Agentes Trombopoyéticos en el Tratamiento de la Púrpura Trombocitopénica Inmune: Romiplostim...

Agentes Trombopoyéticos en el Tratamiento de la Púrpura

Trombocitopénica Inmune: Romiplostim

Sesión Monográfica

Servicio de Hematología

H.U. La Fe, Valencia

Isidro Jarque

23 de abril de 2009

Sistema Hematopoyético

CitoplasmaSTAT P

P

RAS/RAF

MAPKK

p42/44

SOSSOS

GRB2

P P

JAK

SHC

Membrana Celular

receptor de la TPO (c-MPL)

receptor inactivo receptor activo

TPO

Transducción de la Señal

Incremento de producción de plaquetas

Trombopoyetina (TPO)Mecanismo de Acción

Agentes Trombopoyéticos y PTIAntecedentes históricos

– Harrington et al, 1951: Destrucción acelerada de las

plaquetas

– Shulman et al, 1965: El factor responsable de la PTI es una

inmunoglobulina

– Ballem et al, 1987: Insuficiente producción de plaquetas en

la PTI

Agentes Trombopoyéticos y PTIAntecedentes históricos

– de Sauvage et al; Lok et al; Wendling et al; Bartley et al;

Sohma et al; Kuter et al, 1994: Aislamiento y

caracterización de la TPO

Agentes trombopoyéticos

Primera generación

TPOrHu

Peg-rHuMGDF

IL-11rHu

IL-1rHu

IL-3rHu-PIXY321-Promegapoyetina

IL-6rHu

Agentes trombopoyéticos

Segunda generación=Agonistas del receptor de TPO

Análogos peptídicos de TPO

Romiplostim

Fab59

Peg-TPOmp

Análogos no peptídicos de TPO

Eltrombopag

AKR-501

Anticuerpos monoclonales

Minicuerpos

MA01G4G344

‘Pepticuerpo' con dos dominios

Dominio peptídico de unión al receptor de TPO (c-Mpl): actividad biológica– Sin homología secuencial con la TPO endógena

Dominio Fc que aumenta la vida media en el torrente sanguíneo

Dominio portador del Fc

Bussel et al. N Engl J Med 2006;355:1672-81

Dominio peptídico

Romiplostim: Estructura

Romiplostim: Actividad biológica

Células progenitoras

Proplaquetas

Plaquetas

Megacariocitos

Megacariocitos intermedios

1. Wang et al. Clin Pharmacol Ther 2004;76:628–382. Adaptado de: Hunt. Stem Cells 1995;13:579–87

Estimula el desarrollo de megacariocitos y plaquetas por la misma vía que la TPO endógena1

Ro

mip

lostim

2

RomiplostimDesarrollo clínico

– 2 estudios fase I en sujetos sanos

– 2 estudios fase I en pacientes con PTI

– 1 estudio fase II en pacientes con PTI

– 2 estudios fase III en pacientes con PTI

– 1 estudio de extensión a largo plazo en pacientes con PTI

SELECCIÓN

FIN

DEL

ESTUDIO

Aleatorización

Romiplostim:Placebo

n = 32 romiplostimn = 16 placebo

Estudio europeo

Estudio japonés

0,1–2,0 µg/kg i.v.

Dosis únicaadministración el

día 1

Estudio europeo2:1

0,3–10,0 µg/kg s.c.

Seguimiento hasta el día 43

Estudios fase I en sujetos sanos Esquema del estudio

Estudio japonés

n = 24 romiplostimn = 6 placebo

4:1 0,3–2,0 µg/kg s.c.

Wang et al. Clin Pharmacol Ther 2004;76:628–38Kumagai et al. J Clin Pharmacol 2007;47:1489–97

Estudio fase I europeo en sujetos sanosResultados

Adaptado de Wang et al. Clin Pharmacol Ther 2004;76:628-38

Placebo (n = 16)

2,0 μg/kg s.c. (n = 8)

1,0 μg/kg s.c. (n = 4)

0,3 μg/kg s.c. (n = 4)

Respuesta plaquetaria dosis-dependiente después de una dosis subcutánea única

0 5 10 15 20 25 30 4035

Día del estudio

600

100

Re

cue

nto

de

pla

qu

eta

s (

10

9 /l)[R

ecu

en

to n

orm

al d

e p

laq

ue

tas

(15

0–

45

0 x

10

9 /l)]

