Anemias

Dr. Gustavo Chiappe

Sistema Eritroide: Eritron - Tejido eritropoyético - Localización: - embrión: saco vitelino, alantoides - feto: hígado - adulto: médula ósea - Composición médula ósea eritroide. Células: - Madre: - totipotenciales - pluripotenciales (eritroide - megacariocítica) - Progenitoras: - BFU-E 14-21 días >500 cél MO-SP (cultivo) - CFU-E 7 días 8-49 cél MO - Precursoras: - Proeritroblastos (microscopía) - Eritroblastos (Basóf., PCF, Ortocrom.) - Reticulocitos - Eritrocitos = hematíes - Masa eritroide circulante (VGT)

VGT = VST x Hto Médula Osea Eritroide 2000 ml = 5000 ml x 40 %

17 ml GR 10 11 GR 2.5 g Hb

17 ml

O2 Epo

Eritrón

120 días

Previene apoptosis BFU-E CFU-E

Célula sensora

intersticial peritubular

Aporte O2 a los tejidos

PreguntaNº1¿Cuálesladefiniciónteóricamentemásprecisadeanemia?

A.   Disminucióndelnúmerodeeritrocitosenlasangre.

B.   Disminucióndelhematocritoodelahemoglobina.

C.   Disminucióndelvolumenglobulartotal.

D.   Disminucióndelaportedeoxígenoalostejidos.

A. B. C. D.

5%9%

18%

68%

Función sistema eritroide: transportar O2 a los tejidos

Anemia (insuficiencia eritroide) Definiciones: 1) incapacidad de transportar O2 a los tejidos

para satisfacer sus requerimientos 2) Hb por debajo de valores normales

para edad y sexo Limitaciones de la segunda definición: - Hb: concentración de Hb en plasma

concentración vs. dilución - Hb: funcional y no funcional

metaHb, carboxiHb, Hb afinidad alterada - Disponibilidad de O2: altura, EPOC - Requerimientos variables: hipotiroidismo

Sistema eritroide: patología - Anemia: - Incapacidad de transportar O2 en cantidad suficiente a los tejidos - Hb < límite inferior para edad y sexo - Poliglobulia: - VGT > límite superior para edad y sexo - Hto > límite superior para edad y sexo - Cianosis: - deoxiHb > 5 g/dl Seudocianosis: - metaHb > 1.5 g/dl - sulfoHb > 0.5 g/dl - carboxiHb

< Anemias > Hiporregenerativas Hiper Defecto Defecto maduración regenerativas proliferativo nuclear citoplasmático -Déficit Epo Defecto Defecto -Hiperhemólisis - IRC duplicación ADN síntesis Hb -corpuscular - APC (megaloblásticas) (hipocrómicas) - Hb -Defecto MOE -def. pirimidinas -ferropenia - membrana - aplasia (B12-folatos) -talasemias - enzimas - fibrosis -def. purinas -anemia -extracorpusc - reemplazo -def.ribonuc.red. sideroblástic. -Pérdida aguda normocítica macrocíticas microcíticas reticulocitos é

Epo O2

MOE VGT

Semiología

Sistema eritroide: semiología - Interrogatorio

- síntomas (astenia, disnea) - evolución de la anemia

reciente vs. de larga data constante vs. intermitente

- causas etiopatogénicas y concomitancias

- Examen físico Inspección

conjuntivas, esclerótica, faneras Palpación

bazo, hígado, ganglios

- Exámenes complementarios ...

Exámenes complementarios - Hemograma + plaquetas

+ reticulocitos - Perfil de Fe - ferremia

- capacidad de transporte - ferritina sérica

- Creatinina - Hepatograma (bilirrubina) + LDH - Fe: - PEL (protoporfirina eritrocitaria libre)

- sTfR (receptor soluble de transferrina) - hepcidina

- B12, folatos - Eritropoyetina - Haptoglobina - Medulograma - Estudios específicos ...

Hemograma •  Valores e índices hematimétricos 16 ± 2 g/dl 14 ± 2 g/dl Hb 34 ± 2 g/dl CHCM HCM 29 ± 2 pg 47 ± 5 % Hto GR 5.4 ± .7 x 1012/l 42 ± 5 % VCM 4.8 ± .7 x 1012/l 88 ± 8 fl - Recuento y fórmula leucocitaria - Recuento de plaquetas - Morfología (hematíes, leucocitos, plaquetas)

A normal B Rouleaux = ↑ prot. C Aglutinación = Ac. D Policromatofilia E Punteado basófilo

F Hipocromía x AF G Macroovalocitos H Microesferocitos I Ovalocitos J Esquistocitos x quem

K Eritroblasto L Howell-Jolly M Pappenheimer N Anillo de Cabot O Plassmodium

P Esquistocitos x MAT

Q Dacriocitos R Equinocitos (burr cell)

S Acantocitos (spur cell)

T Cél. mordida (G6PD)

U Drepanocito (S/S) V Cristal Hb C W Dianocito X Hb en polos (S/C) Y Cuerpos de Heinz

Reticulocitosis. Causas - é actividad eritropoyética medular

≡ suficiencia medular - é por liberación precoz

+ policromatofilia + eritroblastos ≡ médula ósea ocupada - fibrosis - neoplasia

Recuento reticulocitos = suficiencia medular

1) Calcular valor absoluto 1.5 % de 4.000.000 = 60.000 / mm3

2) Descontar reticulocitosis x liberación precoz

Dividir x 1 = 60.000 / mm3 2 = 30.000 / mm3 PCF 3 = 20.000 / mm3 PCF + EB

3) Confrontar resultado con valor esperable

20 - Hb = valor esperable (x 10.000) 20 - 14 = 60.000 / mm3

20 - 10 = 100.000 / mm3

Metabolismo del hierro

Tran

spor

te

3

mg

1000 mg

2000 mg 1 mg Fe/ml GR

500 mg Mioglobina Citocromos Etc.

