Agentes Antiinflamatorios no Esteroides(AINEs)

Área Química MedicinalDra. Boggian, Dora B.

Instituto de Química Rosario (IQUIR) CONICET Fac. Cs. Bioquímicas y Farmacéuticas - UNR

ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDESAINEs

Respuesta inespecífica generada por los agentesinflamatorios frente a las agresiones del medio. La respuestainflamatoria ocurre sólo en tejidos conectivos vascularizadosy surge con el fin defensivo de aislar y destruir al agentedañino, así como reparar el tejido u órgano dañado. Seconsidera por tanto un mecanismo de inmunidad innata.

INFLAMACION

INFLAMACIÓN

Herida inicial causando la secreción de mediadores químicos de la inflamación( Ej.: Histamina, Serotonina,Leucoquininas, Enzimas Lisosomales y Prostaglandinas).

INFLAMACIÓN

Vasodilatación.

Permeabilidad vascular y exudación aumentadas.

Migración de leucocitos, quimiotaxis yfagocitosis.

CLASIFICACION FARMACOS ANTIINFLAMATORIOS

Derivados del ácido Salicílico Pirazolonas Acidos Arilalcanoicos

MECANISMO DE ACCIÓN

❖ Inhibición de la biosíntesis de histamina.

❖ Antagonismo de la acción de varias kininas.

❖ Inhibición de la síntesis de mucopolisacáridos.

❖ Inhibición de la secreción de enzima lisosomal.

❖ Inhibición de la acumulación de leucocitos.

❖ El mecanismo más extensamente aceptado actualmente, es la habilidad de estas drogas de inhibir la biosíntesis de prostaglandinas en la etapa de las ciclooxigenasa, COX-1 y COX-2.

MECANISMOS POSIBLESDerivados del ácido Salicílico

Desde 1838, acido Salicílico a partirde Salicilina presente en la corteza del sauce.

Estructura general de prostaglandina

Biosíntesis de prostaglandinas: derivan biosinteticamente de ácidos grasos insaturados como precursores. El más común es el ácido araquidónico.

Aspirina es el único AINEs que modifica covalentemente las COX por acetilación de Ser530 de COX-1 y Ser516 de COX-2

MECANISMO DE ACCION

MECANISMO DE ACCIÓN

PROSTAGLANDINAS

PGE2

PGF2

PGD2

FUNCIONES DE LAS PROSTAGLANDINAS

1-Intervienen en la respuesta inflamatorias: Vasodilatación, aumento de permeabilidad de los tejidos, estimulan las terminaciones nerviosas del dolor, etc.

2- Aumento de la secreción de mucus gástrico, y disminución de secreción de acido gástrico .

3- Provocan la contracción de la musculatura lisa. Especialmente en el útero de laMujer, (favorecen la contracción del útero).

4- Intervienen en la regulación de la temperatura corporal.

5- Controlan el descenso de la presión arterial al favorecer la eliminación de sustancias en el riñón.

Relación estructura actividad

Responsable actividad antiinflamatoria.

Si se reduce la acidez transformándola en amida, mantiene actividad analgésica.

Parte activa de la molécula

Derivados del ácido Salicílico

Otros sustituyentes en el lugar del carboxilo(por ejemplo: formación de la amida) mantiene la acción analgésica, pero elimina la antiinflamatoria.

El Ácido Benzoico tiene solo débil actividad.

La sustitución del OH a la posición “meta” o “para” al grupo carboxílico elimina la actividad.

La sustitución por halógenos en el anillo aumentala potencia y toxicidad.

La sustitución por anillos aromáticos en la posición 5 aumenta la actividadantiinflamatoria (Diflunisal).

Absorción, Metabolización y Toxicidad

Pka= 3,49

❖ Rápida absorción vía oral.

❖ Absorción intestino delgado.

❖ pH gástrico influye en la absorción .

❖ presencia de alimentoso sustancias que aumente el pH, disminuye la absorción.

Absorción

Metabolismo de derivados del acido Salicílico. Glu, glucuronido conjugado

Metabolización

Ácido dihidroxibenzoico

➢ Produce disturbios en el sistema gastro intestinal (GI), náusea, vómitos.

