumen de la Respuesta de la Enfermedad en los estudios Fase III y II

Fase III Fase III Fase III Fase II

Todos los pacientes 1 línea previa de tratam

>1 línea previa de tratam

≥2 líneas previas

Tiempo relacionado acontecimientos

VELCADE N=333a

Dex N=336a

VELCADE N=132a

Dex N=119a

VELCADE N=200a

Dex N=217a

VELCADE N=202a

TTP, días [95% CI]

189b [148, 211]

106b [86, 128]

212d [188, 267]

169d [105, 191]

148b [129, 192]

87b [84, 107]

210 [154, 281]

1 año superviviencia, %

[95% CI]

80d [74,85]

66d [59,72]

89d [82,95]

72d [62,8

3]

73 [64,82]

62 [53,71]

60

Mejor Respuesta (%)

VELCADE N=315c

Dex N=312c

VELCADE N=128

Dex N=110

VELCADE N=187

Dex N=202

VELCADE N=193

CR 20 (6) b 2 (<1) b 8 (6) 2 (2) 12 (6) 0 (0) (4)**

CR + nCR 41 (13) b 5 (2) b 16 (13) 4 (4) 25 (13) 1 (<1) (10)**

CR+ nCR + PR 121 (38) b 56 (18) b 57 (45) d

29 (26)

d 64 (34) b 27

(13) b (27)**

CR + nCR+ PR+MR 146 (46) 108

(35) 66 (52) 45 (41) 80 (43) 63

(31) (35)**

Duración Media Días (meses) 242 (8,0) 169

(5,6) 246 (8,1) 189 (6,2) 238 (7,8)

126 (4,1

) 385*

TIEMPO A LA RESPUESTA

CR + PR (días) 43 43 44 46 41 27 38*

a Población de intención de tratar (ITT) b p-valor de la prueba logarítmico ordinal de la estratificación; análisis por línea de terapia excluye la estratificación para la historia terapéutica; p<0,0001

14

c La población de respuesta incluye a los pacientes que tenían enfermedad moderada en la línea de inicio y recibieron al menos 1 dosis del medicamento en estudio. d p-valor de la prueba chii cuadrado de Cochran-Mantel-Haenszel ajustada para los factores de estratificación; análisis por línea de terapia excluye la estratificación según la historia terapéutica *CR+PR+MR **CR=CR, (IF-); nCR=CR (IF+) NA = no aplicable, NE = no estimado En el estudio fase II, los pacientes que no obtuvieron una respuesta óptima al tratamiento con VELCADE pudieron recibir dexametasona en dosis altas en combinación con VELCADE (Ver Tabla 2). El protocolo permitía a los pacientes recibir, dexametasona si tenían una respuesta menor que la optima a VELCADE solo. En conjunto, a 74 pacientes evaluables se les administró dexametasona en combinación con VELCADE. El dieciocho por ciento de los pacientes consiguió o tuvo una mejoría de la respuesta (MR ( 11%) o PR (7%)) con el tratamiento de combinación. 5.2 Propiedades farmacocinéticas Después de una inyección intravenosa única, las concentraciones plasmáticas de bortezomib descienden según un patrón bifásico, caracterizado por una fase de distribución rápida, seguida de una fase de eliminación terminal más prolongada. La fase de distribución rápida tiene una semivida inferior a 10 minutos. En los seres humanos, la eliminación terminal del bortezomib tiene una semivida calculada que oscila entre 5 y 15 horas. La exposición al bortezomib parece ser proporcional a la dosis en el intervalo posológico de 1,45 a 2,0 mg/m2, observándose aumentos proporcionales a las dosis entre 1,0 y 1,3 mg/m2. En un grupo de pacientes, con tumores sólidos (n = 17), tratados con bortezomib y gemcitabina, la eliminación terminal media del bortezomib después de la primera dosis (1,0 mg/m2) fue de 5,45 horas, y la AUC0-24 media de 30,1 h x ng/ml. Tras dosis múltiples de bortezomib, se observa un descenso del aclaramiento que origina el correspondiente aumento de la semivida de eliminación terminal y de la AUC. La administración repetida no tiene un efecto en la cinética inicial de distribución del bortezomib, por lo que no se observan cambios de la Cmáx calculada ni de la semivida de distribución. En los pacientes con tumores sólidos, la semivida de eliminación terminal media aumentó de 5,45 horas a 19,7 horas, y la AUC0-24 se elevó de 30,1 h*ng/ml a 54,0 h*ng/ml tras la primera y la tercera dosis del primer ciclo, respectivamente. Los hallazgos de los estudios no clínicos efectuados en ratas y monos cynomolgus han sido similares. En el intervalo de concentración del bortezomib de 0,01 a 1,0 µg /ml, la unión in vitro a las proteínas del plasma humano fue en promedio del 82,9 %. El porcentaje de bortezomib unido a las proteínas del plasma no fue proporcional a la concentración. Las vias de eliminación del bortezomib no han sido evaluadas in vivo. In vitro, CYP3A4 y CYP2C19 son cuantitativamente las principales enzimas responsables del metabolismo del bortezomib. En la orina, sólo se recuperó una pequeña cantidad del fármaco original, y ni en la bilis ni en las heces apareció fármaco intacto alguno. Hasta la fecha, no se han llevado a cabo estudios formales en pacientes con insuficiencia hepática o renal severas; en consecuencia, se aconseja precaución durante la administración del bortezomib a tales pacientes (ver 4.4). En ausencia de datos, VELCADE está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática severa (ver 4.3).