Seguridad y tolerabilidad– No hubo muertes ni acontecimientos adversos graves1,2

– El acontecimiento adverso más frecuente fue cefalea leve o moderada1

– No se observó ninguna alteración en los estudios de

– No se detectaron anticuerpos neutralizantes de romiplostim ni de la TPOe1,2

1. Wang et al. Clin Pharmacol Ther 2004;76:628–382. Kumagai et al. J Clin Pharmacol 2007;47:1489–97

Estudios fase I en sujetos sanos Resultados

agregación plaquetaria2

CONFIDENCIAL - USO INTERNO

SELECCIÓN

FIN

DEL

ESTUDIO

FIN

DEL

TRATAMIENTO

Tratamiento

Administración de romiplostim los días 1

y 15 (o día 22)

DOSIS EN FUNCIÓN DEL PESO

0,2-10,0 µg/kg; s.c.

n = 24

DOSIS FIJA

30-500 µg; s.c.n = 16

Seguimiento

Bussel et al. N Engl J Med 2006;355:1672–81; Newland et al. Br J Haematol 2006;135:547-53

hasta el

Estudios fase I abiertos de búsqueda de dosis en PTIEsquema del estudio

Días -28 al -14 Día 1 Día 22 Día 78

día 78

Aumento dosis-dependiente del recuento de plaquetas

Dosificación por peso (µg/kg)1 Dosis fija (µg)2

0 1 1098762 3 4 5Dosis (µg/kg)

n = 24

10,000

1000450

10050

10

1

Re

cue

nto

má

xim

o d

e p

laq

ue

tas

(x 1

09 /

l)

0 50100 200 300 400 500

Re

cue

nto

má

xim

o d

e p

laq

ue

tas

(x 1

09 /

l)

Dosis (µg)n = 16

10,000

1000450

10050

10

1

1. Bussel et al. N Engl J Med 2006;355:1672-81. 2. Newland et al. Br J Haematol 2006;135:547-53

Estudios fase I abiertos de búsqueda de dosis en PTIResultados

Estudio fase II doble ciego, controlado con placebo y de administración semanal en pacientes con PTIEsquema del estudio

SELECCIÓN

TRATAMIENTO

Administración semanaldurante 6 semanas de una dosis constante de

1, 3 o 6 µg/kg de romiplostim o placebo

Aleatorización 4:1n = 17 romiplostim

n = 4 placebo

FIN DEL TRATAMIENTO

FIN

DEL

ESTUDIO

SEGUIMIENTO--Período de

observación de 6 semanas

Bussel et al. N Engl J Med 2006;355:1672–81

Día 1 Día 78Día –8

Estudio fase II de administración semanal en PTIResultados

12,7 (14)17

(19)8,5

(4,8)2,7 (3,1)

Cambio multiplicativo desde la situación basal (DE)

14 (88)6 (75)8 (100)2 (50)

Número de pacientes con aumento de plaquetas ≥ 20 x 109 /L desde la situación basal, n (%)

173 (211)227

(284)118 (88)

52 (93)Cambio desde el nivel basal, x 109/L (DE)

188 (213)240

(288)135 (90)

81 (96)Recuento máximo de plaquetas, x 109/L (DE)

Todas las dosis(n = 16)

3(n = 8)

1(n = 8)

Placebo(n = 4)

Romiplostim (µg/kg)

Variables plaquetarias

Kuter et al. Póster ASH 2004

2 (12)1 (25)Mareos

4 (24)1 (25)Hemorragia gingival

4 (24)1 (25)Petequias

5 (29)0 (0)Vesículas en la mucosa oral

5 (29)0 (0)Cefalea

7 (41)2 (50)Epistaxis

10 (59)3 (75)Contusiones, equimosis o ambas

Romiplostim*

(n = 17)

Placebo

(n = 4)Acontecimiento adverso n (%)

*Dosis: 1 µg/kg (n = 8); 3 µg/kg (n = 8); 6 µg/kg (n = 1)

Los acontecimientos adversos tuvieron lugar con una proporción similar a la del grupo placebo