Hb

Depósitos

Total = 3000 – 4000 mg (RN = 250 mg)

Absorción

Pérdidas (0.5 – 4 mg/día)

1 – 2 mg/día

Hierro: Metabolismo cerrado

Fe: captación e incorporación enteral Fe+++ Fe ++

Fe++ Fe +++

Fe++

Hep

Dcy

tb

DM

T-1

Hef

Fp

Tf

Hem

HO-1

HC

P-1

Ferritina

TfR Transferrina

Ferritina

DMT-1

Fe++

Incorporación celular de hierro

Fe: metabolismo a nivel SRE

Fe++ Fe +++

Fe++

Hep

Fp

Tf

HO-1

CO biliverdina

Cp

Hb GR

Ferritina

Hemosiderina

TfR-1 Transferrina

Ferri tina

DMT-1

Fe++

El hierro en el hepatocito

TfR-2

Fe++ Fe +++ Tf Cp

Fp

HFE

HJV

BM

P-R

BMP

Hepcidina

HJVs

Absorción duodenal del hierro Captación del hierro de los alimentos depende de: 1) Cantidad de hierro en los alimentos 2) Biodisponibilidad del hierro 3) Interacción con otros componentes de la dieta Incorporación del hierro al organismo depende de: - Regulación por eje hepcidina - ferroportina

Absorción:

Captación +

Incorporación

1) Cantidad de hierro en los alimentos 1000 calorías = 6 mg Fe 2500 calorías = 15 mg Fe 3500 calorías = 21 mg Fe Vida sedentaria: < ingesta de calorías < ingesta de hierro = requerimiento de Fe

2) Biodisponibilidad del hierro Leche materna 50 % Carne vacuna 22 % Hígado 15 % Pescado 12% Leche de vaca 10 % Soja 5 % Espinaca 2 % Promedio 10 %

Fe ingerido: 15 mg 21 mg Fe absorbido: 1.5 mg 2.1 mg

3) Interacción con otros componentes de la dieta (hierro no hemínico) - Inhibidores

•  fitatos: harinas, vegetales, salvado •  oxalatos: té •  tanino: té, café •  fosfatos: yema, salvado •  fibras •  antiácidos

- Favorecedores •  vitamina C •  tejido animal

Regulación del metabolismo del hierro - A nivel orgánico (sistémico)

hepatocito (hepcidina) - Fe ê sérico y en depósitos - velocidad de eritropoyesis + inflamación

- A nivel celular (local de cada célula)

mitocondria (frataxina)

Eritrocitos

Alimentos

enterocito

hepatocito

macrófago

Fe

Fe

Fe

Fp

Fp

Fp Transferrina

Hf

Cp

Cp

Hpc

Hpc

Hpc

F e r r e m i a

Ferremia: - ferroportina propone - hepcidina dispone

BMP6

Transferrina Transferrina Fe Fe Fe Fe

Membrana celular

HJV

HFE HFE

TfR 1

TfR 2 TfR 2

Matriptasa 2

Hepcidina

R-SMAD

SMAD4

Alk3

iSMADs

Ubiquitina

Smurf1

Hepatocito

HJV

P P

STAT3 ◄ IL6 ◄ Inflamación eritroferrona ◄ Eritropoyesis inefectiva + -

Hierro sérico - hepático

I II

?

Requerimientos diarios de hierro - hombre 1 mg - mujer 2 mg - embarazo 4 mg x 270 días = 1080 mg - lactancia 2 mg - adolescente 2 mg

Embarazo: requerimiento de hierro Basal (1 mg x 270 días)= 270 mg Feto(300 mg)+placenta(100 mg)= 400 mg= 400 mg ➘ Aumento VGT (1mg Fe/ml GR)= 400 mg= 200 mg ➘ 1070 mg / 270 días= = 4 mg/día

Trimestre: 1 2 3

Requerimiento de Fe 1 4 7 mg/día

Biodisponibilidad 10 20 30 %

Aporte (2500 Cal=15 mg Fe) 1.5 3 4.5 mg/día

Perfil de hierro Ferremia (hierro en sangre) /

Transferrina Capacidad de transporte 1 mg de transferrina transporta 1.27 ug de Fe

(avidez del organismo por el hierro) = % de saturación de Tf

Ferritina (hierro en depósitos) (reactante de fase aguda)

Apo Tf 50 % Tf monoférrica 40 % Tf diférrica 10 %

Ferremia / capacidad transporte = % saturación (transferrina x 1.27)

6 pasajeros ferremia 90 µg/dL 10 butacas dobles transferrina 240 mg % 20 cap. pasajeros cap. transporte 300 µg/dL 30 % ocupación % saturación 30 %

Ferritina sérica (proteína vagabunda)

V.N.: 20 - 400 µg/L 10 - 200 µg/L

- ¿De dónde viene? - ¿Adónde va? - ¿Para qué sirve? - ¿Qué función cumple?

¿Secuestro NTBI? ≡ Tf + Fe+++ ¿Desprenderse de Fe tisular? ≡ Fp ¿Aporte Fe eritroblastos? ¿oligodendrocitos? ¿Función inmunológica? ¿Señalización?

