Alteración asintomática de pruebas hepáticas

Dr. Roberto Candia Balboa Gastroenterólogo

Pontificia Universidad Católica de Chile

Introducción

• Alteración asintomática de Pruebas Hepáticas es un desafío.

• Determina la solicitud de exámenes de alto costo y la derivación a subespecialidad

• Cada vez más frecuente – Alta disponibilidad Perfil bioquímico

Objetivo

• Que al final de la clase Uds:

1.- Conozcan los patrones de alteración de la bioquímica hepática.

2.- Sepan qué hacer frente a una alteración asintomática de pruebas hepáticas cuándo y qué estudio inicial realizar.

Programa • Patrones de alteración de la bioquímica hepática Generalidades

• ¿Por qué es un desafío? – Diagnostico diferencial de la alteración de pruebas hepáticas

• Cómo enfrentar una alteración de pruebas hepáticas:

– Dónde

– Cuándo

– Cómo • Patrón hepatocelular

• Patrón colestásico.

• Resumen Algoritmo

Alteración de pruebas Hepáticas

• La alteraciones de la bioquímica hepática pueden ser clasificadas en 3 tipos:

– Patrón Hepatocelular Transaminasas

– Patrón Colestásico Fosfatasas alcalinas y GGT

– Pruebas de función sintética Albúmina y TP

• La bilirrubina puede estar alterada tanto en patrones hepatocelulares, colestásicos o en forma aislada No es específica de ningún patrón.

Alteración de pruebas Hepáticas

• La alteraciones de la bioquímica hepática pueden ser clasificadas en 3 tipos:

– Patrón Hepatocelular Transaminasas

– Patrón Colestásico Fosfatasas alcalinas y GGT

– Pruebas de función sintética Albúmina y TP

• La bilirrubina puede estar alterada tanto en patrones hepatocelulares, colestásicos o en forma aislada No es específica de ningún patrón.

Alteración de pruebas Hepáticas

• La alteraciones de la bioquímica hepática pueden ser clasificadas en 3 tipos:

– Patrón Hepatocelular Transaminasas

– Patrón Colestásico Fosfatasas alcalinas y GGT

– Pruebas de función sintética Albúmina y TP

• La bilirrubina puede estar alterada tanto en patrones hepatocelulares, colestásicos o en forma aislada No es específica de ningún patrón.

Alteración de pruebas Hepáticas

• La alteraciones de la bioquímica hepática pueden ser clasificadas en 3 tipos:

– Patrón Hepatocelular Transaminasas

– Patrón Colestásico Fosfatasas alcalinas y GGT

– Pruebas de función sintética Albúmina y TP

• La bilirrubina puede estar alterada tanto en patrones hepatocelulares, colestásicos o en forma aislada No es específica de ningún patrón.

Alteración de pruebas Hepáticas

• La alteraciones de la bioquímica hepática pueden ser clasificadas en 3 tipos:

– Patrón Hepatocelular Transaminasas*

– Patrón Colestásico Fosfatasas alcalinas y GGT*

– Pruebas de función sintética Albúmina y TP

*Bilirrubina No es específica de ningún patrón.

Alteración de pruebas Hepáticas

• Habitualmente las enzimas hepáticas son referidas como pruebas de función hepáticas

– Esto es un error

– Representan la integridad de los hepatocitos y/o del sistema excretor biliar.

• Albúmina y TP evalúan la síntesis hepática

• Existen personas sanas con alteración de pruebas hepáticas (PH).

• Existen personas con patologías hepáticas crónicas con PH normales.

• Patologías extrahepáticas pueden alterar las PH.

¿Por qué es un desafío?

Sanos con PH anormales

• Por definición el 2,5% de esa población “sana” tiene exámenes ”anormales”.

• Sanos con PH alteradas transitoriamente

– Infecciones intercurrentes

– Medicamentos

– Consumo agudo de alcohol

– Embarazo.

– Ejercicio extenuante y Reposo absoluto.