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5.3 Datos preclínicos sobre seguridad En la prueba de aberraciones cromosómicas in vitro efectuada en células de ovario de hámster chino, el bortezomib presentó actividad clastógena (aberraciones estructurales de los cromosomas) en concentraciones de sólo 3,125 µg /ml, las más bajas valoradas. El compuesto no resultó genotóxico en la prueba de mutagenicidad in vitro (prueba de Ames) ni en el estudio de micronúcleos del ratón in vivo. Los estudios sobre toxicidad para el desarrollo efectuados en ratas y conejos, demuestran letalidad embriofetal en dosis maternas tóxicas, pero sin toxicidad embriofetal directa con posologías inferiores a las tóxicas para la madre. No se han hecho estudios de fertilidad, pero en los estudios de toxicidad general se estudiaron los tejidos reproductivos. En el estudio de 6 meses sobre ratas, se observaron efectos degenerativos tanto en los testículos, como en los ovarios. Por lo tanto, es probable que el bortezomib tenga un efecto potencial en la fertilidad masculina o femenina. No se han llevado a cabo estudios de desarrollo pre y post-natal. En los estudios de toxicidad generales con ciclos múltiples realizados en ratas y monos, los órganos más sensibles fueron el aparato digestivo, en el que se observaron vómitos, diarrea o ambos, los tejidos hematopoyético y linfático, con citopenias en sangre periférica, atrofia del tejido linfático e hipocelularidad hematopoyética de la médula ósea, neuropatía periférica (observada en monos, ratones y perros) de los axones nerviosos sensitivos, y cambios renales leves. Tras la interrupción del tratamiento, todos estos órganos diana presentaron recuperación parcial o total. En base a los estudios en animales, el paso de bortezomib a través de la barrera hematoencefálica parece ser limitada, y si la hubiera, la importancia en humanos es desconocida. Estudios farmacológicos de seguridad cardiovascular en monos y perros, muestran que dosis intravenosas aproximadamente dos a tres veces la dosis clínica recomendada en mg/m2, se asocian con aumentos del ritmo cardiaco, disminuciones en contractibilidad, hipotensión y muerte. En los perros, la disminución de contractibilidad cardiaca y la hipotensión respondieron a la intervención aguda con agentes inotropicos positivos o agentes hipertensores. Además, en estudios en perros, se observó un aumento leve en el intervalo QT corregido. 6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes Manitol (E 421). Nitrógeno. 6.2 Incompatibilidades Este medicamento no debe mezclarse con otros, excepto con los mencionados en 6.6. 6.3 Período de validez 2 años Solución reconstituida: 8 horas 6.4 Precauciones especiales de conservación No conservar a temperatura superior a 30 °C. Conservar en el embalaje original para preservarlo de la luz.