Hipoferritinemia - deficiencia de hierro - deficiencia de ácido ascórbico Hiperferritinemia - por sobrecarga de hierro: % sat Tf, RNM - primaria - síndrome hemocromatósico - síndrome ferroportínico - aceruloplasminemia - hipo-atransferrinemia: - secundaria - sin sobrecarga de hierro - por citolisis (predominio de Ft no glicosilada) - por inflamación (predominio de Ft glicosilada): - infección, autoinmunidad, neoplasia, nefropatía - hepatopatía (alcohólica, metabólica, viral) DIOS - genética: con/sin cataratas (100 % glicosilada)

Receptor soluble de transferrina Normal é eritropoyesis Ferropenia

Epo predictible según hematocrito Epo (mU/l) 10000 1000 100 10 1 20 40 60 Hto(%) Anemia Síntesis - Consumo = [Epo ] sérica (riñón) (MOE) IRC - APC ê + < predictible AAS - AEP - SMD é - > predictible AF - AM - AH é + predictible

IRC APC

AAS – AEP SMD

PreguntaNº2¿EnquéJpodeanemiaestámásindicadounestudiodemédulaósea(punciónobiopsia)? A.   AnemiamicrocíJcaB.   AnemiamacrocíJcaC.   AnemiahiporregeneraJvaD.   AnemiahiperregeneraJva

A. B. C. D.

2%13%

82%

3%

Punción Biopsia

Piel Cel.Subc.

Cortical Medular

Medulograma - Técnicas Punción aspirativa (esternón o espina ilíaca):

•  estudio citológico •  cultivos •  inmunomarcación •  estudio citogenético

Biopsia ósea (espina ilíaca): •  estudio citológico (impronta) •  estudio histológico

Medulograma: estudio citológico - Apreciación cuantitativa

Cantidad de grumos Celularidad. Megacariocitos “Fórmula” medular (series M-E-L-P)

Relación M-E - Características morfológicas %

Serie mieloide: sectores - proliferativo 60 - madurativo - de reserva

Serie eritroide: sincronismo madurativo 30 Serie linfoide 8 Serie plasmática 5

- Coloración de Perls

Medulograma: reacción de Perls Ferricianuro de K + ClH 2%

Hemosiderina Sideroblastos (grumos) . .

.

++ / +++ 40-60 % 1-3 gr Normal

- - A. ferropénica

+++ / ++++ - APC

++++ 40-60 % 1-3 gr Sobrecarga Fe

++++ SB en anillo A. sideroblástica

Anemias con VCM-HCM disminuído (Microcíticas)

- Anemias hipocrómicas (defecto síntesis Hb)

- anemia ferropénica - sindromes talasémicos - anemia sideroblástica (cong)

- Anemias con esquistocitos

Anemias con VCM-HCM aumentado (Macrocíticas) - Megaloblásticas (x defecto duplicación ADN)

- síntesis pirimidinas (B12 - folatos) (AZT) - síntesis purinas (6MP) - ribonucleótido reductasa (HU)

- No megaloblásticas - reticulocitosis - esplenectomía (Howell Jolly) - hepatopatía - etilismo - hipotiroidismo - embarazo - neonato - AA - AEP - SMD - LA

Anemias con reticulocitos disminuídos (Hiporregenerativas) - por déficit eritropoyetina

- insuficiencia renal crónica - anemia de los procesos crónicos

- por defecto médula ósea eritroide - anemia aplásica - aplasia eritroide pura - (mielofibrosis metaplasia mieloide) - (reemplazo médula ósea) - (HPN)

Anemias con reticulocitos aumentados - por expansión médula ósea eritroide

- anemias hiperregenerativas - por pérdida aguda - por hiperhemólisis - causa corpuscular - hemoglobinopatía - membranopatía - enzimopatía - causa extracorpuscular - autoinmune - pico reticulocitario

- por liberación precoz (policromatofilia)

CH3 (+ Fe + B12 - CH2OH)

Anemias carenciales

= carencias

Carencias Ferropenia Cobalaminopenia Folatopenia

- - - - - - Anemia (+/-) (tardía)

“Anemias carenciales”

Ferropenia

Ferropenia: interrogatorio - Sintomatología - astenia - grado de ferropenia

- tiempo de evolución - faneras: uñas, cabello - pica - Balance negativo (= etiología)

PreguntaNº3Pacientede40añosconanemia.¿Cuáldelossiguientesparámetrosdelaboratorioeselmásorientadorparadescartarcomponenteferropénico?

A.   FerremiaaltaB.   TransferrinabajaC.   FerriJnemiaaltaD.   VCMnormal

A. B. C. D.

31%

23%25%

21%

Ferropenia: exámenes complementarios

- Hb â ââ - VCM â ââ - Ferremia â hierro sérico - Cap. transp. á avidez del organismo x Fe - % saturac. â Fe x 100 / Cap. transporte - Ferritina â hierro depósito - PEL á Protoporfirina eritrocitaria - TfR soluble á Receptor transferrina - Hemosiderina (-) - Sideroblastos (-) - Prueba terapéutica (+): patrón oro

Morfología

- - - - - -

14

12

10

8

6

50 70 90 fL VCM

β-tal

N Hb

g/dL

Anemia ferropénica: relación Hb - VCM

tratamiento

instalación rápida

Fe Cap.tr. % sat.

