En 1846 comenzó a emplearse el éter dietílico para producir anestesia general, y posteriormente fueron usados otros como cloroformo, etileno, divinil éter, tricloroetileno, fluroxeno, ciclopropano y metoxiflurano; estos anestésicos ya no se emplean por varias razones: producen gran depresión cardiovascular, arritmias cardiacas, vómito, inducción a plano quirúrgico y despertar muy lento, irritación de vías aéreas con tos y broncoespasmo, nefro-hepatotoxicidad, son explosivos y actualmente se usan muchos instrumentos eléctricos en el quirófano, etc. Los anestésicos inhalados más usados actualmente son: isoflurano, sevoflurano, desflurano y óxido nitroso; con menor empleo están el enflurano y el halotano. Con excepción del óxido nitroso, todos son hidrocarburos o éteres halogenados cuya presentación es líquida, almacenados en frascos de vidrio, de donde se trasladan al vaporizador de la máquina de anestesia y allí fácilmente pasan al estado de gas, porque la temperatura de ebullición es cercana a la ambiental, aproximadamente 50°C; desde el vaporizador son llevados en mezcla con el oxígeno y con el óxido nitroso hacia los pulmones del paciente. El óxido nitroso es gas a la temperatura ambiente, es el único inorgánico y viene comprimido en cilindros de color azul. El oxígeno viene en cilindros de color blanco o verde.

MECANISMO DE ACCION Los anestésicos inhalados producen anestesia general, y la anestesia general es una alteración fisiológica reversible, que tiene cuatro características:

a) inconsciencia b) amnesia c) analgesia en todo el cuerpo d) relajación muscular

A nivel microscópico el mecanismo de acción no está totalmente claro, pero actúan principalmente a nivel de la transmisión sináptica y menos a nivel del axón (figura 1-3); la acción es a nivel presináptico y postsináptico, y la teoría más aceptada sobre el mecanismo de acción es expansión de la doble capa lipídica de la membrana, lo cual produce cambios en la conformación de proteínas e inhibición de la función sináptica, ya sea en canales ligando dependientes, en los receptores o en la función de segundos mensajeros; por ejemplo, la permeabilidad de los electrolitos puede ser entorpecida por distorsión de los canales iónicos. A nivel macroscópico actúan en diferentes sitios: corteza cerebral, sistema reticular activador (área excitatoria en la parte superior del tallo), hipocampo (parte del sistema límbico, importante en la memoria reciente) y médula espinal, particularmente en la transmisión del dolor en las astas dorsales.

FARMACOCINETICA Cuando se administra anestesia general el anestésico sale del vaporizador, pasa a las mangueras de la máquina de anestesia (circuito), luego a la vía aérea superior, llega al alvéolo, pasa la membrana hacia la circulación pulmonar, y al pasar a la circulación sistémica inicialmente es llevado en mayor cantidad a los órganos de alta irrigación y en menor proporción a los de mediana y baja circulación. El SNC es de alta irrigación y constituye el tejido de efecto deseado, mientras que el corazón, riñones, hígado y glándulas son los tejidos de alta irrigación con efectos indeseados; el músculo y la grasa son tejidos de acumulación, pero la redistribución es relativamente lenta porque el anestésico continuamente se está eliminando por el mismo sitio de entrada, sin metabolismo apreciable, y se necesita que la anestesia sea prolongada para que el músculo y en especial la grasa se saturen y tomen papel importante en retardar el despertar anestésico. En contraposición, los anestésicos aplicados por vía iv o im no se eliminan por el mismo sitio de entrada; dependen del metabolismo y excreción, y por ello la acumulación dentro del cuerpo es más factible, en especial si se administran dosis continuas de un fármaco de vida media de eliminación larga. Los anestésicos inhalados difunden fácil por las membranas porque son altamente liposolubles, no ionizados, de peso molecular bajo y al ser absorbidos están expuestos a toda la circulación pulmonar, que, en ausencia de shunt, prácticamente es igual al gasto cardiaco. Es importante que el gas anestésico pase a la sangre pero que no sea soluble en ella, porque si se une mucho a los componentes sanguíneos, demora más tiempo en pasar al SNC y producir anestesia; de igual manera, cuando la cirugía termina el paciente también tarda más tiempo en recuperar el estado consciente porque el gas anestésico esta unido a la sangre y es eliminado hacia el alvéolo con mayor lentitud. El sevoflurano, el desflurano y el óxido nitroso son captados por la sangre con menor avidez que el halotano,

