Adrenalina y memoria

5/10/2018 Adrenalina y memoria - slidepdf.com

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Psicottieme, 1995. Vol. 7, n." 1, pp . 113-128

ISSN 0214 - 9915 CODEN PSOTEG

LA ADRENALINA: UN SISTEMA ENDOGENO DE

MODULACION DE LA MEMORIA

David Costa Miserachs, Isabel Portell Cortes, Margarita Marti Nicoloviuse Ignacio Morgado Bernal

Univcrsitat Autonorna de Barcelona

Existen numerosos tratamientos capaces de afectar a los procesos de aprendiza-

je y memoria. Sin embargo, todavia son poco conocidos los mecanismos cndogcnos

que modulan el almacenamiento de la informacion en condiciones normales. Estos

mecanismos son de gran importancia ya que, activados por la propia situacion de

aprcndizaje, son capaces de modular la fuerza con que se fija la experiencia en la me-

moria. En cstc scntido. algunos sistemas hormonales que se activan en rcspucsta a una

determinada cxpcricncia podrian estar implicados en la consolidacion de la memoria

de esa expcriencia. En concreto, en cl prcscnte articulo se discutcn diversos aspectos

de la relacion entre la adrenalina y la consolidacion de la memoria que sugicren que la

Iibcracion de esta hormona tras cl cntrcnarnicnto podrfa formar parte de un sistema

endogene de modulacion de la memoria. Este sistema, adernas de modificar la fuerza

de la huclla mncsica en condiciones norrnalcs, podrfa ser tambicn un mecanisme a tra-

vcs del cual divcrsos tratamientos podrian actuar para modular la memoria.

Epinephrine: All endogenous system of memory modulation. Several

treatments can affect the processes of learning and memory. Prcsumahly,

endogenous mechanisms exist that modulate the storage of information in normal

conditions. These mechanisms would he activated by the learning situation and

would modulate the strength of memory storage of this experience. In this way,

several hormonal systems that arc activated as a consequence of a learning

situation might act as one of these endogenous memory modulation systems. The

present paper discusses several aspects of the relation between epinephrine and

memory consolidation that suggest that this hormone might be an endogenous

system of memory modulation. This system would modify the strength or the

memory trace in normal conditions and it could be also a mechanism through

which several treatments modulate memory.

Diferentes sistemas hormonales son ca-

paces de modular, ya sea facilitando 0 de-

teriorando, los procesos de memoria. Algu-

nos de ellos, ademas, podnan estar irnplica-

dos en esta funcion en condiciones fisiolo-

Correspondencia: Ignacio Morgado Bernal

Area de Psicobiologia

Departament de Psicologia de la Salut

Universitat Autonorna de Barcelona, Ap. nY 46

08193 Bellaterra Barcelona, Spain

gicas, es decir, podrfan actuar como siste-

mas endogenos de rnodulacion de la me-

moria, Estos sistemas podnan tener un

gran valor funcional, ya que perrnitirfan

que la importancia de una experiencia, re-flejada en parte por sus consecuencias hor-

monales, modulara la fuerza con que se al-

macena en la memoria esta experiencia.

McGaugh (19R3) y mas tarde McGaugh

y Gold (19R9) propusieron que para consi-

113



A D R E N A L IN A Y M OD U L A C IO N D E L A M EM OR IA

dcrar que un sistema hormonal esta impli-

cado de una manera fisiol6gica en la 010-

dulaci6n del almacenamiento de la memo-ria es necesario que cumpla las siguientes

condiciones:

a) La situaci6n de entrenamiento de-

beria producir un aumento en la lihera-

cion de la hormona en cuestion.

h) La hormona administrada ex6gena-

mente debcria tencr mas cfecto sohre la

retenci6n cuando se administra inmedia-

tamente despues del entrenamiento, es

decir, en el momento en que la hormonaendogene seria Iiherada por el entrena-

miento.

c) EI efecto de la hormona ex6gena

deberfa depender de los niveles de hor-

mona endogena Iiberada.

d) Los tratamientos que interfieran

sobrc Ia liberacion normal de la hormona

o que act Lien sobre sus receptores debe-

dan tener un efecto sobre la retenci6n.

e) EI etecto de la interferencia en la li-

beracion de la hormona deherfa ser con-

trarrestada por la adrninistracion de la

propia hormona.

Uno de los sistemas hormonales que

parece actuar como un sistema endogene

de modulaci6n de la memoria es el de la

adrenalina. Asf, como veremos en los si-

guientes apartados, esta hormona no s610

cumple la mayoria de los requisitos ante-

riores sino que adem as muestra otras ca-

racteristicas que pareccn respaldar su im-

plicaci6n fisiol6gica en la modulacion de

la memoria.