Sanos con PH anormales

• Pacientes con hepatitis crónicas o con cirrosis inicial pueden tener PH normales:

– 16% de los pctes con VHC y 13% de los pctes con NASH asintomáticos con PH normales.

Enfermos con PH normales

Ejemplos: – Transaminasas Rabdomiolisis

– Fosfatasas alcalinas Metastasis óseas

– Bilirrubina Anemia hemolítica

– Albúmina Sindrome nefrótico

Patologías Extrahepáticas que alteran las PH

• La clave esta en el equilibrio:

– Evitar no estudiar a aquellos con patologías crónicas en etapa inicial.

– Evitar sobre-estudiar a aquellos con alteraciones leves y transitorias sin importancia.

¿Por qué es un desafío?

BIOQUÍMICA HEPÁTICA DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Patrón hepatocelular SGOT/ASAT • Transfiere grupos aminos desde Aspartato a ácido

ketoglutarico Oxalato Entrada al ciclo Krebs. – Mayor concentración en Hígado (80% en citoplasma y 20%

en mitocondrias). – Inespecífica: En músculo esquelético y cardiaco, en menor

cuantía en riñón, cerebro y glóbulos rojos.

Rabdomiolisis, IAM, Hemólisis de la muestra alteran SGOT.

Patrón hepatocelular

SGPT/ALAT

• Transfiere grupos aminos desde Alanina a ácido ketoglutarico Piruvato entrada al ciclo Krebs. – Casi exclusivamente en el Hígado (citoplasma) Específica.

Patrón colestásico Fosfatasas alcalinas • Inespecífica Predominantemente en hueso e hígado, en menor

cuantía en intestino y placenta. • En hígado: Enzima canalicular que participa en la secreción de bilis . • ↑de sales biliares en plasma induce su síntesis y liberación al

plasma. • Origen extrahepático:

– Embarazadas en tercer trimestre (placenta), – Niños y adolescentes (origen óseo) – Neoplasias óseas (metástasis óseas) – Enfermedad ósea de Paget.

Patrón colestásico Fosfatasas alcalinas

• ¿Cómo sabemos si son de origen hepático?

Si la alteración es concomitante con GGT

Asumir origen hepato-biliar. • Uso de isoenzimas de fosfatasas alcalinas sirve, pero es caro y

poco disponible no lo recomiendo.

Patrón colestásico

γ Glutamil transpeptidasa (GGT) • Enzima microsomal que transfiere el grupo γ glutamil entre

aminoácidos.

• En hepatocitos y colangiocitos. – Menor cuantía en riñón, páncreas e intestino.

Patrón colestásico γ Glutamil transpeptidasa (GGT)

• Altamente sensible para detectar patología hepática no es específica de colestasia: – Consumo de alcohol (>5-10 veces RN, con fosfatasa alcalina normal) – NASH y hepatitis crónicas virales (niveles 2 a 3 veces el rango normal). – Alteraciones aisladas leves en asintomáticos pueden no tener

significado patológico.

• Si se asocia a Fosfatasas alcalinas elevadas asumir colestasia.

Bilirrubina • Producto de desecho del grupo HEM

Destrucción de GR Liberación de grupo HEM Biliverdina Bilirrubina hidrófoba (Indirecta/No

conjugada) Hepatocito Conjugación y secreción biliar.

• Es inespecífica.

Bilirrubina • Producto de desecho del grupo HEM

Destrucción de GR Liberación de grupo HEM Biliverdina Bilirrubina hidrófoba (Indirecta/No

conjugada) Hepatocito Conjugación y secreción biliar.

• Es inespecífica.

Hiperbilirrubinemia • Pre-hepática.

• Intrahepática (alteración del hepatocito).

• Post hepática (colestásica).

Hiperbilirrubinemia • Pre-hepática.

– Hígado sano ↑producción de Biliverdina/Bilirrubina supera capacidad de conjugación siempre No conjugada/Indirecta.