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La solución reconstituida debe ser usada inmediatamente después de la preparación. Si la solución reconstituida no se utiliza inmediatamente, en los tiempos de conservación y las condiciones antes del uso recomendadas, la responsabilidad es del usuario. Sin embargo, la estabilidad química y física de la solución reconstituida, durante la utilización ha sido demostrada durante un período de 8 horas a 25ºC conservada en el vial original y/o una jeringuilla antes de la administración, con un máximo de 8 horas en la jeringuilla. 6.5 Naturaleza y contenido del recipiente Vial de vidrio Tipo 1, de 10 ml con un tapón gris de bromobutilo y precinto de aluminio. El vial se presenta en un blister transparente consistente en una bandeja con una tapa. 1 vial contiene 38,5 mg de polvo para solución para inyección. VELCADE se suministra en cajas que contienen 1 vial de un solo uso. 6.6 Instrucciones de uso, manipulación y eliminación Vial para un solo uso. VELCADE es un fármaco citotóxico. Por lo tanto, al igual que otros productos potencialmente tóxicos, debe manipularse y prepararse con precaución. Se recomienda el uso de guantes y ropa protectora para evitar el contacto con la piel. PUESTO QUE VELCADE CARECE DE CONSERVANTES, SE ACONSEJA SEGUIR UNA TÉCNICA DE ASEPSIA ESTRICTA DURANTE SU MANIPULACIÓN. VELCADE se suministra como éster bórico de manitol, en forma de polvo liofilizado. Tras su reconstitución, el éster de manitol se encuentra en equilibrio con el producto de su hidrólisis, el ácido bórico monomérico. Una vez reconstituido, cada vial de VELCADE 3,5 mg polvo para solución inyectable produce una solución de 1 mg/ml. Cada vial debe reconstituirse con 3,5 ml de solución de cloruro sódico para inyección a 9 mg/ml (0,9 %). La disolución se produce en menos de 2 minutos. La solución reconstituida es transparente e incolora, y su pH final oscila entre 4 y 7. La solución debe someterse a inspección visual para descartar la presencia de partículas y cambios de color antes de la administración. Si se observan partículas o cambios de color, el producto reconstituido debe desecharse. Procedimiento adecuado de eliminación La eliminación de los productos no utilizados o de los envases, se establecerá de acuerdo con las exigencias locales. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL NV Turnhoutseweg, 30, B-2340 Beerse Bélgica

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8. NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN EU/1/04/274/001 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN 26/04/2004 10. FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO

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ANEXO II A. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN

RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

C. OBLIGACIONES ESPECÍFICAS QUE DEBERÁ CUMPLIR

EL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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A. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre o razón social del fabricante responsable de la liberación de los lotes Janssen Pharmaceutica N.V., Turnhoutseweg 30, B-2340 Beerse, Bélgica B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN • CONDICIONES O RESTRICCIONES DE DISPENSACIÓN Y USO IMPUESTAS AL

TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (Véase anexo I: Resumen de las Características del Producto, 4.2). • OTRAS CONDICIONES El titular de la autorización de comercialización informará a la Comisión Europea sobre los planes de comercialización del medicamento autorizado mediante la presente decisión. C. OBLIGACIONES ESPECÍFICAS A CUMPLIR POR EL TITULAR DE LA

AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN El titular de la autorización de comercialización llevará a cabo el siguiente programa de estudios en el periodo especificado, cuyos resultados servirán de base para la reevaluación anual del perfil beneficio/riesgo.

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Área Descripción Fecha determinada

Clínica Como un estudio en paralelo al estudio de población PK del ensayo en curso de Fase III, el solicitante llevará a cabo un estudio clínico PK complementario, en 24 pacientes con mieloma múltiple que reciba bortezomib a las dosis de 1,0 y 1,3 mg/m2, dos veces a la semana durante dos semanas, seguidas de un período de descanso. El propósito de este estudio será investigar: farmacocinética de bortezomib después de una dosis de tratamiento única y múltiple; los mecanismos causantes de los cambios observados en los parámetros del PK después de dosificaciones repetidas; cualquier factor intrínseco convincente clínicamente que pueda explicar y reducir la variabilidad; la relación entre el peso corporal /área de superficie corporal/ peso corporal /peso magro) y los parámetros PK, ya que el régimen de dosificación se basa en el área de superficie corporal; la relación entre la concentración y la inhibición del proteosoma utilizando el modelo PK/PD;

Revisión anual Estudio multi dosis PK/PD Informe final del estudio, esperado para el 31 de Diciembre de 2005 Estudio del deterioro renal Informe final del estudio, esperado para el 31 de Diciembre de 2004 Estudio del deterioro hepático Informe final del estudio, esperado para el 30 de Septiembre de 2005 Estudio del inhibidor CYP3A4 Informe final del estudio, esperado para el 31 de Diciembre de 2005 Estudio del inhibidor CYP2C19 Informe final del estudio, esperado para el 31 de Diciembre de 2005

Clínica El solicitante proporcionará un informe detallado de los resultados del estudio M34101-39, un estudio abierto aleatorizado de bortezomib, frente a altas dosis de dexametasona en pacientes con mieloma múltiple refractario o recidivante.