Liberacion por la situaci6n de

entrenamiento

Parece bien establecido que las situa-

ciones estresantes producen un aumento

en la liberaci6n de diversas horrnonas,

entre elias la adrcnalina, pero i,hasta que

punto las propias situaciones de entrena-

miento inducen un aumento en la libera-

cion de esta horrnona?

1 1 4

Diversos trabajos realizados con ani-

males muestran que el entrenamiento en

una tarca de evitacion pasiva produce unadisminuci6n de la concentracion de adre-

nalina en la medula adrenal (Gold y van

Buskirk, I78a) y un aumento en los nive-

les plasmaticos de dicha hormona

(McCarty y Gold. 1981), considerandose

ambas medidas como un reflejo del au-

mento en la liberacion de adrenalina ante

la situaci6n de entrenamiento. Adernas, en

estes trabajos la utilizacion de un shock

de baja intensidad, que producfa un bajonivel de rctencion de la tarea, suponfa un

aumento debil en la liberaci6n de adrena-

lina sernejante al producido por la simple

manipulacion, mientras que cuando el en-

trenamiento se realizaba usando un shock

de mayor intensidad se consegufan au-

rnentos mayores en la liberacion de adre-

nalina y tarnbien una mejor retencion,

Asf pues, vemos que las situaciones de

entrenamiento producen un aumento en

la liberacion de adrenalina por parte de la

mcdula adrenal y, ademas, parece existir

una relacion entre la intensidad del shock

utilizado en el entrenarniento, la cantidad

de adrenalina liherada y la posterior re-

tencion de la tarea.

Efectos de la administraci6n de

adrenalina post -entrenamiento

La mayorfa de los trabajos que han es-

tudiado el efecto de la administraci6n de

adrenalina sobre los procesos de almace-

namiento de la memoria se han realizado

utilizando administraciones post-entrena-

miento. Este momento de administracion

comporta fundamentalmente dos ventajas

(Gold y van Buskirk. 1975; McGaugh,

1983): en primer lugar, una adrninistracion

previa al entrenamiento podria comportar

la alteracion de la ejecucion mas que, 0

junto a. la alteracion de los procesos de

consolidacion de la memoria; en segundo

lugar, los tratamientos post-entrenamien-

Psicothema. 1995



D A V ID C O S T A M IS E R A C H S , IS A B E L P O R T E L L C O R T E S , M AR G A R IT A M AR T i N IC O L O V IU S Y IG N A C IO M OR G A D O B E R N A L

to actuan en el momento en el que se su-

pone que la memoria se consolida. Noobstante, para la correct a interpretacion

del cfecto de los tratamientos administra-

dos dcspues del entrenamicnto dcbcn to-

marse las siguientes precauciones

(McGaugh, 19i19a): asegurarse de que el

tratamiento no tenga por sf mismo un

cfccto rccornpensantc ni de castigo, y di-

ferenciar los posiblcs efectos directos

sobre el alrnacenarnicnto de la memoria

de los relacionados con los fenorncnos dedepcndcncia de un estado.

Existe una gran cantidad de trabajos,

rcalizados con machos y hernbras de di-

versas cspecies animales, en los cuales se

ha estudiado el efccto de la adrcnalina

adrninistrada post-entrenamiento sobrc la

rctcncion de un condicionamiento. En un

cxperimcnto tfpico, el animal es sometido

a un cntrenarniento en una dcterrninada

tarea c inmediatamente despues de la se-sion, 0 en algunos casos transcurrido un

cicrio tiernpo, el sujeto rccibe una admi-

nistracion periferica de una determinada

dosis de adrenalina. Tras un periodo de

descanso (generalmente 24 horas) el suje-

to es sometido a una sesion de retenci6n

(veasc tabla 1).

Analizarernos los efcctos de la adrena-

lina administrada post-entrenamiento

sobrc la retencion teniendo en cuenta los

siguientes aspectos: el tipo de tarca, la de-

pendencia de la dosis adrninistrada, la in-

teracci6n entre la dosis administrada y los

niveles de adrenalina endogcna, la demo-

ra entre la scsion de entrenamiento y la

administracion de la hormona y el ticmpo

de retencion.