➢ Intensificación de los síntomas de úlcera, hemorragias gastrointestinal en individuos con elevadas dosis de aspirinas. En bajas dosis estos incidentes son raros.

➢ El mecanismo por el cual los salicilatos pueden causar daño a la mucosa puede ser por numerosos factores, incluyendo acidez gástrica y la capacidad de ceder al medio protones del ácido y la facultad de los salicilatos de inhibir la formación de prostaglandinas (particularmente las de la serie PGE que normalmente inhiben la secreción de acidez gástrico). También inhibe la agregación plaquetaria.

➢ Síndrome de Reye, la presentan niños menores de 10 años en los cuales se les ha suministrado AAS en una gripe o viruela. Este daño puede ser mortal en el 20 o 30 % de los niños.

➢ En los últimos años no se le suministra AAS a niños con gripe o varicela.

Efectos secundarios, Toxicidad

Aspirinas comerciales

Uso veterinario

Artritis rematoidea,

osteoartritis

5-PIRAZOLONAS

Ludwig Knorr1884, buscando un Antipirético derivado deQuinolinas, sintetizó 5-pirazolonasresultando analgésicos.

La función carbonílica en posición 5

aumenta la acidez de los átomos de

hidrógeno en la posición 4 resultando

en el equilibrio siguiente.

Los 4,4 dialquilos, al no tener

protón acídico, elimina la actividad

antiinflamatoria.

Un grupo n-butilo en la posición 4 es el que mas actividad presenta, pero los grupos alilo y propilo también la aumentan.

Relación estructura-actividad

La sustitución con 2-feniltioetilo produce efectos interesantes la oxidación a sulfóxido lotransforma en uricosúrico.

El g-ceto derivado (Kebuzone)posee una significativa actividad antiinflamatoria.

La introducción de grupos polares en esos grupos alquilo (R), dan resultadosvariados: El g-hidroxi-n-butil derivado,

tiene una gran actividad uricosúrica pero poco efecto antiinflamatorio.

Relación estructura-actividad

Relación estructura-actividad

Los derivados más activos son los que tienen los dos nitrógenos del anillo sustituidoscon fenilos. El derivado monofenilo también es activo.

OH en p-, buena actividad antiinflamatoria, también Cl, NO2, CH3.

Anillo puede ser pirazol, pirrol, isoxazol. Cadenas carbonadas carecen de actividad.

Nombre comercialButazolidin

ACIDOS ARILALCANOICOS

Es el grupo más grande de AINEs y son caracterizados por poseer la siguiente fórmula general:

Poseen la propiedad de inhibir la biosíntesis de prostaglandinas o inhibición de la COX-1 y COX-2 con diferentes grados de selectividad.

A principios de los 60, lab. Merck probaron actividad antiinflamatorios 350 derivados , relacionados a serotoninas y metabolitos de la misma.Y a mediado de los 60, reportaron la síntesis, actividad antipirética y antiinflamatoria del compuesto más

potente que fabricaron: INDOMETACINA

ACIDOS ARILALCANOICOS

MECANISMO DE ACCIÓN

ESTRUCTURAS DE ARIL- ÁCIDOS HETEROARILACÉTICOS

1085 veces > poder antiinflamatoria10 veces > actividad antipirética que laFenilbutazona.

* Indeno en lugar de Indol.* Isómero Z más potente .

No acídico, se metaboliza a producto acídico

RELACION ESTRUCTURA-ACTIVIDAD ACIDOS HETEROARILACÉTICOS

Reemplazo de –COOH por otro grupoÁcido, actividad.

Si el -COOH acidez actividad,Si acidez actividad.

Análogos amida son inactivos.

La acilación de este nitrógeno con ác. Carboxílicos alifáticos resultando en amida, es < activa que los derivados de ac. Benzoico.

Derivados N-benzoilo sustituidos en p-

-F-Cl-CF3

-CH3S-

actividad

-OCH3

-F(CH3)2N--CH3

(aliloxi)

(acetilo)

actividad

Si se aumenta 2 o 3 carbonola actividad, el grupo acidodebe estar un átomo de C adyacentea superficie plana.

El nitrógeno del anillo no es esencial para la actividad.Sulindac.

