Aminoglicosidos , vancomicina, oritavancina
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AMINOGLUCÓSIDOSVANCOMICINAORITAVANCINA
MARÍA ANILLO OROZCO
DORIS BULA ANICHIARICO
NACIRA FUENTES DE ORO
KAREN PATERNINA ARRIETA
Universidad de Cartagena
Facultad de medicinaV semestre
AMINOGLUCÓSIDOS
Estreptomicina 1954Dos o más aminoazúcares unidos por enlaces glucosídicos a un núcleo de hexosaSon bactericidas concentración dependienteDerivados de especies como Streptomyces or MicromonosporumSon sustancias polares, responsable de farmacocinética:
Absorción oral reducida. Escasa concentración en LCR. Se excretan por riñón.
Uso principalmente en bacterias Gram negativas aerobiasInterfieren en la síntesis de proteínas Pueden presentar resistencia bacteriana.Efectos tóxicos importantes (ototoxicidad y nefrotoxicidad).
INTRODUCCIÓN
MECANISMO DE ACCIÓN
AMINOGLUCÓSIDOS
FASE I DEPENDIENTE DE ENERGÍA: El transporte a través de le membrana citoplasmática depende de su potencial eléctrico.
FASE II QUE DEPENDE D E ENERGÍA: Las proteínas aberrantes se insertan a la membrana, alteran la permeabilidad.
Jesús Flórez,(2005). antibióticos aminoglucósidos. Farmacología humana 4ta edición, 1129-1140
AMINOGLUCÓSIDOS
MECANISMO DE ACCIÓN
Jesús Flórez,(2005). antibióticos aminoglucósidos. Farmacología humana 4ta edición, 1129-1140
AMINOGLUCÓSIDOS
MECANISMO DE ACCIÓN
Jesús Flórez,(2005). antibióticos aminoglucósidos. Farmacología humana 4ta edición, 1129-1140
AMINOGLUCÓSIDOS
FARMACOCINÉTICA
ABSORCIÓN Y DISTRIBUCIÓN
Son polares, su absorción vía gastrointestinal es casi nula.
Pico máx : IM: 60 min Infusión IV: 30 min
Poca unión a proteínas plasmáticas.Se distribuyen por líquido extracelular. Pocas concentraciones en LCR. (1µm/ml)Concentraciones altas endolinfa y perilinfa de
oído interno.Pasan placenta. NO SON METABOLIZADOS.
PRODUCENALTERACION
Medio anaeróbico
cationes bivalentes
Hiperosmolaridad
pH bajo
Jesús Flórez,(2005). antibióticos aminoglucósidos. Farmacología humana 4ta edición, 1129-1140
AMINOGLUCÓSIDOS
AREA BAJO LA CURVA
Jesús Flórez,(2005). antibióticos aminoglucósidos. Farmacología humana 4ta edición, 1129-1140
AMINOGLUCÓSIDOS
FARMACOCINÉTICA
ELIMINACIÓN
Excretados por filtración glomerular.Semivida de 2 a 3 h
ANTIBIÓTICO Tmáx (h) SEMIVIDA ACTIVO EN ORINA (%)
ESTREPTOMICINA 0,5-1 2.5 50- 70
GENTAMICINA 0,5-1 2-3 80-90
TOBRAMICINA 0,5-1 2-3 80-95
AMIKACINA 0,5-1 2-2,5 80-95
NETILMICINA 0,5-1 2-2,5 70-75
Jesús Flórez,(2005). antibióticos aminoglucósidos. Farmacología humana 4ta edición, 1129-1140
ANTIBIÓTICO DOSIS TOTAL DIARIA (mg/kg/día)
DOSIS MÚLTIPLE
INTERVALO (h)
NIVLES PLASMÁTICOS ESPERADOS
Adultos Niños Máx. Min
GENTAMICINA 3,5 6 - 7,5
8 4-8 1-2
TOBRAMICINA 3,5 6 - 7,5
8 4-8 1-2
NETILMICINA 4 - 6,5 7,5 8 – 12 4-8 1-2
AMIKACINA 15 15 8 - 12 20 -30 5- 10
AMINOGLUCÓSIDOS
DOSIS
INDICADORES DE FUNCIÓN RENAL
Se recomienda monodosis
Jesús Flórez,(2005). antibióticos aminoglucósidos. Farmacología humana 4ta edición, 1129-1140
AMINOGLUCÓSIDOS
FARMACODINAMIA
FACTORES QUE MODIFICAN CONCENTRACIONES PLASMÁTICAS DE AMINOGLUCÓSIDOS
Volumen de distribución en los RN (agua 60% del peso corporal)
Personas obesas, la dosis debe calcularse según el peso corporal ideal.