Bussel et al. N Engl J Med 2006;355:1672–81

Estudio fase II de administración semanal en PTIResultados

Estudios fase III en pacientes esplenectomizados y no esplenectomizados con PTI crónica Diseño

Controlados con placebo

Adultos con PTI crónica

Sometidos a esplenectomía (sólo estudio de resistencia 105)

Recuento de plaquetas ≤ 30 x 109/L

Administración s.c. semanal

Dosis inicial de 1 µg/kg

6 meses de tratamiento

Ajuste de la dosis en función de la respuesta observada en el recuento de plaquetas

Permitido uso simultáneo de medicamentos para la PTI y tratamiento de rescate

Kuter et al. Lancet 2008;371:395–403

Estudios fase III Esquema

SELECCIÓN

SELECCIÓN

Período de tratamiento semanalALEATORIZACIÓ N

2:1

ALEATORIZACIÓ N

2:1

FIN

DEL

TRATAMIENTO

FIN

DEL

TRATAMIENTO

FIN

DEL

ESTUDIO

FIN

DEL

ESTUDIO

SEMANAS 2-12

Romiplostim 1 µg/kg o placebo una vez por semana

Ajuste de dosis en función del recuento de plaquetas

Tratamiento concomitante: ajustar a medida que los recuentos plaquetarios alcancen > 100 x 109/l

Período sin tratamiento

SEMANAS 13-24

Ajuste de dosis en función del recuento de plaquetas

Tratamiento

concomitante: Sin ajustes en los

Variable primaria analizada

SEMANAS 25-36

Sin producto en investigación

Seguimiento del recuento plaquetario

Tratamientos para la PTI concomitantes

Final del estudio cuando el recuento de plaquetas < 50 x 109/l o en la semana 36

2003010520030105: Estudio aleatorizado, controlado con : Estudio aleatorizado, controlado con placeboplacebo en el que se evalúa la eficacia y seguridad en el que se evalúa la eficacia y seguridad del tratamiento con romiplostim en pacientes trombocitopénicos con PTI del tratamiento con romiplostim en pacientes trombocitopénicos con PTI resistentesresistentes a la a la esplenectomíaesplenectomía

2003021220030212: Estudio aleatorizado, controlado con : Estudio aleatorizado, controlado con placeboplacebo en el que se evalúa la eficacia y seguridad en el que se evalúa la eficacia y seguridad del tratamiento con romiplostim en pacientes trombocitopénicos con PTI del tratamiento con romiplostim en pacientes trombocitopénicos con PTI previoprevio a la esplenectomía a la esplenectomía


Variable principal

Incidencia de aparición de una respuesta plaquetaria duradera – Un sujeto con respuesta plaquetaria duradera se define

como un individuo que logra un mínimo de 6 respuestas plaquetarias semanales* durante las últimas 8 semanas de tratamiento en ausencia de medicación de rescate en cualquier momento durante el período de tratamiento

* Una respuesta plaquetaria semanal se define como un recuento de plaquetas ≥ 50 x 109/L en el día de la visita semanal programada desde la semana 2 hasta la 25


Respuesta plaquetaria duradera:38% en pacientes esplenectomizados, 61% en no esplenectomizados

Res

pues

ta p

laqu

etar

ia d

urad

era

(%)

Res

pues

ta p

laqu

etar

ia d

urad

era

(%)

(p = 0,0013)(p = 0,0013) (p < 0,0001)(p < 0,0001) (p < 0,0001)(p < 0,0001)

05 2

38

61

49

0

10

20

30

40

50

60

70

80

Esplenectomizados No esplenectomizados Total

Placebo Romiplostim


Variables secundarias

Incidencia de la respuesta plaquetaria global, ya sea duradera o transitoria (que alcanza un mínimo de cuatro respuestas plaquetarias semanales, excluyendo los recuentos de plaquetas en un período de 8 semanas posterior a la administración del tratamiento de rescate)

Mediana del recuento de plaquetas semanal durante el período de tratamiento

Dosis media de romiplostim o placebo por semana en cada visita del estudio para pacientes esplenectomizados y no esplenectomizados

Proporción de pacientes que reciben medicación de rescate


Res

pues

ta p

laqu

etar

ia g

loba

l (%

)R

espu

esta

pla

quet

aria

glo

bal (

%)