Tipo de (area

La adrenalina cs capaz de modular la

retencion de diferentes tareas (vease tabla

1). Ello apoya la idea de que esta hormo-

na. administrada post-entrenamiento. alte-

ra la ejccucion en la prueba de retencion

Psicottieme. 1995

mediante la modulacion de los procesos

de consolidacion de la memoria, descar-tando un efecto indirecto sobre otras va-

riables que pudieran afectar a la ejecu-

cion. Es decir, el hccho de que la adrenali-

na sea capaz de afectar a la retencion de

condicionarnientos con un componente lo-

comotor muy distinto como son la evita-

cion pasiva, la cvitacion activa de dos sen-

tidos y los aprendizajes de discriminacion

visual en laherintos en Y , hace diffcil ima-

ginar un posible efecto inhibidor 0 poten-ciador de la adrenalina sobre la actividad

locomotriz que pudiera estar afectando a

la ejecucion durante la sesion de reten-

cion. Asirnismo, el hecho de que la adrena-

lina sea capaz de modular la retencion de

tarcas aversivas y apetitivas (vease tabla

I), cs contrario a la posibilidad sugcrida

por Carey (1987) segun la cual la adrenali-

na no actuarfa directamente sobre los me-

canismos de consolidaci6n de la memoria,

sino que amplificarfa de alguna manera

los cfectos de la cstimulacion nociva utili-

zada en los condicionamientos aversivos,

provocando una distorsion en la percep-

cion de la intensidad del shock. Adcrnas,

existen trabajos en los que se ha mostrado

que la adrninistracion post-entrenamiento

de una dosis de adrenalina capaz de afcc-

tar a la retencion de los ani males entrena-

dos no afecta a la ejecucion de un grupo

de animales que han realizado el mismo

proceso de entrenamiento sin la presenta-

cion del estfmulo incondicionado, ya sea

aversivo 0 apetitivo (Gold, van Buskirk y

Haycock, 1977; Sternberg, Isaacs, Gold y

McGaugh, 1985a). Por tanto. la adrenalina

no tiene por sf misma, en las dosis utiliza-

das, caractensticas de refuerzo aversivo ni

apetitivo.

En definitiva, la capacidad de la

adrenalina para mejorar 0disminuir la

retencion de diversos tipos de tare as,

junto con la exclusion de otros factores

que podrfan estar alterando la ejecu-

cion en sf misrna durante la prueba de

115




Tabla I.

Efecto de la adrninistracion de adrenalina perifcrica post-entrenamiento sobre la

retencion de diversos tipos de tareas

a) Evitacion pasiva

. AUTORES SUJETOS

Bennett et aI. Rataa 0.6mA

1990· Sprague-

Dawley';idem

Cohilly Raw 0.35 mA

McGaugh, 1991· Sprague-

Dawley < 5

de Almeida et aI. Ralas Wistar 0.3mA

1983 ~ 0.8mA

del Cerro y Rata. Willar 0.3mA

Borrell, 1988· .;

Gold y van Rata. 0.7mA

Bu.lUrk, 1975 Sprague-

Dawley 0

Gold y van Ralas 0.7mA 24h.

Buskirk, 1976 Sprague-

Dawley';

Gold y van Rata8 0.7mA 24h.

Bual<rik, 19780 Sprague-

Dawleyd

2mA

SHOCK

Idem

24 h. • 0.625 I'&lrota (ip) Inmediato . I

- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -

DEMORA

RETENCI6N

24h.

7 dial

DOSIS

ADRENALINA

0.1 malks (ac)

idem

DEMORA

TRAT.

1nrncdiato

Idem

RESULTADOS

24 h. . 0, I malki (ip) Inmedialo • I

24h .

24 h.

24 h.

idem

0.5 malk, (ac)

idem

• 0.001,0,01,0.05, Inmediato

0.1,0.5 mglkg (sc)

5 minpoat-

entrenamieeto

· 0.1 mglkg (sc) lnmediato,lO

· 0.001,0.1. 0.5 mg lnmediato

Ikg

Idem idem

24 h. • 0.1 mglkg (sc)

• 0.1 mglk,

0.001 ..

0.01,0.05,0.1 f

0.5 ..

Inmediato 0 10 mi.n

poal f

30 min 02 h post-

entrenarniento _

Gold y van

Bu.lUrk, 1979b·

RaUB

Sprague-

Dawley';

0,7mA

2mA

Gold et al. 1977 Ratcnea

HallCR .;

0.45 mA 24 h. . 0.003,0.001,

0.03,0.05,0.1,

0.3,0.5, Imglkg

(sc)

min, 30 min 02

horae POI iI -

entrenamiento

Inmedieto

Inmediatc

Inmediato - t

Idem - "

• 0.001 ..