Revisión anual Informe final del estudio, esperado para el 31 de Diciembre de 2004

Clínica El solicitante llevará a cabo un estudio separado para investigar la posibilidad de neuropatía autonómica.

Revisión anual Informe final del estudio, esperado para el 31 de Diciembre de 2005

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Clínica El solicitante presentará los resultados de los ensayos

clínicos previstos de la Fase 1/2 (protocolo bajo revisión de la NCI) dirigido a eliminar la posibilidad de que secundariamente a la inhibición del proteosoma, el tratamiento de bortezomib pueda incrementar el riesgo de amiloidosis y/o pueda tener un impacto adverso, en su progresión y en sus manifestaciones en órganos. Si este ensayo clínico no comienza o de otra manera no se dirige a temas relevantes, el solicitante se compromete a rediscutir y convenir con el CPMP la posibilidad de llevar a cabo un ensayo clínico controlado aleatorizado (o convenir un diseño alternativo) en pacientes con amiloidosis.

Revisión anual Informe final del estudio, esperado para el 31 de Diciembre de 2005

Farmacovigilancia En el estudio –039 las reacciones cardiovasculares y las convulsiones fueron mas frecuentes en el grupo tratado con bortezomib comparado con el grupo tratado con dexametasona. El solicitante presentará y discutirá estos datos en el primer IPS. Se espera que el cierre de los datos para el IPS ocurra en 6 meses a partir de la fecha de nacimiento europea. La presentación del informe se espera dentro de 60 días después del cierre de los datos. Además, el solicitante adoptará un plan de farmacovigilancia que cubrirá los principales temas de seguridad identificados por el CPMP, tales como, reacciones de amiloidosis, cardiovasculares, neurológicas, psiquiatricas e inmunológicas y síndrome de lisis tumoral. El plan de farmacovigilancia estará finalizado antes del lanzamiento comercial.

Primer IPS.

Farmacovigilancia Un estudio observacional retrospectivo adicional, para estimar la frecuencia previa para ciertos acontecimientos ocurridos en pacientes con mieloma múltiple.

30 Marzo 2005

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ANEXO III

ETIQUETADO Y PROSPECTO

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A. ETIQUETADO

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INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR, O, EN SU DEFECTO, EN EL ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO {EXTERIOR CARTÓN} 1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO VELCADE 3,5mg polvo para solución inyectable bortezomib 2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S) Cada vial contiene 3,5 mg de bortezomib (como ester bórico de manitol). Después de la reconstitución, 1 ml de solución para inyección contiene 1 mg de bortezomib 3. LISTA DE EXCIPIENTES Manitol (E 421) Nitrógeno 4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE 1 vial 5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN Vía intravenosa. Para un único uso. Lea el prospecto antes de usarlo. 6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE

FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños. 7. OTRAS ADVERTENCIAS ESPECIALES, SI ES NECESARIO 8. FECHA DE CADUCIDAD CAD {MM/AAAA} Solución reconstituida :8 horas

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9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN No conservar a temperatura superior a 30°C. Conservar en el embalaje exterior para preservarlo de la luz. Solución reconstituida: No conservar a temperatura superior a 25ºC 10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL PRODUCTO NO UTILIZADO

O DE LOS MATERIALES QUE ESTÉN EN CONTACTO DIRECTO CON EL PRODUCTO (CUANDO CORRESPONDA)

CITOTÓXICO. El producto sin utilizar o el material de desecho debe ser desechado de acuerdo a los requerimientos locales. 11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE

COMERCIALIZACIÓN JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL NV Turnhoutseweg, 30, B-2340 Beerse Bélgica 12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN EU/1/04/274/001 13. NÚMERO DE LOTE DEL FABRICANTE Lote {número} 14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN Medicamento sujeto a prescripción médica. 15. INSTRUCCIONES DE USO