6 / 20 = 30 % Normal

AF

Anemia procesos crónicos

Sobrecarga hierro

N

N

•  Ferropenia: grados de severidad

Clase 10 de julio

Ferropenia: grados de severidad - Ferropenia relativa - Ferropenia latente - Ferritina ↓ - Hemosiderina ↓ o negativa - Eritropoyesis ferropénica - ↓ % de saturación - ↑ PEL - Sideroblastos negativos - Anemia ferropénica - ↓ Hemoglobina

Diagnóstico

sintomático patogénico etiológico Anemia ferropénica por ………

Causa del balance (-)

Ferropenia: diagnóstico etiológico - Ingesta escasa de hierro hemínico - Mujer vegetariana - Paciente desnutrido - Prematuro. No lactancia - Requerimientos excesivos - Embarazos seguidos - Pérdidas excesivas - Hipermenorrea - Gastritis (AAS). Ca colon. Hemorroides - Hematuria / Hemoglobinuria (HPN) - Epistaxis (Rendu Osler) - Donación frecuente de sangre - Malabsorción - Enf. celíaca, gastritis atrófica, H. Pylorii

Ferropenia: tratamiento Corregir balance: (-) è (+) - Mejorar aporte - Alimentos: hierro hemínico - Medicamentos: - Hierro oral - “ IM - “ EV - Disminuir / eliminar pérdidas

Anemia ferropénica: tratamiento con hierro - oral = sales ferrosas: 60 mg Fe elemental

1-2 x día, lejos de las comidas con jugo cítrico - IM = hierro dextran 5 %: 100 mg Fe elemental

1-3 veces por semana IM profundo - EV = hierro sacarato: 100 mg Fe elemental

1-2 ampollas 5 ml disueltas en 100-200 ml a pasar a 40 gotas/minuto

hierro carboximaltosa: 500 mg Fe elemental 1-2 ampollas 10 ml disueltas en 250 ml a pasar en no menos de 15 minutos (dosis total: 500 mg/20 Kg peso)

Tratamiento anemia ferropénica Evolución respuesta Pocos días mejoría sintomática 6 – 8 días pico reticulocitario

+ PCF + á RDW 1 – 2 meses histograma binodal

+ doble población 3 – 4 semanas á Hb 3 – 4 meses á VCM Corrección total de valores e índices

Anemia ferropénica: respuesta al hierro parenteral

Día 0 (13 octubre) Hb 4.9 g/dL Hto 18.4 % GR 2.93 x 106/µL VCM 62.8 fL RDW 17.6 %

Día + 33 (15 noviembre) Hb 10.1 g/dL Hto 34.3 % GR 4.35 x 106/µL VCM 78.9 fL RDW 30.2 %

Sin tratamiento Hb: 6.2 g/dL VCM: 63.9 fL RDW: 16.2 %

2 meses de tratamiento Hb: 11.5 g/dL VCM: 74.4 fL RDW: 26.9 %

3 semanas de tratamiento Hb: 9.1 g/dL VCM: 75.1 fL RDW: 29.1 %

Ferropenia: tratamiento

- Duración tratamiento

- corregir valores e índices hematimétricos

- llenar depósitos

- Tratamiento “crónico”

- Normalización parcial de valores e índices

- - - - - -

14

12

10

8

6

50 70 90 fL VCM

β-tal

N Hb g/dL

Anemia ferropénica: relación Hb – VCM Respuesta al tratamiento con hierro

Respuesta normal

Reposición insuficiente

NO cumplim. absorción

Respuesta al Fe oral Hb (G/dL) VCM (fL) Inicial 7.0 60 Hierro x 1 mes 10.5 65 Hierro x 3 meses 13.5 82 Respuesta óptima Hierro x 1 mes 10.5 65 Hierro x 3 meses 11.0 65 Beta-talasemia Hierro x 1 mes 7.5 65 Hierro x 3 meses 8.0 82 Reposición insuficiente Hierro x 1 mes 7.5 65 Hierro x 3 meses 7.5 65 Mal cumplimiento o malabsorción

PreguntaNº4PacientevarónconHb:12g/dL,VCM:78fL,ferremiabaja,transferrinabaja,%saturacióntransferrinanormal,ferriJnemiaaumentada.EldiagnósJcomásprobablees:

A.   AnemiaferropénicaB.   Anemiadelosprocesos

crónicosC.   SobrecargadehierroD.   Talasemiamenor

A. B. C. D.

0% 0%0%0%

30 Contador de

contestaciones

Anemia de los

procesos crónicos

Anemia de los procesos crónicos Anemia leve (moderada) hiporregenerativa normocítica, normocrómica que se instala en presencia de patologías: - autoinmunes (AR) 6 % - infeciosas (SIDA) 35 % INFLAMACIÓN - neoplásicas 19 %

1ª en frecuencia en pacientes internados 2º en frecuencia en el mundo (1ª: AF)

Anemia de los procesos crónicos Patogenia - Hipoproliferación eritroide rHuEpo - secreción inadecuada de Epo - menor respuesta medular a la Epo

- Eritropoyesis hierrorrestricta Fe EV - síntesis aumentada de hepcidina - síntesis aumentada de ferritina - liberación de lactoferrina

- Hiperhemólisis leve +/-

Anemia de los procesos crónicos Inflamación Macrófago activado IL-1 FNTα O2 Linfocito T Fibroblasto Epo γ-Ifn β-Ifn CFU-E

Anemia de los procesos crónicos Aumento de síntesis de hepcidina

GR

Alimentos

enterocito

hepatocito

macrófago

Fe

Fe

Fe

Fp

Fp

Fp Tf

Hf

Cp

Cp

Hepcidina IL-1 IL-6

Anemia de los procesos crónicos

2 pilares fisiopatológicos freno de la secuestro eritropoyesis de hierro

1 pilar diagnóstico secuestro de hierro

¿Siempre están presentes los dos pilares?

Anemia de los procesos crónicos Diagnóstico

Eritropoyesis Reservas de Fe hierro-restricta normales Ferremia baja Cap.transporte ê

% sat. normal

Ferritina ⊥ é

PEL é sTfR normal o ê

Sideroblastos MO ê Hemosiderina MO ⊥ é

Diagnóstico diferencial AF APC

Astenia +++ -- Hb ê - êêê ê VCM-HCM ê - êêê N Fe ê - êêê ê Tf é ê % sat êêê N Ft ê é HS -- é SB -- -- Hpc ê é

AF vs APC: Observaciones diagnósticas - VCM bajo sin evidencia de talasemia y con perfil de hierro dudoso es muy sugestivo de ferropenia y amerita prueba terapéutica con hierro.