Un metilo en el carbono a al ácidola actividad antiinflamatoria.

Los ácidos a-metilacéticos o propiónicos 2-sustituidos son los “profenos.”

La conformación es crucial para la acción antiinflamatoria. La conformación preferida y de baja energía del grupo N-p-clorobencilo es aquella en la que el anillo clorofeniloestá orientado lejos del grupo 2-metilo (o cis al anillometoxifenilo del nucleo del Indol)al ser no coplanar con el anillo del Indol no hay impedimento estérico producido por el 2-metilo ni el átomo de H de la posición 7.

Sólo enantiómero S, tiene actividad antiinflamatoria.

RELACION ESTRUCTURA-ACTIVIDAD ACIDOS HETEROARILACÉTICOS

ABSORCION Y METABOLIZACION

Rápida absorción vía oral.

En 2 a 3 horas niveles max. En plasma.

Siendo una sustancia acido (pKa=4,5), se une fuertemente a proteínas de enlace (97%).

Se metaboliza en el hígado convirtiéndose en metabolitos inactivos.

Metabolización

inactivo

EFECTOS ADVERSOS

• Se unen con alta afinidad a proteínas plasmáticas, por lo que desplazan a otras drogas de sus sitios de unión aumentando la actividad o la toxicidad de las mismas.ejemplo: con los anticoagulantes, si son coadministrados pueden prolongar el tiempo de protrombina.

• Producen daño gástrico por la suma de dos efectos: porque son ácidos en sí mismos y además porque inhiben la síntesis de prostaglandinas que protegen la mucosa gástrica.

ÁCIDOS ARIL-ANTRANÍLICOS: FENÁMICOS

Son derivados del acido salicílico

Isosteros del OH

RELACION ESTRUCTURA-ACTIVIDAD

Anillo Antranilico

N-Arilo

Esencial para la actividad

Los derivados de los ácidos antranílicos son activos, mientras quelos m- y p- amino benzoicos no lo son.

La sustitución en el anillo antranílico disminuye la actividad.

La sustitución por CF3 en C3’ aumenta la actividad, un 2’Cl es más potente que un 3’ Cl.

Los sustituyentes en 2’ y 3’ son activos.

El grupo NH es esencial para la actividad, su reemplazo por:O, CH2, S, SO2, N-CH3 o N-COCH3 reduce significativamente la actividad.

DICLOFENAC (arilalcanoico)Es el AINEs más extensamente usado, disponible en 120 países, introducido en Japón en 1974

y en EEUU en 1989

❑ 2 veces más potente que indometacina.❑ 450 veces más potente que aspirina.

Antiinflamatorios

Analgésico

❑ 6 veces más potente que indometacina.❑ 40 veces más potente que aspirina.

Antipirético

❑ 2 veces más potente que indometacina.❑ 350 veces más potente que aspirina.

MECANISMO DE ACCIÓN

❑ Inhibe el ácido araquidónico sistema COX , decrece la producción de prostaglandinas ytrombosanos.

❑ Inhibe el paso de lipoxigenasa, resultando en una disminución de producción de leukotrienos,particularmente la LKTB4 proinflamatorio.

❑ Inhibe la disponibilidad del ácido araquidónico.

Diclofenac es el único AINEs que posee tres posibles mecanismo de acción

RELACION ESTRUCTURA-ACTIVIDAD

Los 2 o-cloro fuerzan la torsión del anillo fenil-anilinofuera del plano del grupo fenil acético, este efecto esimportante para el efecto AINEs en el sitio activo del COX.

ABSORCIÓN Y METABOLISMO

❖ Rápida absorción (100%) vía oral.

❖ Con niveles plasmáticos máximos alcanzados en 1,5 a 2,5 horas.

❖ pH gástrico influye en la absorción .

pKa=4

metabolización

Diclofenac sódico

➢ Artritis rematoidea➢ Osteoartritis➢ Espondilitis anquilosante

(forma crónica de artritis)

Aril y Acidos Heteroarilpropiónico

Miembros de esta clase representa el grupo de AINEs más extensamente usado, son de “venta libre”, (OTC= over thecounter).