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INFORMACIÓN MÍNIMA QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEÑOS ACONDICIONAMIENTOS PRIMARIOS {VIAL DE CRISTAL} 1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN VELCADE 3,5 mg polvo para solución inyectable bortezomib Vía intravenosa. 2. FORMA DE ADMINISTRACIÓN Lea el prospecto antes de usarlo. 3. FECHA DE CADUCIDAD CAD {MM/AAAA} 4. NÚMERO DE LOTE DEL FABRICANTE Lote {número} 5. CONTENIDO EN PESO, VOLUMEN O EN UNIDADES 3,5 mg

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B. PROSPECTO

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PROSPECTO

VELCADE 3,5 mg polvo para solución inyectable bortezomib

Información para el paciente Lea todo el prospecto detenidamente antes de que el médico le administre este medicamento. • Conserve este prospecto. Puede tener que volver a leerlo. • Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico. Lista de contenidos: Página Qué es VELCADE y para qué se utiliza. ................................nº. Antes de que le administren VELCADE................................nº. Cómo se usa VELCADE ..........................................................nº. Posibles efectos adversos..........................................................nº. Conservación de VELCADE....................................................nº. Información para médicos y profesionales de la salud.............nº. Información adicional...............................................................nº. VELCADE 3,5 mg polvo para solución inyectable bortezomib • El principio activo es bortezomib. Cada vial contiene 3,5 miligramos de bortezomib (como éster

bórico de manitol). • VELCADE se disuelve en una solución estéril de cloruro de sodio (sal). Tras la reconstitución, 1 ml

de solución para inyección contiene 1 miligramo de bortezomib. • Los otros componentes de VELCADE son manitol (E421) y nitrógeno. • El polvo para solución inyectable se presenta en viales de vidrio. Cada vial contiene 38,5 mg de

polvo. Cada envase contiene 1 vial. Titular de la autorización de comercialización: JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL NV Turnhoutseweg, 30, B-2340 Beerse Bélgica Responsable de la fabricación: Janssen Pharmaceutica N.V., Turnhoutseweg 30, 2340 Beerse, Bélgica. QUÉ ES VELCADE Y PARA QUÉ SE UTILIZA VELCADE pertenece a un grupo de medicamentos llamados medicamentos citotóxicos. Se utilizan para destruir las células del cáncer. VELCADE se utiliza en el tratamiento, en adultos, del cáncer de la médula ósea (mieloma múltiple). Se receta a pacientes que han recibido al menos un tratamiento anterior y cuya enfermedad ha empeorado desde su ultimo tratamiento. VELCADE debe ser usado en pacientes que ya han sido sometidos o no se pueden someter a un trasplante de médula ósea.

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ANTES DE QUE LE ADMINISTREN VELCADE Su médico le hará una exploración y recogerá su historia clínica. Se le tomarán muestras de sangre para análisis antes y durante el tratamiento con VELCADE. No debe recibir VELCADE: • si es alérgico (hipersensible) al principio activo o a cualquiera de los otros componentes de

VELCADE. • si padece problemas graves de hígado. Compruebe si se da en su caso alguna de las circunstancias enumeradas a continuación. Informe a su médico o enfermera: • si tiene un número bajo de glóbulos rojos , plaquetas o glóbulos blancos, pues la alteración

puede empeorar durante el tratamiento con VELCADE. • si padece diarrea, estreñimiento, nauseas o vómitos, pues pueden empeorar durante el tratamiento

con VELCADE. • si tiene antecedentes de desmayos, mareos o aturdimiento. • si tiene algún problema de riñón. • si tiene algún problema de hígado. • si ha sufrido en algún momento , entumecimiento, hormigueos o dolor de las manos o pies

(neuropatía). Este efecto puede empeorar durante el tratamiento con VELCADE. • si tiene algún problema de hemorragias. • si tiene algún problema de corazón o con su presión sanguínea. • si le han diagnosticado en el pasado una condición llamada amiloidosis. VELCADE no ha sido estudiado en niños ó adolescentes. Uso de otros medicamentos Informe a su medico, al personal sanitario o al farmacéutico sobre todos los medicamentos que esté tomando, ya sean recetados o de venta libre. Anticoncepción Los hombres y las mujeres deben asegurarse de tomar precauciones anticonceptivas mientras que reciban VELCADE, y durante 3 meses después del tratamiento. Embarazo Si está embarazada, es aconsejable no recibir VELCADE. Debe asegurarse de que no se quedará embarazada durante el tratamiento con VELCADE, pero si se queda, informe inmediatamente a su médico. Lactancia Se aconseja no dar el pecho mientras esté recibiendo VELCADE. Si desea reiniciar la lactancia después del tratamiento con VELCADE, deberá consultar a su médico o enfermera para saber la fecha en que podrá hacerlo con seguridad. Conducción y uso de máquinas VELCADE puede causar un descenso de la presión arterial que produzca cansancio, mareos, desmayos o visión borrosa. No conduzca ni trabaje con ninguna herramienta o máquinas peligrosas si usted experimenta estos efectos secundarios. Incluso si usted no ha sentido estos efectos, debe todavía ser cauteloso.