(p < 0,0001)(p < 0,0001) (p < 0,0001)(p < 0,0001) (p < 0,0001)(p < 0,0001)

0

147

79

8883

0

20

40

60

80

100


Placebo Romiplostim


Respuesta plaquetaria global:79% en pacientes esplenectomizados, 88% en no esplenectomizados

Con romiplostim se incrementa y mantiene el recuento plaquetario en la mayoría de los pacientes durante las 24 semanas

No esplenectomizados200

Placebo*Romiplostim*

150

100

50

00 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25

Semana de estudio2141

2141

2141

2141

2141

2141

2140

2041

1841

1940

1940

1937

1840

1838

1840

1838

1839

1839

1838

1839

1838

1836

1738

1639

1739

Placebo*Romiplostim*

Me

dia

na

de

l re

cue

nto

de

pla

qu

eta

s (

x 1

09 /

l)

200

150

100

50

00 2 3 4 5 6 7 8 9 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25

Semana de estudio2142

2142

2142

2142

2142

2142

2141

2142

2141

2141

1140

1239

2041

2039

2040

2040

2039

2040

1839

1939

1840

1838

1938

1739

1940

Me

dia

na

de

l re

cue

nto

d

e p

laq

ue

tas

(x 1

09 /

l) Esplenectomizados

10

RomiplostimPlacebo

*Número disponible para la medición


Dosis del producto en investigación

MedianaMediana~3 ~3 µµg/kgg/kgD

osis

med

ia (

µg/

kg)

Dos

is m

edia

(µ

g/kg

)

1515

EsplenectomizadosEsplenectomizados1010

55

0000 22 33 44 55 66 77 88 99 1010 1111 1111 1313 1414 1515 1616 1717 1818 1919 2020 2121 2222 2323 2424

Semana de estudioSemana de estudio

MedianaMediana~2 ~2 µµg/kgg/kg

Dos

is m

edia

(µ

g/kg

)D

osis

med

ia (

µg/

kg)

1515

No esplenectomizadosNo esplenectomizados1010

55

0000 22 33 44 55 66 77 88 99 1010 1111 1111 1313 1414 1515 1616 1717 1818 1919 2020 2121 2222 2323 2424

Romiplostim

Placebo


Con romiplostim se reduce significativamente la medicación de rescate

Pac

ient

es q

ue r

ecib

en

Pac

ient

es q

ue r

ecib

en

med

icac

ión

de r

esca

te (

%)

med

icac

ión

de r

esca

te (

%)

(p = 0,0175)(p = 0,0175) (p = 0,0004)(p = 0,0004) (p < 0,0001)(p < 0,0001)

5762 60

26

1722

0

20

40

60

80

100


Placebo Romiplostim


Proporción de pacientes que pueden reducir o suspender los tratamientos concomitantes para la PTI

No esplenectomizados

(%)

Esplenectomizados(%)

Placebon = 10

Romiplostimn = 11

Placebon = 6

Romiplostimn = 12

50 73 17 100

> 25% de reducción de la dosis o suspensión del tratamiento concomitante para la PTI durante las primeras 12 semanas del estudio


Los acontecimientos adversos referidos con mayor frecuencia fueron de intensidad leve o moderada

Placebon = 41 [n (%)]

Romiplostimn = 84 [n (%)]

Pacientes con cualquier acontecimiento adverso 39 (95) 84 (100)

CefaleaFatigaEpistaxisArtralgiaContusiónPetequiasDiarreaInfecciones de las vías respiratorias altasMareosInsomnioMialgiaDorsalgiaNáuseasDolor en las extremidadesTosAnsiedadHemorragia gingivalDolor abdominalNasofaringitisEquimosis

13 (32)12 (29)10 (24)8 (20)

10 (24)9 (22)6 (15)5 (12)

03 (7)1 (2)

4 (10)4 (10)2 (5)

7 (17)5 (12)5 (12)

07 (17)6 (15)

29 (35)28 (33)27 (32)22 (26)21 (25)14 (17)14 (17)14 (17)14 (17)13 (16)12 (14)11 (13)11 (13)11 (13)10 (12)9 (11)9 (11)9 (11)7 (8)6 (7)

Acontecimientos adversos que se dan en un mínimo del 10% de los pacientes en cada grupo de tratamiento