• Anemias hemolíticas

• Reabsorción hematomas

• Eritropoyesis inefectiva

Hiperbilirrubinemia • Intra-hepática:

• Trastornos hepatocelulares Hepatitis aguda/Cirrosis.

• Defectos de la conjugación Síndrome de Gilbert, de Crigler Najjar.

• Defectos en el trasporte al canalículo biliar Sindrome de Dubin Johnson, Sindrome de Rotor.

Hiperbilirrubinemia • Intra-hepática:

• Trastornos hepatocelulares Bilirrubina mixta, habitualmente conjugada.

• Defectos de la conjugación Bilirrubina no conjugada.

• Defectos en el trasporte al canalículo biliar Bilirrubina conjugada.

Sindrome de Gilbert • Condición muy frecuente 5% de la población.

• Es un polimorfismo genético del promotor del gen de la enzima UDP glucuroniltransferasa. – Menor producción de la enzima,

– Causa frecuente de Hiperbilirrubinemia indirecta/no conjugada

– Trasnoche, consumo de alcohol, estrés emocional.

Es una condición benigna cuyo diagnóstico es clínico.

Hiperbilirrubinemia • Post hepática (colestásica).

– Defectos de la secreción biliar por destrucción u obstrucción de la vía biliar intra o extrahepática.

• Hiperbilirrubinemia conjugada/directa

Pruebas sintéticas

• Albúmina Principal proteína sérica, es sintetizada sólo en el hígado. Es inespecífica:

– Disminución de la síntesis enfermedad hepática (cirrosis lo más frecuente) o desnutrición

– Aumento de pérdidas – Pérdidas renales Síndrome Nefrótico – Pérdidas intestinales Enteropatía perdedora de proteínas

Pruebas sintéticas

• Tiempo de protrombina El hígado es el principal productor de proteínas de la hemostasia. Es inespecífica:

– Trastornos hepáticos: Cirrosis y Hepatitis graves (fulminante).

– Trastornos no hepáticos: Déficit de vitamina K, uso de antibióticos, anticoagulantes orales.

Por lo tanto…

• Casi todos los parámetros de la bioquímica hepática son inespecíficos.

• Los más específicos: SGPT y GGT.

¿DÓNDE? ¿CUÁNDO? Y ¿CÓMO?

Abordaje de una alteración de pruebas hepáticas

¿Dónde? • Conocer la epidemiología local

– En nuestro medio probablemente las causas más frecuentes de hepatitis crónica VHC, OH y NASH.

– Estrato socioeconómico o ruralidad OH y VHA.

– Vacunación VHB Personal de salud, inclusión en el PAI.

– Transfusiones sanguíneas Búsqueda de VHB y VHC en bancos de sangre chilenos 1982 y 1996.

¿Cuándo? • El momento de la vida del paciente en que se

pesquisa la alteración.

• Hallazgo en un adolescente o niño con antecedentes familiares No olvidar patologías hereditarias:

– Enfermedad de Wilson y Déficit de α 1 antitripsina.

¿Cuándo? • Pacientes adultos Comorbilidades

– Paciente Alcohólico Hepatitis o Cirrosis alcohólica.

– Pacientes obesos, diabéticos, dislipidémicos NASH.

– Pacientes promiscuos Virus hepatitis B.

¿Cómo? • Esta es la pregunta más importante.

1.- Patrón predominante de la alteración: Hepatocelular vs Colestásico

2.- Magnitud de la alteración: Especialmente las transaminasas.

3.- Comportamiento temporal.

Patrón hepatocelular

• Predominio de transaminasas Hepatitis.

• Magnitud de la alteración:

– Orienta a la etiología

– No tiene correlación con la gravedad del cuadro.

Patrón hepatocelular Incremento moderado a severo de transaminasas: • Niveles >5-10 veces el valor normal (>500 UI/L)

habitualmente son secundarias a una injuria aguda. • Niveles muy altos (>1000 UI/L)

– Hepatitis aguda viral – Hepatitis aguda por drogas – Hepatitis isquémica

Ninguno de estos diagnósticos son atingentes a esta clase casi siempre sintomáticos e ictéricos.