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CÓMO USAR VELCADE El tratamiento con VELCADE se le administrará en un servicio especializado bajo la supervisión de un médico experto en el uso de medicamentos citotóxicos. El polvo para la solución, se disolverá en cloruro sódico (sal) para inyección 9 mg/ml (0,9%). La solución reconstituida debe inyectarse en una vena. La dosis se calculará a partir de su talla y su peso. La dosis de inicio habitual es de 1,3 miligramos por metro cuadrado de superficie corporal. La inyección se administrará en 3 a 5 segundos y después se aclarará la vía de inyección con una pequeña cantidad de solución de cloruro sódico (sal) estéril. Frecuencia del tratamiento Un ciclo de tratamiento con VELCADE consiste en un total de 4 dosis que se administran a lo largo de 3 semanas. Las dosis se administran los días 1, 4, 8 y 11, respetando un intervalo de 10 días entre los tratamientos. El médico podría modificar la dosis durante el tratamiento y decidirá el número total de ciclos que usted necesita. Todo depende de su respuesta al tratamiento.

Un ciclo de VELCADE

semana 1:

semana 2:

semana 3:

día 1* día 4

día 8 día 11

* El día 1 es el día en que el médico le administra la primera inyección de un ciclo de VELCADE.

POSIBLES EFECTOS ADVERSOS Al igual que todos los medicamentos, VELCADE puede tener efectos adversos. Si aprecia alguno de los efectos adversos siguientes, informe a su médico o enfermera lo antes posible. Algunos de estos efectos pueden ser graves. Sin embargo, puede haber formas de reducir las molestias que ocasionan. • sensibilidad, entumecimiento, hormigueos o sensación de quemazón en la piel o dolor de manos o

pies. • bajada repentina de la presión arterial cuando se está de pie, que podría dar lugar a desmayos. • podría padecer hemorragias intestinales o estomacales, hemorragias cerebrales, hemorragias del

hígado o hemorragias de las membranas mucosas, por ejemplo de boca. • palpitaciones (sensación de latido rápido o irregular del corazón), cambios en el latido del corazón,

insuficiencia cardiaca, ataque al corazón, dolor de pecho, malestar del pecho o capacidad disminuida del funcionamiento del corazón.

• dolor de cabeza, pérdida de atención, depresión que puede ser severa, confusión, desasosiego o agitación, convulsiones, parálisis o cambios que usted puede notar en su estado mental.

• cambios en el número de glóbulos rojos o glóbulos blancos.

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• sensación de malestar en el estómago o vómitos. • diarrea o deposiciones sanguinolentas. Si aparece, es importante que beba más agua de lo habitual.

Su médico puede darle otro medicamento para controlar la diarrea mientras esté recibiendo VELCADE.

• estreñimiento con o sin hinchazón o deshidratación.. • respiración que se vuelve lenta, difícil o paradas respiratorias. • sensación de malestar general, agotamiento, cansancio, mareos, aturdimiento o sensación de

debilidad. • puede ser más propenso a sufrir infecciones, o síntomas parecidos a la gripe. • puede ser más propenso a la aparición de hematomas (cardenales) o hemorragias sin lesión

evidente. • hemorragia nasal. • fiebre, sensación de ahogo, escalofríos, dolor en el pecho y tos con flema. • falta de respiración haciendo o sin hacer ejercicio, respiración jadeante. • pérdida de apetito, y /o peso, pérdida de gusto, aumento del peso. • hinchazón (alrededor de los ojos o en los tobillos, muñecas, brazos, piernas o cara). • ardor, hinchazón, eructo, arcadas, flatulencia y dolor de estómago. • llagas en la boca o labio, dolor de boca, boca seca, úlceras de boca o dolor de garganta. • dificultad para dormir, sudores, ansiedad o cambios de humor. • diferentes tipos de erupciones y/ o picores, bultos en la piel ó piel seca. • enrojecimiento de la piel o enrojecimiento y dolor en el lugar de la inyección. • rigidez de las articulaciones o músculos. • calambres musculares, espasmos o contracción muscular, dolor de huesos o muscular, dolor en las

extremidades, espalda, o glúteos. • producción de cantidades de orina mucho mayores de lo habitual o mucho menores de lo habitual