Incidencia de acontecimientos adversos graves relacionados con el tratamiento

Placebo(n = 41)n (%)

Romiplostim(n = 84)n (%)

Alteraciones en la médula ósea (presencia de reticulina)

0 (0) 1 (1,2)

Trombosis periférica 0 (0) 1 (1,2)


Acontecimientos adversos mortales

Placebo(n = 41)n (%)

Romiplostim(n = 84)n (%)

Número total de pacientes que presentaron acontecimientos adversos mortales

3 (7,3) 1 (1,2)

Hemorragia intracraneal 0 (0) 1 (1,2)

Hemorragia cerebral 1 (2,4) 0 (0)

Neumonía atípica primaria 1 (2,4) 0 (0)

Embolia pulmonar 1 (2,4) 0 (0)


Estudios paralelos fase III de 24 semanas en pacientes con PTI crónica: Resumen

En pacientes no esplenectomizados :En pacientes no esplenectomizados : 88% de respuesta global, 61% de respuesta duradera El recuento plaquetario aumentó y se mantuvo durante 24 semanas Se redujo significativamente la administración de medicación de rescate El 73% de los pacientes con romiplostim suspendió o redujo el

tratamiento concomitante para la PTI (corticosteroides, azatioprina, danazol)

En pacientes esplenectomizados: En pacientes esplenectomizados: 79% de respuesta global, 38% de respuesta duradera El recuento plaquetario aumentó y se mantuvo durante 24 semanas Se redujo significativamente la administración de medicación de rescate Todos los pacientes con romiplostim suspendieron o redujeron el

tratamiento concomitante para la PTI


Estudio de extensión abierto a largo plazo en pacientes con PTI crónica

Criterios de elegibilidad principales:

– Debe haber completado otro estudio con romiplostim

– Sin cambios significativos en el historial médico desde la finalización del estudio previo

– Recuento plaquetario < 50 x 109/L

Objetivo principal:

– Determinar la seguridad a largo plazo de romiplostim

Variables secundarias:

– Duración de la respuesta plaquetaria

– Proporción de pacientes que suspendieron o redujeron el tratamiento concomitante para la PTI

Bussel et al. Blood 2009;113:2161-71

Tratamiento a largo plazo con romiplostim

SELECCIÓN

A N Á L I S I S

PREL I

M I N A R

Día -8Fármaco en estudio administrado semanal por vía s.c.

Día 1

Periodo de tratamiento

Dosis inicial de romiplostim: 1 µg/kg o última dosis en el estudio anterior

Ajuste de la dosis individualizado en función del recuento de plaquetas

Dosis máxima: 10 µg/kg

Reducciones en los tratamientos concomitantes permitidos cuando el recuento de plaquetas

> 50 109/L

Se permite el uso de tratamientos de rescate

Fin de estudio


Estudio de tratamiento a largo plazoDistribución de los pacientes

Interrupción del estudio N = 31Retirada del Consentimiento n = 9 Acontecimiento adverso n = 7Muerte n = 3Necesidad terapia alternativa n = 3Criterio especificado porprotocolo n = 1Decisión Investigador n = 1No cumplimiento n= 1Otros n = 6

Continuaron con romiplostimN = 111

≥ 24 semanas 124

≥ 48 semanas 91

≥ 96 semanas 26

≥ 120 semanas 24

Reclutados en el estudio N = 143

No recibieron romiplostim N = 1


Estudio de tratamiento a largo plazoDatos Demográficos

N = 143

Sexo, % (n) Mujeres 67% (96)

Edad, (años) Mediana (intervalo) 53 (21-89)

Recuento basal de plaquetas (x 109/L) Mediana (intervalo) 17 (1-50)

Esplenectomía realizada, % (n) Sí 60% (86)

Tratamiento concurrente para la PTI, % (n) Sí 22% (32)

Newland et al. EHA 2008; Abstract 0945 Terebelo et al. Annual Chicago Supportive Conference 2008; posterBussel et al. Blood 2009;113:2161-71