Patrón hepatocelular Incremento leve de transaminasas: • Alteraciones < 5 veces al rango normal.

• Es la situación más frecuente en la práctica ambulatoria habitualmente pacientes asintomáticos. – Primer paso descartar un origen extrahepático

alteración aislada de SGOT o FA.

– Segundo paso Evaluar si estamos frente a una hepatitis crónica o no Riesgo de desarrollo de Cirrosis.

Patrón hepatocelular Incremento leve de transaminasas:

¿Es una hepatitis crónica? • Muchas condiciones sin importancia a largo plazo

pueden producir alteraciones transitorias – Infecciones virales respiratorias o gastrointestinales

– Medicamentos.

– Consumo aislado de alcohol.

Patrón hepatocelular Incremento leve de transaminasas:

¿Es una hepatitis crónica? • Confirmar si la alteración es persistente en el tiempo.

• Suspender las sustancias de riesgo (alcohol y medicamentos sospechosos) y repetir las pruebas en 8 a 12 semanas.

Si los resultados son normales: Conducta expectante*.

Si la alteración persiste: Buscar hepatitis crónica.

Patrón hepatocelular Incremento leve de transaminasas: OJO!! • Muchas hepatitis crónicas alteraciones fluctuantes de

transaminasas – Incluso pacientes con Cirrosis

• Considerar – Seguimiento a pesar de normalidad en 2° examen. – Solicitar estudio etiológico al momento de solicitar el segundo

set de pruebas hepáticas.

Patrón hepatocelular Causas frecuentes de Incremento leve de transaminasas:

– Hepatitis OH – Hígado graso no alcohólico – Hepatitis virales crónicas – Hepatitis autoinmune – Hemocromatosis – Enfermedad celiaca – Enfermedad de Wilson – Déficit de alfa 1 antitripsina

Estudio etiológico Hepatitis crónica

Hepatitis crónica por alcohol

• Lo más importante es el antecedente consumo mayor a 20 – 40 gr de OH al día.

• Los exámenes son inespecíficos, pero ayudan: ↑GGT, SGOT/SGPT >1.

Estudio etiológico Hepatitis crónica

Hígado graso no alcohólico • Hígado graso no alcohólico sin hepatitis (NAFLD) hasta la Hepatitis crónica

por Hígado graso no alcohólico (NASH) .

• Causa más frecuente de alteración de PH en el mundo occidental.

• 20 a 25 % de la población general 60 a 70% de los obesos tienen NAFLD

30% de ellos tienen NASH.

• Resistencia a Insulina/DM2, Sobrepeso, Dislipidemia.

• El diagnostico de certeza es difícil (biopsia) Diagnóstico de descarte.

Estudio etiológico Hepatitis crónica

Hepatitis crónicas virales

• En todo paciente con alteración asintomática persistente de PH se debe descartar VHB y VHC.

– VHC Serología para VHC PCR para VHC.

– VHB Antígeno de superficie VHB (HBsAg), Anticuerpos anti core de VHB.

Estudio etiológico Hepatitis crónica

Hepatitis autoinmune • Frecuente en nuestro país. • Sospechar en mujeres, más aún si existen otras

patologías autoinmunes. • Solicitar ANA, ASMA, Cuantificación de

inmunoglobulinas. • Considerar Anti LKM-1.

Estudio etiológico Hepatitis crónica

Hemocromatosis • Hepatitis crónica por depósito de fierro (también en páncreas y corazón).

– Sospechar en hombres a cualquier edad, mujeres post menopausia. – Historia familiar.

• La causa más frecuente mutación del gen HFE (autosómica recesiva). • Screening Perfil de fierro: Saturación de transferrina >45%. • Diagnóstico de certeza

– Test genético para hemocromatosis (gen HFE) muy rara en Chile. – Biopsia hepática sigue siendo confirmatoria Alternativas: RNM.