(lesión renal), dolor al orinar ó sangre/proteinas en la orina. • visión borrosa, irritación ocular, ojos demasiado secos o húmedos, supuración de los ojos, visión

anormal, infecciones del ojo, hemorragia del ojo o sensibilidad a la luz. • coloración amarilla de los ojos y de la piel (ictericia). • cambios en las cantidades de calcio, sodio, magnesio, potasio y fosfatos en sangre. • aumento o disminución de azúcar en sangre. • hinchazón de ganglios linfáticos. • rubor o enrojecimiento facial o rotura de minúsculos capilares . • pérdida del pelo, zumbido en los oídos, reacciones alérgicas. • anemia producida por destrucción de glóbulos rojos. • anormalidad de una hormona que afecta a la absorción de la sal y del agua. • dolor abdominal. • pérdida de audición o sordera. Si aprecia algún otro efecto no mencionado en este prospecto, informe a su médico o farmacéutico. CONSERVACIÓN DE VELCADE VELCADE se conservará en la farmacia. Guárdese fuera del alcance y de la vista de niños. No conservar a temperatura superior a 30° C. Manténgase el envase en la caja para protegerlo de la luz. No utilice después de la fecha de caducidad indicada en el vial y el envase.

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La solución reconstituida, se puede conservar durante 8 horas a 25º C en el vial original y/ o una jeringuilla antes de la administración, con un máximo de 8 horas en la jeringuilla. INFORMACIÓN SOLO PARA EL PROFESIONAL MÉDICO O SANITARIO: 1. Preparación Nota: VELCADE es un agente citotóxico. Por lo tanto, se deberá tener cuidado durante la manipulación y la preparación. Se recomienda la utilización de guantes y otras vestimentas protectoras que eviten el contacto con la piel. PUESTO QUE VELCADE CARECE DE CONSERVANTES, SE ACONSEJA SEGUIR UNA TÉCNICA DE ASEPSIA ESTRICTA DURANTE SU MANIPULACIÓN. 1. Añada 3,5 ml de solución estéril de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9 %) al vial de VELCADE que contiene el polvo. La concentración de la solución resultante será 1 mg/ml. La solución debe ser incolora y transparente, con un pH final de 4 a 7. No es necesario comprobar el pH de la solución. 2. Antes de la administración, inspeccione visualmente la solución, para descartar la presencia de partículas y decoloración. Si se observa cualquier decoloración o partícula, el producto reconstituido debe desecharse. 3. El producto reconstituido carece de conservantes y debe ser usado inmediatamente después de su preparación. Sin embargo, la estabilidad química y física durante la utilización ha sido demostrada durante 8 horas a 25º C conservado en el vial original y/o jeringa antes de su administración, con un máximo de 8 horas en la jeringa. Nota: Si la solución reconstituida no se utiliza inmediatamente, los tiempos de conservación y las condiciones de uso anteriormente recomendadas, son responsabilidad del usuario. No es necesario proteger el producto reconstituido de la luz. El vial es para un solo uso, y la solución sobrante debe desecharse. 4. Entregue este prospecto al paciente. 2. Administración 1. Compruebe la dosis contenida en la jeringa. 2. Inyecte la solución mediante un bolus intravenoso de 3-5 segundos, a través de un catéter intravenoso periférico o central en una vena. 3. Lave el catéter periférico o intravenoso con solución de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9 %) estéril. 3. Eliminación Cualquier producto no utilizado o material de desecho se deberá eliminar de acuerdo a los requerimientos locales.