enflurano e isoflurano, permitiendo una pronta elevación y disminución de la presión parcial del anestésico en el SNC y en consecuencia pronta inducción y pronto despertar anestésico. La rápida disminución de la concentración plasmática y pronto despertar del sevoflurano, desflurano y óxido nitroso es quizá la mayor ventaja frente a muchos anestésicos no inhalados, como tiopental, midazolam y fentanyl, porque estos fármacos no son eliminados por el mismo sitio de entrada; necesitan ser metabolizados y eliminados por otra vía, permitiendo con ello mayor redistribución. La mayor o menor solubilidad de un anestésico en el aire alveolar, en la sangre y en el SNC se mide con coeficientes de partición; los coeficientes de partición del óxido nitroso, sevoflurano y desflurano son menores que los del halotano y enflurano. Con relación a la eliminación, el halotano es el único que tiene un metabolismo hepático alto (20%); los demás utilizan al pulmón como doble vía porque la mayor parte es eliminada por esta ruta, sin metabolismo y excreción hepato-renal. El porcentaje de metabolismo es sevoflurano 2-3%; desflurano 0.1%; isoflurano 0.2%; enflurano 3-5% y óxido nitroso 0.004%. El enflurano no se debe administrar a pacientes con enfermedad renal porque tiene un metabolito nefrotóxico; igual se ha sugerido sobre el sevoflurano, sin plena comprobación. El óxido nitroso es poco soluble en sangre, pero es más soluble que el nitrógeno y por ello difunde dentro de cavidades que contengan aire más rápido que la re-absorción del nitrógeno de estas cavidades hacia la sangre; por ello, se no se debe administrar en caso de neumotórax, obstrucción intestinal, embolismo aéreo, bulas o quistes pulmonares, timpanoplastia, burbujas de aire intraoculares, sinusitis o neumoencéfalo, porque causa expansión y/o aumento de la presión en el respectivo órgano. Inclusive, puede difundir a los balones del tubo endotraqueal y de catéteres pulmonares, aumentando la presión. El óxido nitroso tampoco se administra en pacientes que requieran alta cantidad inspirada de oxígeno, ni en pacientes con hipertensión pulmonar; tampoco a pacientes embarazadas, por la posibilidad de teratogenicidad. Efecto sobre el segundo gas: como el óxido nitroso se administra en altas concentraciones (50-70%), al administrarlo simultáneamente con otro anestésico potente, y a pesar de su baja solubilidad en sangre, la cantidad que pasa a la sangre en el mismo tiempo es mucho mayor que la del anestésico potente, porque éste se administra a baja concentración (1-3%). Así, el óxido nitroso “deja un espacio vacío”, que aumenta la concentración alveolar del anestésico potente en aproximadamente 50% (por ejemplo, de 2% a 3%). Al aumentar la concentración alveolar del segundo gas o potente, se incrementa su difusión y se acelera la inducción o efecto del gas potente.

CONCENTRACION ALVEOLAR MINIMA CAM En el capítulo sobre farmacodinámica estudiamos que la dosis con la cual se logra el efecto terapéutico en el 50% de la población se llama dosis efectiva 50 (DE50), pero a los anestésicos inhalados no es fácil

medirles la dosis efectiva 50 en gramos o en miligramos porque son gases; en ellos se mide el porcentaje de su concentración en la mezcla total de gases, incluyendo al oxígeno. Es importante recordar que en una mezcla de gases, cada gas ejerce una presión parcial que es proporcional al volumen que ocupa y que la concentración de cada gas es directamente proporcional a su presión parcial. El sitio ideal para medir la concentración del anestésico es el SNC, pero cuando se logra el equilibrio, la presión parcial de los gases se equilibra en todo el sistema, y la concentración del gas anestésico en el alvéolo refleja la del cerebro. Por ello, la concentración en el alvéolo se toma como parámetro para la concentración efectiva 50 de cada anestésico inhalado; en otras palabras: la concentración alveolar mínima (cam en español y mac en inglés) es la concentración con la cual el 50% de los pacientes no se mueve a la incisión quirúrgica. La concentración a la cual el 95% de los pacientes no se mueven a la incisión (DE95) es aproximadamente la cam multiplicada por 1.3; por ejemplo, la cam del isoflurano es

1.2% y la DE95 es 1.3 x 1.2 = 1.56%.