Pacientes con edema o ascitis
Pacientes con fibrosis quística
La fiebre puede acortar la semivida
Jesús Flórez,(2005). antibióticos aminoglucósidos. Farmacología humana 4ta edición, 1129-1140
AMINOGLUCÓSIDOS
FARMACODINAMIA
CONSIDERACIONES
En pacientes con insuficiencia renal leve o moderada debe realizarse un control de dosificación y repetirlo cada 5 – 7 días
En falla renal grave debe ser continua para evitar niveles tóxicos.
Monitoreo en recién nacidos y prematuros.
Son eliminados por hemodiálisis y diálisis peritoneal
Jesús Flórez,(2005). antibióticos aminoglucósidos. Farmacología humana 4ta edición, 1129-1140
AMINOGLUCÓSIDOS
REACCIONES ADVERSAS
TOXICIDAD ACÚSTICA
Detectable en 0.5 a 5% de los pacientes.En la perilinfa la semivida se prolonga hasta 10-12 hMantener dosis debajo de 10 µg/ml para la gentamicina,
tobramicina y 40 µg/ml para la Amikacina.
MANIFESTACIONES
Tinnitus
Sensación de ocupación del conducto auditivo
Jesús Flórez,(2005). antibióticos aminoglucósidos. Farmacología humana 4ta edición, 1129-1140
AMINOGLUCÓSIDOS
REACCIONES ADVERSAS
MECANISMO:
1. Se une la fosfatidilinositol de la membrana.
2. En el interior, ingresa a los lisosomas formando Cuerpos mieloides o citosegregasomas
3. Inhiben fosfolipasas A1, A2, C1 fosfolipasas.
4. superada la capacidad de los lisosomas , se liberan y producen muerte celular.
RIESGO
Edad avanzada
Mujeres en embarazo
Enfermedad renal previa
Acidosis metabólica
EFECTO NEFROTOXICIDAD
Detectable en 5 -20% de los pacientes.Lesión en el túbulo proximal y del glomérulo.Evento reversible.
Jesús Flórez,(2005). antibióticos aminoglucósidos. Farmacología humana 4ta edición, 1129-1140
AMINOGLUCÓSIDOS
RESISTENCIA
Alteración del sitio blanco
Impermeabilidad de la membrana externa
Enzimas modificantes de aminoglucósidos (EMA)
• Enzima acetilante AAC(3)-II que inactiva gentamicina, pero no amikacina
Aminoglucósido-acetiltransferasas (AAC)
• Adenilan ciertos grupos hidroxilos
Aminoglucósido-adeniltranferasas (AAD)
• Adenilan ciertos grupos hidroxilos
Aminoglucósido-fosfotransferasas (APH)
Metilaciónpostranscripcional del ARNr
Modifica todas las copias de ARNr 16S
Jesús Flórez,(2005). antibióticos aminoglucósidos. Farmacología humana 4ta edición, 1129-1140
GARAMYCIN
GENTAMICINA
Importante en el tratamiento de infecciones graves por bacilos gram(-)
Aminoglucósido de primera elección contra casi todos los aerobios gram (-)
GENTAMICINA
Aplicaciones terapéuticas de la gentamicina y otros aminoglucósidos:
No mezclar penicilinas y aminoglucósidos
Goodman y Gilman, Fármacos antimicrobianos, aminoglucosidos. Bases Farmacológicas de la terapeutica. 11 Ed pag 1237-1253
Dosis : 3-5 mg / kg/ día
P.AERIGINOSA
SERRATIAS
ENTEROBACTER
KLEBSIELLA
BACILOS GRAMNEGATIVOS
Combinar con una cefalosporina para el tratamiento de infecciones graves causadas por:
GENTAMICINA
Goodman y Gilman, Fármacos antimicrobianos, aminoglucosidos. Bases Farmacológicas de la terapeutica. 11 Ed pag 1237-1253
INFECCIÓN DE VÍAS URINARIAS:
Cura más de 90% de la infecciones
no complicadas de vías urinarias
inferiores
Eficacia de una sola dosis IM de
5 mg/Kg/dia
Tratamiento inicial para Pielonefritis en grave
estado.