La introducción del a-metilo al ácido carboxílico, resulta un átomo de carbono quiral, y la existencia de enantiómero. El S-enantiómero es el activo, algunas de estas drogas secomercializan como racémicos porque la epimerizaciones rápida de R a S-enantiómero.

Relación Estructura-Actividad

Su síntesis fue reportada en 1964 pero fue comercializada en EEUUen 1974. Es un AINEs de venta libre. Es más potente que aspirina pero menos que indometacina en actividad antiinflamatorio.

El grupo a-metilo mejora la actividad antinflamatoria,reduce algunos efectos adversos.En la actualidad se comercializa como el isómero S.

Absorción y metabolismo

❖ Vía oral, absorción rápida

pKa=4,4

❖ Niveles máximos en plasmaa las 2 horas, y duración 6 h.

❖ Se une fuertemente a proteínas de plasma (99%) por su grupo ácido.

❖ Se metaboliza rápidamente, se excreta totalmente por orina.

Oxicams

Nuevo tipo de drogas, son AINEs se desarrollaron en un intento de sintetizar drogas NO CARBOXÍLICAS

Clasificado como ácido enólico, el termino “OXICAMS” es descripto para nombrar a lascarboxamidas 4-hidroxi-1,2-benzotiazina con actividad antiinflamatoria y analgésicas.

❖ Inhibe la migración de células polimorfonucleares del sitio de inflamación.

❖ Efectivo inhibidor del ácido araquidónico COX.

= potentes que Indometacina.+ potentes que: Ibuprofeno,

Naproxeno, Fenoprofeno, Fenilbutazona y Aspirina enLa inhibición de la biosíntesisde protaglandinas.

Relación Estructura-Actividad

Pertenecen a la serie de las 4-hidroxi-1,2-benzotiazino carboxamidas.

La actividad óptima se presenta cuando R1 es un CH3.

El sustituyente de la carboxamida R, es generalmente arilo o heteroarilo, los alquilos son menos activos. (Piroxicam es un 2-piridilo, es el heteroarilo más activo).

Patología Gástrica Inducida Por AINEs no selectivo de COX-1 y COX-2

2 Mecanismos

-COOH▪ Cambian la permeabilidad de la membrana celular dado quela parte lipofílica permite la penetración dentro de las célulasde la mucosa gástrica, a > pHse ionizan.

Inhiben biosíntesis de prostaglandinasPor medio de su acción sobre las COX.Las prostaglandinas protegen la mucosa gástrica.

75 millones de prescripciones de AINEs por año en el mundo.úlceras, erosión de la mucosa y sangrado, representa uno de los mayoresefectos adversos consecuentes al uso de AINEs.

Prostaglandina

Necesarias para laProtección de la mucosa gástrica

INHIBIDORES SELECTIVOS DE COX-2

Se desarrolló una intensa búsqueda de inhibidores selectivos de COX-2 que redujeran la respuesta inflamatoria pero que no interfirieran con las funciones protectoras de la mucosa gástrica de COX-1.

INHIBIDORES SELECTIVOS DE COX-2

Los AINEs tradicionales inhiben COX-1, COX-2 y Tromboxano Sintasa con variados grados de selectividad.La disminución de la protección de la mucosa gástrica (que resulta en un aumento del riesgo de úlceras) es el resultado de la inhibición NO SELECTIVA de COX.

Los AINEs que tienen mayor selectividad por COX-1 generalmente causan mayor sangrado gastrointestinal y toxicidad renalque los que son selectivos para COX-2.

Los “coxibs”: CELECOXIB, ROFECOXIB, retirado del mercado en el 2004. El Rofecoxib casi duplicó la tasa de acontecimientos trombóticos cardiovasculares (sobre todo infarto agudo de miocardio e ictus trombótico, ACV). En 2005 se retiró Valdecoxib por razones similares.

Se desarrollaron dos compuestos líderes o prototipos:

Derivados del ácido Salicílico

Derivados de 5 pirazolonas

Derivados de ácidos Arilalcanoicos(Arilacéticos y arilpropiónicos) y Heteroarilalcanoicos

Derivados de Aril-Antranílicos (Fenámicos)Oxicam

Coxib