- La ferremia es un estudio con mayor margen de error que la transferrina.

- Hipertransferrinemia es muy sugestiva de ferropenia - Hipotransferrinemia es muy sugestiva de APC.

- Ferremia muy disminuída con transferrina disminuída es más sugestiva de hiperhepcidinemia que de ferropenia.

- ¡¡¡Hiposideremia (dato semiológico) NO es sinónimo de ferropenia (enfermedad carencial)!!!

Eritropoyesis hierro-restricta - Adquirida: - ferropenia - absoluta - falta de aporte

- ↑ pérdidas - ↑ requerimientos - malabsorción - relativa: rHuEpo

- secuestro - ↑ Hpc - APC - adenomas hepáticos - ↓ Cp - deficiencia de cobre

- Congénita: - mutaciones DMT1 - deficiencia de hem oxigenasa - enfermedad por ferroportina - IRIDA (↑ hepcidina) - hipotransferrinemia - aceruloplasminemia - mutaciones ALAS2 Blood 2010-116-4754

Anemia de los procesos crónicos Tratamiento

- De la patología de base - Específico: - ninguno

- ¿hierro EV? - ¿Epo? - ¿transfusión de GR?

PreguntaNº5Pacientevarónde55añosconferremiaycapacidaddetransportenormales,hiperferriJnemiade2500ug/L.EldiagnósJcomásprobablees:

A.   EsteatosishepáJcaB.   HemocromatosishereditariaC.   Otrasformasdesobrecargadehierro

primariaD.   Sobrecargadehierrosecundaria

A. B. C. D.

0% 0%0%0%

30 Contador de

contestaciones

Sobrecarga de hierro

- Síndrome hemocromatósico - exceso de ferroportina - por deficiencia de hepcidina HH por HFE - TfR - BMP6 - HJV - HAMP - HNN - por resistencia a la hepcidina HH por ferroportina (ganancia función) - % sat Tf ± 100 % à á ferritina - depósito de hierro en parénquimas - enterocitos y macrófagos (Kupffer) vacíos de Fe - RNM: hígado negro, bazo blanco

- Síndrome ferroportínico - deficiencia de ferroportina (pérdida función) - áá ferritina - ferremia baja - hierro retenido en macrófagos (y enterocitos) - sobrecarga parenquimatosa tardía - RNM: hígado gris, bazo negro

A 50-year-old male with HFE hemochromatosis

before and after phlebotomy, respectively. Before the treatment (SF,

1120 ng/mL; LIC, 350 mol/g of dry weight), MRI

reveals a massive iron overload in the liver with

an iron-poor spleen.

A 49-year-old female with ferroportin disease

(SF, 1789 ng/mL; LIC, 240 mol/g

of dry weight). Massive iron deposits are

evident in the liver and in the spleen and spine.

A 53-year-old male with ferroportin disease after phlebotomy (SF, 90 ng/mL; LIC, 30 mol/g of dry weight). SF has normalized, but iron accumulation is still detectable in the spleen and spine (arrow)

A female (age 32) with HJV-related

hemochromatosis (LIC, 260 mol/g of dry weight).

The MRI pattern resembles that of HFE

hemochromatosis.

A 35-year-old woman with B-thalassemia (LIC, 150 mol/g of dry weight). The MRI iron signals are increased in both the liver and spleen-spine, but those of the latter region are much higher than those of the liver, reflecting a posttransfusion iron overload predominantly involving the macrophage compartment.

The hepatic signal intensity is reduced after iron removal (SF, 65 ng/mL; LIC, 35 mol/g of dry weight).

MRI scans from patients with hemochromatosis and other iron-loading disorders

Hemocromatosis hereditaria HFE

Estadios: progresión lenta - baja penetrancia

0 predisposición genética 0 HFE

1 hemocromatosis latente 1 é % sat 2 é Ft

2 hemocromatosis clínica 3 síntomas 4 daño orgánico

100 penetrancia bioquímica

50 penetrancia clínica

25

años

a

ños

PreguntaNº6MujerdeascendenciamediterráneaconHb:8g/dL,VCM:65fL,ferremiabaja,transferrinaaumentada,%desaturaciónbajo,ferriJnabaja,punteadobasófiloenelfroJsdesangre.EldiagnósJcomásseguroes:

A.   TalasemiamenorB.   ComponenteferropénicoC.   SaturnismoD.   Talasemiamenor+componente

ferropénico

A. B. C. D.

0% 0%0%0%

30 Contadordecontestaciones

Talasemias

α β

α β

Talasemia Defecto delecional / puntual en un gen de globina que determina la síntesis - disminuida + (normal)

- ausente 0 de cadenas de globina por parte de dicho gen.

α 1 α 2 ζ

ε Aγ Gγ δ β

A A2 F Gower I II

Portland

Bart´s H

11 p 15.5

146 AA

16 p 13.3

141 AA

β-talasemia - Fenotipos Talasemia menor (1 gen alterado) - Anemia leve o ausente - Asintomático. NO requerimiento transfusional Talasemia intermedia (1-2 genes alterados) - Hb > 7.5 g/dl. Presentación después de los 2 años - Requerimiento transfusional ocasional

Talasemia mayor (2 genes alterados) - Hb < 7.5 g/dl. Presentación antes de los 2 años - Requerimiento transfusional regular

Beta - talasemia: herencia Talasemia menor

Talasemia mayor

Talasemia menor

Talasemia menor

T

T T

T T

T T T T

Talasemia mayor Eritropoyesis Anemia inefectiva severa é absorción Fe Transfusiones Sobrecarga Fe TMO Quelación Fe Régimen SC DFO hiper oral DFP-DFX transfusión Ft<1000µg/L Hb: 9-11g/dL