Su acción disminuye
con: pH bajo, e hiperosmolaridad.
Aminoglucósidos Junto con
β Lactámico (protección amplia
y eficaz)
GENTAMICINA
Goodman y Gilman, Fármacos antimicrobianos, aminoglucosidos. Bases Farmacológicas de la terapeutica. 11 Ed pag 1237-1253
NEUMONÍA:
Personas hospitalizadas
Unión a respiradoresartificiales
Disminución deLas defensas
Ineficaz para tratar la neumonia adquirida en la comunidad (anaerobios, s neumoniae)
No es muy eficaz por la dificultad en lograr las concentraciones terapéuticas
Poca Concentración En tejido inflamados y en tejidos con baja presion de oxigeno
Combinación con Β. Lactámicos
en neumonías deorigen
nosocomial
GENTAMICINA
Goodman y Gilman, Fármacos antimicrobianos, aminoglucosidos. Bases Farmacológicas de la terapeutica. 11 Ed pag 1237-1253
OTRAS APLICACIONES
SEPSIS
Se sospecha que el agente causal es la P.auruginosa, para ello se administra penicilina combinada con gentamicina, amikacina o netilmicina
APLICACIONES LOCALES
Es muy lenta si se aplica en pomada
Pero si se administra en grandes zonas corporales como en los quemados esta puede alcanzar concentraciones plasmaticas de 4µg/ml y hasta puede aparecer en orina
PERITONITISPeritonitis secundaria a diálisis peritonealDespués de su aplicación IM o IV en personas dializadas se logran concentraciones intraperitoneales suboptimas
GENTAMICINA
Goodman y Gilman, Fármacos antimicrobianos, aminoglucosidos. Bases Farmacológicas de la terapeutica. 11 Ed pag 1237-1253
MENINGITIS Es aplicable en infecciones causadas por gram negativos resistentes a β-lactamicos
Si esta indicada es ideal que se administre directamente en los ventrículos cerebrales (0.03mg por ml de LCR ó 0.1mg de amikacina por ml de LCR)Los efectos benéficos de la administración directa en niños esta en duda
INFECCIONES POR MICROORGANISMOS GRAM (+)
Estan indicados en muy pocos casos de infecciones por gram positivo pero su uso es decisivo para salvar vidas• Endocarditis por enterococo en
combinacion con penicilina• Endocarditis de válvula tricúspide por
estafilocos combinada con nafcilina
OTRAS APLICACIONES
GENTAMICINA
Goodman y Gilman, Fármacos antimicrobianos, aminoglucosidos. Bases Farmacológicas de la terapeutica. 11 Ed pag 1237-1253
EFECTOS ADVERSOS
OTOTOXICIDAD
IRREVERSIBLE
NEFROTOXICIDAD
IRREVERSIBLE
Bloqueoneuromuscular0.05-5%. Afección
vestibular y coclear
Vestibular: vértigo coclear: hipoacusia.
Por acumulación deFármaco en el oído A causa de adminis-
tración continua.
5-25%. Relacionadocon la cantidad
de fármacoadministrada
Incremento de 0.3 mgde creatinina
Acumulación defármaco en lacorteza renal.
PrincipalEn túbuloproximal
GENTAMICINA
Goodman y Gilman, Fármacos antimicrobianos, aminoglucosidos. Bases Farmacológicas de la terapeutica. 11 Ed pag 1237-1253
AMIKIN
Resistencia a las enzimas que inactivan aminoglucósidos.
Útil en casos de resistencia a gentamicina y tobramicina
Rápida absorción.
