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Efectos de los alimentos en la absorción y la distribución de los fármacos

Carmen Alvarez Lorenzo Dept. Farmacia y Tecnología Farmacéutica

UNIVERSIDADE DE VERÁN 2010

LOS ALIMENTOS Y LOS MEDICAMENTOS: ¿COMO INTERACCIONAN?

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Efectos de los alimentos en la absorción y la distribución de los fármacos

Forma farmacéutica

Liberación Absorción Distribución Eliminación

Efecto farmacológico

Liberación Paso a través de la membrana

Vía oral

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El proceso de absorción

Factores condicionantes de la absorción:

-disolución en el contenido gastrointestinal

-permeabilidad a través de la membrana del intestino delgado

  Sistema de clasificación biofarmacéutica de fármacos que se administran por vía oral en una forma farmacéutica de liberación rápida.

Clase II Clase I

Clase IV Clase III

SOLUBILIDAD

PE

RM

EA

BIL

IDA

D

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El proceso de absorción

-  Solubilidad alta:

-  La totalidad de la dosis se puede disolver en 250 mL de agua

-   Le da tiempo a completar el proceso de disolución

-  Permeabilidad alta

Fa > 90% en humanos

Pef > 2·10-4cm/s = 0.72 cm/h

(semivida de absorción ~ 1 hora)

5 Custodio et al., Adv. Drug Deliv. Rev. 60, 717-733 (2008)

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Paso a través de membranas

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Mecanismos de paso a través de membranas:

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Mecanismos de paso a través de membranas:

FARMACOS

NUTRIENTES

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Mecanismos de paso a través de membranas:

 INESPECÍFICO

 NO SATURABLE

 SIN COMPETICIÓN

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Mecanismos de paso a través de membranas:

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Mecanismos de paso a través de membranas:

- Difusión facilitada * A favor de gradiente de conc. * Vit. complejo B: tiamina-B1, riboflavina-B2, cianocobalamina-B12, vit C * Portadores OATP y OCTP

- Transporte activo * En contra de gradiente de conc. * Necesidad de aporte energético * Fluorouracilo, penicilinas, cefalosporinas, captoprilo y enalaprilo, levodopa

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Mecanismos de paso a través de membranas:

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Mecanismos de paso a través de membranas:

Algunos fármacos que interaccionan con la glicoproteína P

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Mecanismos de paso a través de membranas:

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Mecanismos de paso a través de membranas:

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Mecanismos de paso a través de membranas:

http://www.endocyte.com/animation/animation.html

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Mecanismos de paso a través de membranas:

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Efecto de los alimentos

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Retraso en la absorción - Vaciamiento gástrico más lento

- Aumento en el pH del fluido gástrico durante la digestión

Retardo en el acceso del fármaco al intestino delgado

Tiempo (horas)

Co

nc.

pla

smát

ica

(µg

/ml)

Retraso en el inicio de la acción de fármacos formulados en sistemas de liberación inmediata

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Disminución en la absorción -  Fármacos inestables en los fluidos gástricos

-  Interacción irreversible con componentes de la dieta

-  Interacción reversible pero suficiente para dificultar la absorción

(ej: atenolol y sales biliares)

Menos cantidad de fármaco disponible para absorberse en el intestino delgado

-  Aumento de la viscosidad del contenido gástrico (comida muy sólida)

-  Reduce velocidad de disolución y de vaciamiento gástrico

-  Actúa como barrera física que dificulta el acceso del fármaco al epitelio intestinal

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Disminución en la absorción

Pérdida de eficacia terapéutica

-  Inhibición de los transportadores intestinales (contenido alto en

grasa)

-  Aumento efecto de primer paso hepático o de la velocidad de

eliminación

Tiempo (horas)

Co

nc.

pla

smát

ica

(µg

/ml)

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Incremento/aceleración de la absorción

Aumenta la eficacia terapéutica

-   Fármacos poco solubles:

↑ Tiempo de residencia gástrica: tiempo para disolverse

↑ Secreción de sales biliares: micelas (ej. ciclosporina, halofantrina, griseofulvina, danazol)

↑ Volumen de líquido del TGI: se disuelve en mayor cantidad

↑ pH: aumenta la solubilidad de fármacos ácidos (ej. saquinavir y otros

antiretrovirales)

Tiempo (horas) Co

nc.

pla

smát

ica

(µg

/ml)

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-   Fármacos poco solubles:

Efectos combinados

Ejemplo 1: Rufinamida

Antiepilético de solubilidad y lipofilia intermedia

Mejora su absorción con alimentos debido al aumento de fluido TGI y a la secreción de sales biliares

Ejemplo 2: Itraconazol

Antimicrobiano, base débil, muy lipofílico y prácticamente insoluble en agua

Mejora su absorción con alimentos debido al mayor tiempo de residencia en el TGI y a la solubilización en la grasa de alimentos. Aumenta más si baja el pH gástrico (zumos de frutas)

Incremento/aceleración de la absorción

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-   Hiper-estimulación del transporte mediado

Las comidas protéicas estimulan la actividad de los

transportadores: pasa más fármaco y a mayor velocidad

Incremento/aceleración de la absorción

-   Aumento del flujo esplácnico

El fármaco que atraviesa el epitelio intestinal se arrastra más

rápidamente hacia la circulación mesentérica

Llega al hígado más rápido y en mayor cantidad

Si metabolismo es saturable, accede más fármaco a la circulación general

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-   “Efecto comida”: estimulación sensorial de vista y olfato

“La activación de los mecanismos de digestión sin tomar el alimento

puede causar el mismo efecto que si se hubiese tomado”

Incremento/aceleración de la absorción

Ejemplo 3: Propranolol en perros

- Si no ve ni huele comida, la biodisponibilidad del propranolol es baja

- Si ve y/o huele comida, la biodisponilidad aumenta (fluidos TGI y estimulación de transportadores intestinales)

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Efecto de los alimentos en fármacos de distintas clases del SCB

Clase II Clase I

Clase IV Clase III

SOLUBILIDAD

PE

RM

EA

BIL

IDA

D

Apenas afecta Aumenta la biodisponibilidad

Disminuye la biodisponibilidad

Pautas más flexibles: Con/sin comida Dispersión en el alimento

Menor riesgo de variabilidad inter e intraindividual

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Efecto de los alimentos en fármacos de distintas clases del SCB

Clase II Clase I

Clase IV Clase III

SOLUBILIDAD

PE

RM

EA

BIL

IDA

D

Apenas afecta

Balance entre inhibición de transportadores y del

eflujo

Modificación metabolismo F.J. Otero Espinar

Zumos de naranja, pomelo y manzana, y extractos de

curcumina, flavonoides, melón, te:

inhiben OATP y P-gp

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Efecto de los alimentos en fármacos concretos: Casos particulares

Complejos insolubles con tetraciclinas, suprofeno, norfloxacino, ciprofloxacino, fluor, estramustina.

Inhibe la absorción de hierro (tomarlo con limón).

Acelera la absorción de paracetamol.

pH ácido: favorecen la absorción de fármacos base débil en pacientes con hipochlorhidria

Azúcar, ácido fosfórico: reducen el vaciamiento gástrico Muy frías: reducen flujo sanguíneo intestinal Mucho gas: aumentan la motilidad

Reduce la absorción de ácido fólico, vitamina B12 y magnesio.

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DISTRIBUCIÓN Los fármacos se transportan en la sangre unidos en elevada proporción a proteínas plasmáticas, que también pueden fijar sustancias endógenas y

nutrientes

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DISTRIBUCIÓN Los fármacos se transportan en la sangre unidos en elevada proporción a proteínas plasmáticas, que también pueden fijar sustancias endógenas y

nutrientes

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DISTRIBUCIÓN

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DISTRIBUCIÓN

Ácidos grasos desplazan competitivamente F unido a proteínas plasmáticas.

Amino ácidos desplazan competitivamente F unido a proteínas plasmáticas.

Malnutrición: déficit de proteínas (albúmina) Más F libre, signos de toxicidad

Obesidad: no modifica la concentración de albúmina, pero sí la de ácidos grasos, triglicéridos, colesterol y α1-glicoproteína ácida

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Disposiciones regulatorias: EMEA y FDA

“Food-effect bioavailability and fed bioquivalence studies”

Diciembre 2002

Comida con alto contenido en grasa: 800-1000 cal

50-65% grasa

25-30% carbohidratos

15-20% proteínas

Menú

2 huevos fritos en mantequilla 2 tiras de bacon

2 tostadas de pan con mantequilla

4 onzas de patatas fritas

8 onzas de leche entera

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UNIVERSIDADE DE VERÁN 2010

LOS ALIMENTOS Y LOS MEDICAMENTOS: ¿COMO INTERACCIONAN?