Talasemia menor - Diagnóstico - Anemia leve Hb ê asintomática - VCM êêê no atribuíble a ferropenia - Hipocromía, microcitosis, ovalocitos, PB - Electroforesis de Hb: - Hb A2 > 3.5 %

- Hb Lepore - Hb Fetal normal - Igual cuadro en 50 % de padres hermanos hijos

Talasemia menor Tratamiento - Ninguno. Actividad física normal - Ácido fólico sólo en caso de:

- embarazo - cuadros infecciosos severos - intervenciones quirúrgicas

- No tomar hierro salvo: - demostración fehaciente de falta de hierro - embarazo (±)

Talasemias: su importancia 1) Diagnóstico diferencial con otras

anemias microcíticas: - ferropénica - sideroblástica hereditaria

2) Prevención talasemia mayor:

- detección portadores - sospecha VCM !!! - confirmación - consejo genético (¡cónyuge!) - diagnóstico - prenatal - preimplante

PreguntaNº7¿CuáldelossiguientesdatosesmássugesJvodequeunpacienteJenecomponentemegaloblásJco?

A.   Hipersegmentacióndelosneutrófilos

B.   MacrocitosisC.   HipocobalaminemiaD.   Hipogranularidaddelos

neutrófilosA. B. C. D.

0% 0%0%0%

30 Contador de

contestaciones

Anemia megaloblástica

Cobalamina Estructura

X : - OH hidroxo - CN ciano - CH3 metil - 5’ dioxi 5’ adenosil

Cobamida

5,6-dimetil benzimidazol

anillos pirrólicos A - B - C - D R : - acetamida - CH2 - CONH2 a c g R´: - propionamida - CH2 - CH2 - CONH2 b d e f

A

B

C

D

a

c

g

b d

e

f

Vitamina B12 Cobalamina + - ≠ grados de reducción

- Cbl + III - Cbl ++ II - Cbl +++ I

- ≠ residuos - ciano - hidroxi - adenosil - metil

Formas: farmacológicas metabólicamente activas

Ácido fólico: ácido pteroil glutámico

Folatos Ácido pteroilglutámico + - ≠ grado de reducción

- tetrahidro - dihidro - oxidado (ácido fólico)

- ≠ residuos monocarbonados (THF) - metil -CH3 necesario para ingreso celular - metilen =CH2 necesario para síntesis dTMP - metenil ≡CH - formil -CHO - forminin -CH=NH (ácido folínico)

- ≠ número residuos poliglutamato (tri - hepta)

Mm CoA S CoA

HomoCys Metionina

Folatos B12

5m THF

5f THF

5-10mn THF

5-10ml THF THF

DHF

F 10f THF

5fn THF

-CH3 mB12

dUMP dTMP =CH2

-CHO

-CH=NH

=NH

ê adB12

ox

red

ox

red

2 8

5mnTHF-R

Proteína + + B12 Anlg

Poli gluta matos

R1 + + B12 Anlg

Mono gluta matos

FI B12

Holo TC (II)

PT 5m

THF

Saliva R1

Estómago Pepsina ClH

FI Duodeno Proteasas

Yeyuno Conjugasas

Ileon

B12 Folatos Requerimientos diarios (µg) 1 - 3 200 Depósitos (mg) 3 - 5 8 - 20

x 1000 x 100 (3 años) (3 meses)

NEJM 4/8/05 Anemia megaloblástica

Macrocitosis - Causas - Megaloblastosis: defecto duplicación ADN - x deficiencia folatos - B12 - x medicamentos, defectos metabólicos - SMD (hipogranularidad) - AA - AEP - reticulocitosis - AH - A x pérdida aguda

- pico reticulocitario - alcohol - hepatopatía - hipotiroidismo - embarazo (VCM: 84 - 100 fl) - macrocitosis neonatal - Esplenectomía (Howell Jolly – acantocitos) - (crioaglutininas)

Anemias megaloblásticas: diagnóstico - Sospecha: - anemia importante bien tolerada

- VCM ↑ + pancitopenia - Megalocitosis SP y MO: eritropoyesis inefectiva

é LDH - bilirrubina - Hipersegmentación 1 2 3 4 5 6

> 0 % > 5 % > 80 % - Atrofia mucosas (± ferropenia) - Neuropatía (cobalaminopenia) - cordón posterior: apalestesia, anestereoataxia - cordón lateral: espasticidad, Babinski - neurona periférica: parestesias, hipotonía - Confirmación: prueba terapéutica: - B12 oral - IM - ¿Dosajes B12, holoTC, folatos? - folatos

Exámenes complementarios B12 Folatos B12 sérica ê N (Folato sérico) (Né) (ê) Folato intracelular ê ê Homocisteína (m B12) é é Ácido metilmalónico (ad B12) é N Supresión deoxi-uridina (-) (-) Prueba terapéutica - B12 oral (separación proteínas) (+) - B12 parenteral (f. intrínseco) (+) - folatos (+)

Anemias megaloblásticas Pruebas de absorción de B12 - Anticuerpos anti - célula parietal

- factor intrínseco (bloqueantes) - Gastrina sérica - VEDA con biopsia - Test de Schilling - B12 libre ± factor intrínseco - B12 unida a alimentos 0.5 µg Co58 B12 oral depósitos (1mg B12 IM) absorción orina 24 hs: > 8 % Heces

Anemias megaloblásticas Prueba terapéutica - B12 1 - 2 µg/día - Folatos 100 - 200 µg/día 2 días - desaparición megaloblastosis médula ósea - disminución ferremia al 50 % 7 días - pico reticulocitario 14 días - disminución VCM en 5 fl - corrección plaquetopenia - corrección neutropenia 21 días - corrección anemia - desaparición hipersegmentación