Dosis: 15mg/kg/día Tto inicial en infecciones
Nosocomiales por bacilos gram (-) (Serratia, Proteus, P.
aeruginosa)
Activo contra: cepas de Klebsiella,
Enterobacter y E. coli.
Eficaz contra M.
tuberculosis.
Tto en infecciones Sistémicas
por micobacteri
as
AMIKACINA
Goodman y Gilman, Fármacos antimicrobianos, aminoglucosidos. Bases Farmacológicas de la terapeutica. 11 Ed pag 1237-1253
CEPASRESISTENTES
Flavobacter
AcinetobacterProvidencia
AMIKACINA
Goodman y Gilman, Fármacos antimicrobianos, aminoglucosidos. Bases Farmacológicas de la terapeutica. 11 Ed pag 1237-1253
TOBRAMICINA
Se administra con β-lactámico.
Potencialidad contraP. aeruginosa.
Conveniente en el Tratamiento contra
pseudomonas
Bacteriemia
Osteomielitis
Neumonía.
•Escasa actividad en combinación con penicilina en cepas de enterococos.
•Ineficacia contra micobacterias.
TOBRAMICINA
Goodman y Gilman, Fármacos antimicrobianos, aminoglucosidos. Bases Farmacológicas de la terapeutica. 11 Ed pag 1237-1253
APLICACIONES TERAPÉUTICAS:
VANCOMICINA
Sta. Aureus resistentes
1956 1958 1980 1986
Descubrimiento de la Vancomicina
a partir del Streptomyces Orientalis
La FDA aprueba su uso
Aparición de SAMR
Enterococcusresistentes
UN POCO DE HISTORIA
1996
Vancomycin 1956Streptomyces orientalis
VANCOMICINA
Goodman y Gilman, Fármacos antimicrobianos, aminoglucosidos. Bases Farmacológicas de la terapeutica. 11 Ed pag 1237-1253
COCOS GRAM +
Catalasa +Racimos
Staphylococcus
Catalasa –Cadenas
Streptococcus
Coagulasa +S. aureus
Coagulasa -S. epidermidisS. saprophyticus
Hemólisis
Parcial
total
β
No
S. pneumoniae S. viridans
Grupo AS. PyogenesGrupo BS. agalactiae
γEnterococusPeptostreptococcus(anaerobio)
Bacilos Gram +•Clostridium (anaerobio)•Corynebacterium,Listeria•Nocardia, Actinomyces•Bacillus
VANCOMICINA
P. Murray ,K ,Rosenthal ,M.Pfaller microbiologia medica 5ta ed
F.Lowy ,Staphylococcus aureus Infections, N Engl J Med. 1998;339:520-532.
STAPHYLOCOCCUS AUREUS
PVL
VANCOMICINA
LESIONES CAUSADAS POR STAPHYLOCOCCUS
VANCOMICINA
Necrotizing Pneumonia
Banthia et al. Infect Dis Clin Pract. 2005;13:132-138.
ARN-polimerasa
ÁCIDOS NUCLEICOS
SÍNTESISPROTEÍNAS
ANTIBIÓTICOS : DIANAS
ADN girasa
VÍAS METABÓLICAS
PARED CELULAR: Peptidoglicano
MEMBRANA
VANCOMICINA
MEMBRANA CITOPLÁSMICA
CÁPSULA
G GG G G GM
PP
M
PP
M
PP
M
PP
M
PP
M
PP
G GG G G GM
PP
M
PP
M
PP
M
PP
M
PP
M
PP
Murray, R. P., Microbiologia De Patric Murray, 2006, Morfologia, sintesis y estructura de la pared celular de las bacterias. Capitulo 5,. pag, 20.
CÁPSULA
G GG G G GM
PP
M
PP
M
PP
M
PP
M
PP
M
PP
G GG G G GM
PP
M
PP
M
PP
M
PP
M
PP
M
PP
ELONGACIÓN DEL PEPTIDOGLICANO
----UDP
M
PP
----UDP
M
PP
----UDPG G ----UDP
Murray, R. P., Microbiologia De Patric Murray, 2006, Morfologia, sintesis y estructura de la pared celular de las bacterias. Capitulo 5,. pag, 20.