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INFORMACIÓN ADICIONAL Pueden solicitar más información sobre VELCADE dirigiéndose al representante local del titular de la autorización de comercialización. België/Belgique/Belgien JANSSEN-CILAG N.V./S.A. Roderveldlaan 1 B-2600 Berchem Tél/Tel: +32 3 280 54 11

Luxembourg/Luxemburg JANSSEN-CILAG N.V./S.A. Roderveldlaan 1 B-2600 Berchem Belgique/Belgien Tél: +32 3 280 54 11

Česká republika JANSSEN-CILAG s.r.o. Na Radosti 399 CZ-155 25 Praha 5- Zličín Tel. +420 227 012 222

Magyarország JANSSEN-CILAG Kft. H-2045 Törökbálint, Tó Park Tel.:+36 23-513-800

Danmark JANSSEN-CILAG A/S Hammerbakken 19 Postboks 149 DK-3460 Birkerød Tlf: +45 4594 8282

Malta AM MANGION LTD Mangion Buildings New Street in Valetta Road Luqa Malta Tel:+35625402600 Or +35625402601

Deutschland JANSSEN-CILAG GmbH Raiffeisenstr. 8 D-41470 Neuss Tel: +49 2137-955-0

Nederland JANSSEN-CILAG B.V. Postbus 90240 NL-5000 LT Tilburg Tel: +31 13 583 73 73

Eesti N.V. Janssen Pharmaceutica Eesti filiaal Weizenbergi 20b, EE-10150 Tallinn Tel: +372 626 6500

Norge JANSSEN-CILAG AS Hoffsveien 1 D N-0275 Oslo Tlf: +47 24 12 65 00

Ελλάδα JANSSEN-CILAG Φαρµακευτική Α.Ε.Β.Ε. Λεωφόρος Ειρήνης 56 GR-151 21 Πεύκη Αθήνα Tηλ: +30 210 61 40 061

Österreich JANSSEN-CILAG Pharma Pfarrgasse 75 A-1232 Wien Tel:+43 1 610 300

España JANSSEN-CILAG, S.A. Paseo de las Doce Estrellas, 5-7 Campo de las Naciones E-28042 Madrid Tel: +34 91 722 81 00

Polska JANSSEN-CILAG Polska Sp. Z o.o., Ul. Szyszkowa 20, PL-02-285 Warszawa Tel.: +48 22 668-01-50

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France JANSSEN-CILAG 1, rue Camille Desmoulins TSA 91003 F-92787 Issy Les Moulineaux Cedex 9 Tél: 0 800 25 50 75 / + 33 1 55 00 44 44

Portugal JANSSEN-CILAG FARMACÊUTICA, LDA. Estrada Consiglieri Pedroso, 69 A Queluz de Baixo P-2734-503 Barcarena Tel: +351 21 43 68 835

Ireland JANSSEN-CILAG Ltd. Saunderton High Wycombe Buckinghamshire HP14 4HJ United Kingdom Tel: +44 1 494 567 567

Slovenija Johnson & Johnson S.E. Podružnica Ljubljana Šmartinska cesta 140 Sl-1000, Ljubljana Tel. +386 1 585 18 30

Ísland JANSSEN-CILAG c/o Icepharma hf, Lynghálsi 13 IS -110 Reykjavík Tel: +354 540 8000

Slovenská republika Johnson & Johnson s.r.o. Plynárenska 7/B SK- 824 78 Bratislava 26 tel. +421 2 544 17 841 / +421 2 544 17 843

Italia JANSSEN-CILAG SpA Via M.Buonarroti, 23 I-20093 Cologno Monzese MI Tel: +39 02/2510.1

Suomi/Finland JANSSEN-CILAG OY Metsänneidonkuja/Skogsjungfrugränden 8 FI-02130 Espoo/Esbo Puh/Tel: +358 9 4155 5300

Κύπρος Βαρνάβας Χατζηπαναγής Λτδ 7 Ανδροκλέους CY-1060 Λευκωσία Tηλ: +357 22 755 214

Sverige JANSSEN-CILAG AB Box 7073 SE-192 07 Sollentuna Tel +46 8 626 50 00

Latvija JANSSEN-CILAG Baznīcas iela 20/22 Rīga, LV-1010, Latvia Tālr. +371 7039805

United Kingdom JANSSEN-CILAG Ltd. Saunderton High Wycombe Buckinghamshire HP14 4HJ Tel: +44 1 494 567 567

Lietuva UAB ‘Johnson & Johnson’ Šeimyniškių g. 1A LT-09312 Vilnius Tel.: +370 5 278 68 88

Este prospecto fue aprobado