Causas de cobalaminopenia - Deficiencia alimenticia (vegetarianos) - Competición biológica - Diphyllobothrium latum - Crecimiento bacteriano intestinal - Deficiencia pepsina y ClH - Deficiencia factor intrínseco - Malabsorción - Imerslund - Inducida por drogas - Alteraciones metabólicas - congénitas - Proteínas transportadoras - Metil malonil CoA mutasa adenosil Cbl A B - Deficit C D F 5-metil Cbl E G - por drogas: óxido nitroso

Causas de folatopenia - Deficiencia alimentaria (alcoholismo) - Malabsorción - gluten - esprue tropical - inducida por drogas: - difenilhidantoína - sulfasalazina - déficit conjugasa - Alteraciones metabólicas - congénitas: dihidrofolato reductasa - por drogas: MTX, TMP, pirimetamina - Aumento requerimientos: - anemias hemolíticas - neoplasias - embarazo - hipertiroidismo - dermopatías exfoliativas

Anemias hiporregenerativas

Anemia aplásica Pancitopenia con médula ósea hipocelular ê ê AAS: Ret < 10000/mm3 celularidad GB < 500/mm3 (<200 /mm3) MO < 20% Plaq < 20000/mm3 Descartar: - leucemia aguda (aleucémica) - sindrome mielodisplásico - mielofibrosis - metástasis médula ósea - hemoglobinuria paroxística nocturna - anemia de Fanconi

Mielofibrosis - metaplasia mieloide Fibrosis ◄ Sospecha ►Mielopoyesis

medular extramedular Pancitopenia Esplenomegalia (Hepatomegalia) Cuadro leucoeritroblástico Dacriocitos Confirmación Biopsia ósea (citología o I retic + histología II retic +++ colág + esplénica III retic +++ colág +++ o hepática)

PreguntaNº8Pacienteconanemia,hiperbilirrubinemiaindirectayaumentodelaLDH.EldiagnósJcomenosprobablees:

A.   AnemiahemolíJcaautoinmune

B.   TalasemiamayorC.   Esferocitosis

hereditariaD.   Anemiaaplásica

A. B. C. D.

0% 0%0%0%

30 Contador de

contestaciones

Anemias hiperhemolíticas

Hiperhemólisis Vida media eritrocitaria acortada por lisis prematura de hematíes aún no senescentes é LDH, bilirrubina indirecta, reticulocitos

- compensada = sin anemia - no compensada = anemia leve o severa

- intramedular = eritropoyesis inefectiva - periférica = hiperhemólisis

- extravascular (macrófagos) - intravascular (lisis por complemento)

ê Haptoglobina, Hburia y hemosiderinuria +

Anemias hemolíticas: 1) Hereditarias - Hemoglobinopatías - Hemoglobinopatías estructurales - Anemia drepanocítica - Hemoglobinas inestables - Sindromes talasémicos - Enzimopatías - Anemia hemolítica crónica no esferocítica - Anemia hemolítica por stress oxidante - Membranopatías - Esferocitosis hereditaria - Eliptocitosis hereditaria - común - esferocítica - estomatocítica

Anemias hemolíticas: 2) Adquiridas a) No Inmunes - Con esquistocitos - cardiopatías, valvulopatías - microangiopatía trombótica: - PTT - SUH - de la marcha - Hemoglobinuria paroxística nocturna - Agentes infecciosos (Plasmodium) - Agentes físicos (temperatura) - Agentes químicos (venenos)

Anemias hemolíticas: 2) Adquiridas b) Inmunes - Autoinmunes - por Ac calientes: - idiopática - secundaria - por Ac fríos: - Enf. por crioaglutininas - Hburia paroxística a frigore - Aloinmunes: - AH postransfusional - AH del recién nacido - Por drogas: - Ac droga dependiente - Autoinmune

Hiperhemólisis: semiología - Interrogatorio - “Extensión” - temporal - familiar - Factores etiológicos: - infecciones - medicamentos - tóxicos - alimentos - Examen físico - palidez y (sub)ictericia. Visceromegalias - complicaciones HH: - litiasis biliar - úlceras MI - patología no hematológica asociada - Exámenes complementarios - confirmar presencia de hiperhemólisis - Identificar etiopatogenia de HH

Anemia hemolítica

autoinmune

Anemia hemolítica autoinmune Diagnóstico

- Componente hiperhemolítico - reticulocitos á - bilirrubina indirecta á - LDH á

- Presencia de esferocitos - descartar otras causas (esferocitosis hereditaria)

- Prueba de Coombs directa (+) - poliespecífica - monoespecífica: IgG – C3d

Prueba de Coombs indirecta Ac libre en plasma + Eritrocitos portadores del Ag en membrana + Suero de Coombs

Prueba de Coombs directa Ac adherido a Ag en membrana eritrocitaria + Suero de Coombs

Prueba de Coombs Suero de Coombs: Ig de conejo anti Ig humana

Estudio inmunohematológico Determinaciones eritrocitarias: Coombs directa con sueros: - poliespecífico - monoespecíficos anti: IgG, IgM, IgA, C3c, C3d, C4 Determinaciones séricas: - suero - separado a 37º (directo)

- post elución de Ac por glicina, calor o éter dietílico - post autoabsorción a 37º con hematíes autólogos pretratados con difosfato de cloroquina (estudio de aloAc)

- GR panel: cde, CDe, cDE, etc. (x 20-25) con Ag conocidos - en estado nativo - pretratamiento con papaína (proteolísis membranaèexpone Ag)

- especificidad (aglutinación Ag específica o panaglutinación) - titulación diferencial hacia Ag Rh (x dilución del suero) - rango térmico - tubo salino 4º (investigación crioaglutininas) - tubo 37º LISS/SAGH poliespecífico - gel 37º LISS/SAGH anti IgG - gel 37º LISS/SAGH anti IgG post papaína - gel neutro 37º post papaína - LIM-P (low ionic medium-Polybrene) - LIM-P SAGH anti IgG (suero antiglobulina humano) - polietilenglicol LISS/SAGH anti IgG (low ionic strengh solution)

Ac Ig G IgM Anemia hemolítica autoinmune

calientes típica severa Coombs IgG (+) Coombs C3d (+) extravascular Hemoglobinuria Enfermedad por paroxística crioaglutininas a frigore

fríos Coombs IgG (+/-) Coombs IgG (-) C3d (+) C3d (+) Donath Landsteiner intravascular intra > extravasc.