CÁPSULA
G GGM
PP
M
PP
M
PP
G GGM
PP
M
PP
M
PP
G G G M
PP
M
PP
M
PP
G G GM
PP
M
PP
M
PP
G M
PP
GM
PP
ELONGACIÓN DEL PEPTIDOGLICANOMurray, R. P., Microbiologia De Patric Murray, 2006, Morfologia, sintesis y estructura de la pared celular de las bacterias. Capitulo 5,. pag, 20.
G GGM
PP
M
PP
M
PP
G GGM
PP
M
PP
M
PP
G G G M
PP
M
PP
M
PP
G G GM
PP
M
PP
M
PP
G M
PP
GM
PP
CÁPSULA
GLUCOSILTRANSFERASASTRANSPEPTIDASAS/CARBOXIPEPTIDASAS
Murray, R. P., Microbiologia De Patric Murray, 2006, Morfologia, sintesis y estructura de la pared celular de las bacterias. Capitulo 5,. pag, 20. Elsevier
MECANISMO DE ACCIÓNVANCOMICINA
GlicopéptidoBactericida tiempo dependiente Administración infusión IV y nunca IMVida media: 6 h30% unión a proteínas plasmáticasVd: 0.5 a 0.8 L/kg Distribución amplia en todos los tejidos : pleura, pericardio, sinovia, fluído ascítico, menínges inflamadas, filtrado 90% se excreta por filtración glomerular.
VANCOMICINA
ANTÍDOTO: METIL PREDSILONA, HIDROCORTISONA
Goodman y Gilman, Fármacos antimicrobianos, . Bases Farmacológicas de la terapeutica. 11 Ed
PHARMACODYNAMICINDICES AND OUTCOME
Time
Conc
entr
ation
Cmax = Peak
CmiTrough
n =
MIC
PAE
T > MIC
AUC / MIC
Cmax / MIC
Craig. Infect Dis Clin North Am. 2003;17:479-501.Rybak. Am J Med. 2006;119:S37-S44.
20-50(μg/ml)
< 1 - 5(μg/ml)
VANCOMICINA
6 h
VANCOMICINA
1. Para el tratamiento de infecciones severas causadas por Gram(+) resistentes a β-lactámicos.
2. Para el tratamiento de infecciones por Gram (+) en pacientes que tienen alergias severas a β-lactámicos.: angioedema, shock anafiláctico, espasmo laríngeo o broncoespasmo.
3. En el tratamiento de la diarrea asociada a antibióticos, cuando fracasa el tratamiento con metronidazol al 4º o 5º día.
VANCOMICINAUSO APROPIADO DE LA VANCOMICINA POR EL CENTER FOR
DISEASE CONTROL (CDC).
4. En profilaxis antibiótica en cirugía cuando existen antecedentes de alergia severa a β-lactámicos.
5. En profilaxis antibiótica en la instalación de marcapasos definitivo cuando existe una hospitalización prolongada antes del procedimiento (>7 días).
6. En profilaxis quirúrgica en implantes de prótesis en hospitales con alta endemia de SARM o S. Coagulasa negativos meticillin resistente.
VANCOMICINAUSO APROPIADO DE LA VANCOMICINA POR EL CENTER FOR
DISEASE CONTROL (CDC).
Approved indications
(MRSA infections)endocarditissepticemiaLower respiratory tract
Infections skin
orally for C. difficile enterocolitis
VANCOMICINA
ANTIBIOTICS HAVING FOOD AND DRUG ADMINISTRATION APPROVAL FOR USE IN MRSA INFECTIONS
APLICACIONES TERAPÉUTICASClorhidrato de vancomicina en forma de polvo estéril para
solución.
Administración lenta en lapso
de 60 min
Dosis: 30 mg/Kg al día en adultos.
Para meningitis: 60mg/Kg al
díaConcentración de 15 44g/ml
Dosis pediátricas: Neonatos:
15mg/Kg al día; luego 10 mg/Kg
cada 12h.Lactantes: 15 mg/ Kg y luego 10 mg/Kg cada
8 h.Niños: 10mg/Kg
cada 6h
En casos de anefria
funcional: 1g cada semana es efectivo.