Estudio etiológico Hepatitis crónica

Enfermedad celiaca • 10 % de los pacientes con alteración inexplicada de PH.

• En cirrosis criptogénica y serología (+) para enfermedad celiaca Dieta sin gluten mejora la función hepática.

• En pacientes sin cirrosis la dieta sin gluten mejora las alteraciones de las

pruebas hepáticas. • Anticuerpos Antiendomisio o Anti Transglutaminasa.

Estudio etiológico Hepatitis crónica

Enfermedad de Wilson • Infrecuente (1:300.000). • Sospechar en pacientes jóvenes con signos de hemolisis y/o síntomas neurológicos

o psiquiátricos concomitantes • Historia familiar. • Examen de screening son los niveles de Ceruloplasmina. Deficit de alfa 1 antitripsina • Causa infrecuente. • Pensar en pacientes jóvenes con historia familiar de cirrosis/enfisema. • Examen de screening Niveles plasmáticos de α 1 antitripsina.

Patrón Colestásico • Es menos frecuente que el patrón hepatocelular.

• Cualquier fenómeno que produzca una incapacidad para secretar la bilis produce un patrón colestásico: – Obstrucción de la vía biliar por:

• Estenosis • Neoplasias • Cálculos • Patologías infiltrativas hepáticas Linfomas, sarcoidosis, amiloidosis.

– Destrucción de los canalículos biliares

Patrón Colestásico • Es menos frecuente que el patrón hepatocelular.

• Cualquier fenómeno que produzca una incapacidad para secretar la bilis produce un patrón colestásico: – Obstrucción de la vía biliar por:

• Estenosis • Neoplasias • Cálculos • Patologías infiltrativas hepáticas Linfomas, sarcoidosis, amiloidosis.

– Destrucción de los canalículos biliares

Patrón Colestásico • Es menos frecuente que el patrón hepatocelular.

• Cualquier fenómeno que produzca una incapacidad para secretar la bilis produce un patrón colestásico: – Obstrucción de la vía biliar por:

• Estenosis • Neoplasias • Cálculos • Patologías infiltrativas hepáticas Linfomas, sarcoidosis, amiloidosis.

– Destrucción de los canalículos biliares

Patrón Colestásico • Es menos frecuente que el patrón hepatocelular.

• Cualquier fenómeno que produzca una incapacidad para secretar la bilis produce un patrón colestásico: – Obstrucción de la vía biliar por:

• Estenosis • Neoplasias • Cálculos • Patologías infiltrativas hepáticas Linfomas, sarcoidosis, amiloidosis.

– Destrucción de los canalículos biliares

Patrón Colestásico • Es menos frecuente que el patrón hepatocelular.

• Cualquier fenómeno que produzca una incapacidad para secretar la bilis produce un patrón colestásico: – Obstrucción de la vía biliar por:

• Estenosis • Neoplasias • Cálculos • Patologías infiltrativas hepáticas Linfomas, sarcoidosis, amiloidosis.

– Destrucción de los canalículos biliares

Patrón Colestásico • Es menos frecuente que el patrón hepatocelular.

• Cualquier fenómeno que produzca una incapacidad para secretar la bilis produce un patrón colestásico: – Obstrucción de la vía biliar por:

• Estenosis • Neoplasias • Cálculos • Patologías infiltrativas hepáticas Linfomas, sarcoidosis, amiloidosis.

– Destrucción de los canalículos biliares

¿Cuando hablamos de Patrón colestásico?

• Fosfatasas Alcalinas más GGT elevadas – Niveles mayores que el de transaminasas

– Relación (SGPT/valor normal de SGPT)/(FA/valor normal de FA) <2) Patrón colestásico.

• La “Colestasia” es independiente de los niveles de Bilirrubina – Muchas colestasias crónicas en etapa inicial Bili Normal.

Si tenemos una colestasia ¿Cómo buscamos la causa?