Recuento de plaquetas por semana de estudio


Proporción de pacientes con plaquetas ≥ 50 x 109/L que doblan los niveles basales

n = 42/138 n = 71/138 n = 124/142

Newland et al. EHA 2008; Abstract 0945 Bussel et al. Blood 2009;113:2161-2171

30%

51%

87%

0

20

40

60

80

100

Tras la 1ª dosis Tras la 3ª dosis Global

Pro

po

rció

n d

e p

acie

nte

s (%

)

Medicación concomitante y de rescate: Utilización durante el estudio

Pro

po

rció

n d

e p

acie

nte

s (%

)

Medicación de rescateMedicación concomitante

Pro

po

rció

n d

e p

acie

nte

s (%

)

100

2030405060708090

100

semanasInterrumpieron o disminuyeron dosis

≥ 25%

84%

Interrumpieron

50%

Disminuyeron dosis ≥ 25%

34%

0

5

10

15

20

25

1 a 12(n = 33/142)

23%

15%

24 a 36(n = 18/124)


En total, 36% (51/142) pacientes requirieron medicación de rescate en algún momento durante el estudio

Un total de 32 pacientes recibían medicación concurrente para la PTI al inicio del estudio

Eventos Hemorrágicos:Incidencia por periodos de 24 semanas de tratamiento

Pro

po

rció

n d

e p

acie

nte

s q

ue

exp

erim

enta

n u

n e

ven

to

hem

orr

ágic

o (

%)

Todos los eventos hemorrágicosEventos hemorrágicos Grado ≥ 2

10

0

20

30

40

50

< 24 semanasn = 142

24 a <48 semanas

n = 126

48 a <72 semanas

n= 97

72 a <96 semanas

n= 65

42%

18%

29%

10%

23%

8%

20%

6%

Terebelo et al. Annual Chicago Supportive Conference 2008; poster


Estudio de extensión a largo plazoResumen

Tratamiento a largo plazo con romiplostim: Recuento de plaquetas incrementado y sostenido en la mayor parte de

pacientes – ≥ 50 x 109/L y dobla el valor basal en 87% de todos los pacientes– ≥ 20 x 109/L por encima valor basal > 80% del tiempo en la mayoría de

los pacientes– ≥ 50 x 109/L cada semana por ≥ 1 año en 35% de los pacientes

Reducción en el uso de medicación concomitante y de rescate Menor incidencia y gravedad de los eventos hemorrágicos a lo largo del

tiempo Aparentemente bien tolerada en general con la mayoría de los

acontecimientos adversos de leves a moderados y transitorios

Newland et al. EHA 2008; Abstract 0945 Terebelo et al. Annual Chicago Supportive Conference 2008; posterBussel et al. Blood 2008; doi:10.1182/blood-2008-04-150078

Caso Clínico

Mujer, 64 años PTI en mayo de 1997 Tratamientos previos

– Prednisona 1997– Azatioprina desde octubre 1998 a 2004– Esplenectomía 31-10-2002– Rituximab abril 2004

Romiplostim (AMG531) junio 2005

0

50100

150

200

250300

350

40028

-6

12-7

26-7 9-8

23-8 6-9

20-9

4-10

18-1

0

1-11

15-1

1

29-1

1

13-1

2

27-1

2

10-1

AMG531 1 g/kg

AMG531 3 g/kg

AMG531 2 g/kg

Pla

quet

as (

109 /

L)

2 4 6 2422 26 8 2812 1610 18 2014

Semanas

Riesgos potenciales de los agentes trombopoyéticos

Trombocitopenia de rebote Trombosis Fibrosis reticulínica Aceleración de neoplasias hematológicas

Situación Clínica Opción Terapéutica

Primera línea (tratamiento inicial para PTI recién diagnosticada)

Corticoides: dexametasona, metilprednisolona, prednis(ol)onaIGIVAnti-D

Segunda línea (tratamiento para PTI persistente)

Agonistas del receptor de la TPOAlcaloides de la vincaAzatioprinaCiclosporina ACiclofosfamida

DanazolDapsona EsplenectomíaMicofenolato mofetilRituximab

Tratamiento para PTI refractaria

Agonistas del receptor de la TPOAlemtuzumabCombinación de terapias de primera y segunda líneaPoliquimioterapiaTPH

Tratamiento de la PTI

Agentes Trombopoyéticos en el Tratamiento de la Púrpura Trombocitopénica Inmune: Romiplostim...

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