La concentración indicada en el vaporizador de la máquina de anestesia no es exactamente igual a la cam, porque al ingresar al circuito anestésico (mangueras), el gas fresco que viene del vaporizador se mezcla con los existentes en el circuito de mangueras; por ello, existen monitores que miden la concentración del anestésico al ingreso a la vía aérea superior (analizador de gases anestésicos). La cam varía con algunos factores: la hipotermia, el envejecimiento, la intoxicación aguda con alcohol, la anemia, la hipotensión, la hipoxia, el óxido nitroso, los opioides, las benzodiazepinas, la ketamina, el tiopental y los simpaticoliticos la disminuyen, mientras que la juventud, el abuso crónico del alcohol, la ingestión reciente de anfetaminas, de cocaína o de efedrina la aumentan. Excluyendo a los niños menores de 1 año, en quienes la cam puede ser menor, la edad la disminuye en un 6% por cada década de vida, a partir de 1 año de edad. La cam de los anestésicos inhalados a la edad de 40 años es:

halotano 0.75 enflurano 1.7 isoflurano 1.2 sevoflurano 2.0 desflurano 6.0 óxido nitroso 105 El óxido nitroso tiene baja potencia y habría que administrarlo a más del 100% para que el solo produjera anestesia, lo cual es imposible porque elimina al oxígeno y el paciente moriría; por ello, se emplea como coadyuvante al 50-70%, combinado con uno de los otros gases anestésicos; por ejemplo oxígeno 28% + óxido nitroso 70%+ sevoflurano 2%. Cuando se emplea óxido nitroso, la concentración necesaria del otro gas disminuye; en otras palabras, si en el caso anterior se elimina al óxido nitroso, habría que administrar oxígeno 97% + sevoflurano 3%. Administrando opioides (ejemplo: fentanil) también se disminuye la concentración necesaria de los anestésicos inhalados, práctica clínica muy común en toda anestesia general. EFECTOS EN OTROS SISTEMAS El anestésico ideal, que produzca anestesia sin ningún efecto indeseable aún no existe; además, una desventaja de los anestésicos inhalados es tener un estrecho rango entre la dosis terapéutica y la letal; por ejemplo, todos los anestésicos potentes producen hipotensión arterial, ya sea porque deprimen la contractilidad cardiaca (halotano, enflurano) o porque disminuyen la resistencia vascular sistémica (isoflurano, sevoflurano, desflurano). El isoflurano, sevoflurano, desflurano y óxido nitroso son mejores que el halotano y enflurano porque producen menor magnitud de los efectos indeseables que se describen a continuación: • Hipotensión por depresión cardiaca directa, con disminución del gasto • Hipotensión por disminución de la resistencia vascular sistémica • Hipotensión y disminución del gasto por bloqueo del reflejo baroreceptor • Depresión respiratoria con elevación del PaCO2 • Alteración de la autorregulación, con aumento del flujo sanguíneo cerebral (FSC) • Aumento de la presión intracraneana por aumento del FSC • Actividad epiléptica: enflurano • Disminución del flujo y filtración renal y del gasto urinario • Toxicidad renal: enflurano, ¿sevoflurano? • Disminución del flujo hepático • Toxicidad hepática: halotano • Relajación uterina y aumento del sangrado en cesárea • Asociación con hipertermia maligna • Asociación con teratogenicidad: ¿óxido nitroso? • Expansión o aumento de expansión de cavidades: óxido nitroso • Vasodilatación pulmonar, alterando relación V/Q: óxido nitroso 105

• Aumento de la resistencia vascular pulmonar: óxido nitroso

Además de proporcionar anestesia, los agentes inhalados ofrecen las ventajas siguientes: • Son broncodilatadores, útiles en pacientes hiper-reactivos bronquiales • Potencian la relajación muscular de los bloqueadores neuromusculares • La relajación uterina es útil en algunas complicaciones obstétricas • Disminuyen la rata metabólica cerebral (excepto óxido nitroso)