Vancomicina oral (cápsulas) en colitis seudomembranosaDosis: 125 a 250 mg cada 6h.
VANCOMICINA
Goodman y Gilman, Fármacos antimicrobianos, . Bases Farmacológicas de la terapeutica. 11 Ed
COMPETENCIAS
Hidratar De ser administrada en un periodo >30 minDiluida en 200 ml de dextrosa 5% Se debe purgar la vena Vigilar función renal: Cockroft-GaultNo en embarazoNo en lactancia
VANCOMICINA
Goodman y Gilman, Fármacos antimicrobianos, . Bases Farmacológicas de la terapeutica. 11 Ed
Por vía I.V.
Síndrome del Hombre Rojo
Hiperemia facial y parte superior del tórax
Reacciones eritematosas y urticarianas
Taquicardia
Hipotensión
EFECTOS ADVERSOS
Precauciones: administración con aminoglucósidos y en la falla renal
Disfunción auditiva
Anafilaxia
Flebitis
Neutropenia
Trombocitopenia
Eosinofilia
Stevens Johnson
VANCOMICINA
Goodman y Gilman, Fármacos antimicrobianos, . Bases Farmacológicas de la terapeutica. 11 Ed
MECANISMOS DE RESISTENCIA
Modificación del receptorImpermeabilidad
VANCOMICINA
ORITAVANCINA
Las principales diferencias son:
1. la fracción de metileno cloro-bifenilo le confiere un carácter más hidrófobo de la molécula.2. el grupo amino presente en la fracción adicional contribuye a su carácter anfipático.
Domenech O., Francius G., Tulkens P., Van Bambeke F., Dufrêne Y., Mingeot-Leclercq M. Interactions of oritavancin, a new lpoglycopeptide derived from vancomycin, with phospholipid bilayers: Effect on membrane permeability and nanoscale lipid membrane organization . Biochimica et Biophysica Acta 1788 (2009) 1832–1840
FÓRMULAS ESTRUCTURALES DE VANCOMICINA Y ORITAVANCINA.
ORITAVANCINA
Un antibiótico glicopéptido de la familia de la vancomicina que actúa sobre la síntesis de la pared celular.
Contiene modificaciones estructurales que le permiten dimerizar y anclarse a la membrana bacteriana
Ritchie D., Alexander B., Finnegan P., New Antimicrobial Agents for Use in the Intensive Care. Unit. Infect Dis Clin N Am 23 (2009) 665–681
Inhibe el paso de la transglicosilacion en la biosíntesis de la pared bacteriana. Infecciones complicadas de piel/partes blandasSu característica diferencial: destaca por su actividad frente a Enterococcus (faecium y faecalis)
ORITAVANCINA
Tiene actividad en contra de los patogenos resistentes a la vancomicina
En contraste a la vancomicina, la oritavancina posee actividad bactericida concentración dependiente en contra de enterococcus, S pneumoniae, y staphylococcus, incluyendo SARM.
Ritchie D., Alexander B., Finnegan P., New Antimicrobial Agents for Use in the Intensive Care. Unit. Infect Dis Clin N Am 23 (2009) 665–681
ORITAVANCINA
Ritchie D., Alexander B., Finnegan P., New Antimicrobial Agents for Use in the Intensive Care. Unit. Infect Dis Clin N Am 23 (2009) 665–681
90% unido a proteínas plasmáticas y muestra rápida distribución en los tejidos.Vida media muy larga (360 h)Aproximadamente el 60% de la dosis administrada es retenida en el hígado, aunque no existe evidencia de que su metabolismo sea hepático. Eliminación renal principalmente
FARMACOCINETICA
1.5–3 mg/kg infusion IV una vez al día.
Dosis:
ORITAVANCINA
EFECTOS ADVERSOS
Ritchie D., Alexander B., Finnegan P., New Antimicrobial Agents for Use in the Intensive Care. Unit. Infect Dis Clin N Am 23 (2009) 665–681
Ha sido bien tolerado en los ensayos clínicos
Los efectos adversos más predominantes son:Dolor de cabezaNáuseasVómitosTrastornos del sueño Reacciones en el sitio de la inyección.
ORITAVANCINA
GRACIAS…
Antibiótico