• Lo más importante:

– Síntomas Ictericia, fiebre, dolor, prurito.

– Imagen para evaluar la vía biliar y el parénquima hepático Ecografía abdominal, RNM (Colangiografía por RNM)*

*El TAC es útil, pero tiene baja sensibilidad para detectar litiasis biliar.

Causas de colestasia • Colestasia intrahepática

– Imagen con via biliar normal

– Parénquima hepático normal o signos de enfermedad difusa (hiperecogenicidad a signos categóricos de cirrosis)

• Colestasia extrahepática Imagen alterada Signos de obstrucción biliar: – Litiasis biliar (coledocolitiasis,

colangitis)

– Neoplasias (cáncer de páncreas, vesícula biliar, colangiocarcinoma, metástasis hepáticas, linfoma)

– Colangitis esclerosante.

Colestasia intrahepática asintomática

Cirrosis biliar primaria • 90% Mujeres, edad media de la vida, asintomáticas o con prurito,

habitualmente bilirrubina normal. • La imagen habitualmente es normal. • Se asocia a enfermedades autoinmunes: Sjogren, Hipotiroidismo. • Solicitar AMA y Niveles de IgM.

*Colangitis autoinmune cuadro idéntico a CBP, pero tienen ANA o ASMA alterados. *CBP seronegativa Diagnostico por biopsia hepática.

Colangitis esclerosante • Leve predominio masculino, edad media de la vida, con o sin

prurito. • No tiene marcadores específicos (ANCA) • La imagen da el diagnóstico (colangiografía). • En etapas iniciales la bilirrubina es normal. • Es frecuente la asociación con enfermedad inflamatoria intestinal 70% de los pacientes con colangitis esclerosante tienen colitis ulcerosa.

Colestasia intrahepática asintomática

Colestasia por drogas • Existe el antecedente de uso de medicamentos Antibióticos

(Amoxicilina/Ac clavulámico), antimicóticos (terbinafina), hormonas (estrógenos), antihipertensivos (IECAs).

• Sin marcadores serológicos. • Se asocia a hiperbilirrubinemia

Neoplasias, litiasis biliar • Muy ocasionalmente pueden producir colestasia asintomática • Afortunadamente una imagen permite hacer el diagnóstico rápidamente.

Colestasia intrahepática asintomática

Biopsia Hepática

• Confirmación diagnostica

• Establecer pronóstico

• Alteración de pruebas hepáticas sin diagnostico

EN SUMA

Dónde y cuándo

Cómo es la alteración

Patrón hepatocelular

¿Alteración persistente en el tiempo?

Si No

Seguimiento Estudio de Hepatitis Crónica

Patrón colestásico

Imagen abdominal

Obstrucción Vía biliar extrahepática

ó Infiltración del

parénquima hepático

Estudio de Colestasia intrahepática

Vía biliar extrahepática

Normal

Tratar según el hallazgo

Casos especiales: 1.- Hiperbilirrubinemia indirecta aislada Sd Gilbert 2.- GGT elevada aislada OH y estudio de hepatitis crónica (-) observar.

Descartar alteración fluctuante

Estudio hepatitis Crónica Serología Virus Hepatitis C HBsAg y Serología anticore VHB. ANA, ASMA, Cuantificación de

Inmunoglobulinas, Anticuerpos LKM-1 Perfil de fierro HOMA/Tolerancia a la glucosa Anticuerpos antiendomisio o

Anticuerpos antitransglutaminasa Ecografía abdominal Considerar drogas Jóvenes con historia familiar

Ceruloplasmina Niveles de alfa 1 antitripsina

Si no llego a diagnóstico Considerar biopsia.

Estudio Colestasia intrahepática

AMA, Cuantificación de IgM

Sospechar colangitis esclerosante primaria en Colitis ulcerosa y colestasia.

Considerar colestasia por drogas

ANA y ASMA

Si no llego a diagnóstico

Considerar biopsia hepática.

Gracias