Enfermedad por crioaglutininas A temperatura a 37º

ambiente Hto (%) 6.9 29.7 Hb (g/dL) 10.3 10.5 GR (106/uL) 0.62 3.09 VCM (fL) 111.3 96.1 HCM (pg) 166.1 34.0 CHCM (g/dL) 149.2 35.4 ADE (%) 32.0 16.3 Plaq (103/uL) 334 333

Hb

VCM Hto

CHCM HCM

GR

Anemia hemolítica autoinmune Tratamiento

- Meprednisona 1-2 mg/Kg/día - Metilprednisolona EV 1 g/día - Rituximab 375 mg/m2/dosis x 4 sem. - Ig EV 1g/Kg/día x 4 días - Esplenectomía - Tratamientos postesplenectomía

Conclusión Anemias

(componentes)

Componente ferropénico - astenia +++ - balance (-) de hierro - VCM bajo - ferremia ê - cap. transporte é - ferritina ê - protoporfirina eritrocitaria libre é - hemosiderina (-) - sideroblastos (-) - prueba terapéutica (+)

= % sat ê ê

Componente inflamatorio (Anemia de los procesos crónicos)

é Fe depósito ê Fe eritropoyesis

Tf ê Fe ê Ft é + PEL é HS (+++) SB (-)

¡¡ hiposideremia ≠ ferropenia !!

Componente talasémico

- VCM êê (Hb ê) - ausencia de componente ferropénico - (ascendencia mediterránea) - morfología eritrocitaria (PB) - Hb A2 é - estudio familiar (+) - (Estudio molecular) - (Velocidad síntesis cadenas)

Componente sideroblástico - (cong.) microcitosis sin - ferropenia

- talasemia - (adq.) doble población

- normal - macrocítica + hipocrómica

- medulograma: sideroblastos en anillo

Componente megaloblástico - Hb êê bien tolerada (± neuropatía) - pancitopenia - VCM é - NHS - LDH é - Bil. indirecta é (EP inefectiva)

- B12 sérica ê - folato eritrocitario ê - (Hcys é - MMA é - test supresión dU)

- prueba terapéutica - B12 oral - B12 IM - folatos

- estudio familiar (causas genéticas)

Componente mielodisplásico

- Tricitopenia - macrocitosis - retic. ê - LDH é - Bil é - neutropenia - neutrófilos hipogranulares - plaquetopenia - micromegacariocitos

- medulograma - celularidad +++ - cambios displásicos - ALIP

- estudio citogenético - inmunofenotipificación poblaciones medulares

Componente hipoplásico - mono - bi - tricitopenia

- reticulocitos ê - neutrófilos ê - plaquetas ê

- medulograma (biopsia) - hipoplasia - aplasia - NO - displasia - reemplazo

Componente hiperhemolítico - (sub)ictericia - orinas oscuras - esplenomegalia - reticulocitos > 50000 - 150000 según ê Hb

+ macrocitosis + policromatofilia - é LDH - é bilirrubina indirecta - ê haptoglobina - (Hburia) - hemosiderinuria - (ê vida ½ eritrocitaria 51Cr) - (é producción CO) - morfología eritrocitaria: esfero - drepano - esquisto - PB - etc.

Componente autoinmune - hiperhemólisis - esferocitos (± è +++) - reacción de Coombs directa - prueba terapéutica - corticoides

- (IG EV) Componente de fragmentación eritrocitaria - hiperhemólisis + plaquetopenia - concomitancia - prótesis valvular mecánica

- adeno Ca - insuficiencia renal

- esquistocitos

Poliglobulias

Andrógenos - Corticoides

Clasificación de las poliglobulias absolutas ( ≠ hemoconcentración)

Disponibilidad O2 ambiental

Ventilación

Difusión alveolo/capilar

Perfusión

Transporte O2 en sangre

Entrega O2 a tejidos

Riñón en general

PHD2 Sensoreo renal VHL

HIF2α

regulada ≠ autónoma Síntesis Epo

Receptor Epo

Transcripción señales - Jak2

Eritropoyesis

Altura

Pickwick - Apnea obstructiva del sueño

EPOC

Shunt DàI - Fallot

Hb no funcionante: carboxiHb, metaHb

Hb con afinidad aumentada, â 2,3DPG

Isquemia renal local

ECYT3 ECYT2 - Chuvash ECYT4

Tumores "secretantes" de Epo Rp/ iatrogénico

ECYT1

PV

Tumores

inap

ropi

ado

apro

piad

o S

angr

ías

SÍ N

O paO2 â

N

2ª Epo á Epo â 1ª

progenitores eritroides

Anemia Poliglobulia Definición funcional ---

êHb hematimétrica é Hto 1) hemodilución hemoconcentración (del embarazo) (VGT) relativa / absoluta

2) Hb no funcionante

3) requerimientos compensadora - nociva (seudoanemia) adecuada - inadecuada 2ª = adquirida (é Epo) 2ª ≠ 1ª (progenitores)

aporte NO adecuado de O2 a los tejidos

Muchas gracias