· 0.1 f

· 0.5 I

Inmediato 0.003, 0.001 !E

003,0.05 f

0.1,0.3,0.5 ~

II

post-

entrenamiento

- 0.5: inmediato w

10 min t

30 min -

lntroini-Colliaon y Ratonee CFW 0.7 mA

McGaugh, 1987 .;

0.35 mA

I n tr o in i-CoU i aoD Y Ratoees CFW 0.7mA 24 h .

McGaugh, 1988 .;

Introini-Collison RatonesCFW 0.5 mA 48 h.

0101. 1992 .;

24 h.

24 h.

retenciori (efectos motrices, distorsion

perceptual, valor de castigo 0 recorn-

pensa), apoyan la idea de que esta hor-

mona es eapaz de modular la re tencion

tt h

0.05, 0.5 mglkg Jnmediato, 10 • 0,05: inmedieto I

(sc) min 0 30 min to 0 30 min E

0.003,0.01,0.03, Inmediato

0.1,0.3 mg/kg (ip)

0.1,0.3,1 mg/k.g lnmediato

(ip)

0.01, 0.3 mglkg

(ip)

0.1 mglkg(ip)

lnmediato

Inmediato

0.003 •

· 0.01 f

• 0.03,0.1 •

· 0.3 I

- 0.1 !!Il

· 0.3 I

·II

· 0.01 I

• 0.3

· f

actuando sobrc los proccsos de consoli-

dacion de la memoria que tiencn lugar

despues del entrcnamicnto (McGaugh,

Il)~l)b ).

Psicothema. 1995



D A V ID C O S T A M IS E R A C H S , IS A B E L P O R T E LL C O RT E S , M AR G A R IT A M AR T i N IC O L O V IU S Y IG N A C IO M OR G A D O B E R N A L

Tabla I.

(continuaci6n)

AUTORES S U J E T O S SHOCK DEMORA DOSlS DEMORA RESULTADOS

RETENCI6N ADRENALINA TRAT.

Izquierdo ot aI. Rata. Wil l tar 0.3 rnA 24h. 5 ",ika (ip) 1 min post-

1988· >' entrenamiento

Izquierdo y Di.. , Rata. Wiatar 0.3 rnA 24 h. 5, SO I'll/kg (ip) lrunedialo

1983. >'----------- -------------- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -

0.5 rnA Idem idem idem

Izquierdo y Dill, Rata. Wiatar 1 rnA 24b. 5 I'II/ka (ip) Inmediato

1983b· >'

Izquierdo y Diu. Rata. Wimr 0.5 rnA 24h. 5 ",/q(ip) Inmcd ia to

1983c· 9

Izquie.rdo y Dial, Rata. Wallar 0.3 rnA 24h. 5 I'II/ta (ip) Inmediatc1985· 9

Izquierdo y Ra ta . W i aL a r 0.3 rnA 6 h. 6.25. 125 I'gik, Inmed ia to 6.25 t

Ferreira, 1989· 9 (ip) 125 j

Izquierdo y RalOneaCFW 0.6 rnA 3 h. 2S l'II/ra16n Inmediato

McGaugh, 1987· y SwiM ----------- ------------- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -Webater 0 6 h. idem idem

Izquierdo y Netto, Rata. 0.3 mA o h. - 5 "g/kg (ip, 6 min

1985 Wia4a,>' pre-entrenemiento)- - - - - - - - - - - -------------- ----------- - - - - - - - - - - - - - - - - - -3 h. :. .!_~~~_(pL__ I nmed i a lO t- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -6 h. id em id em

Izquierdo y Rata. Wislar 0.2 rnA 6 h. S I'g/kg (ip) Inmed ia to t reteneion en 108

Pereira. 1989· ~ animale. que permanece

n en IU jaula, y bloquea

el efecto disrupter d e la

sesion de extincion,

pero no altera el efecto

disrupter de Ie aeai6n de

tones

Liang et al. 1986· Rates 0.7 rnA 24 h. 0.1 mg/kll (sc) lrunediato

Sprague-

Dawley';

Liang y Rata. 0.7 rnA 24 h. 0.01,0.1,1 mg/kg Inmediato t

McGaugh, 1983· Sprague- (sc)

Dawley';

Liang et al. 1990· Ratas 0.7 rnA 24 h. O.oJ, 0.1,0.5 Inmedieto O.oJ ..

Sprague- mg/kg (sc) 0.1 t

Dawley d' 0.5 ..

McGaugh et al. Ratas 0.6 rnA 24h. 0.1 mg/kg (sc) Inmed ia to

1987· Spraguc-

Dawley < 5

Netto y Maltchik. Rata. wister 0.3 rnA 24 h. 5 I'g/kg (ip, des- lnmediato t (tanto despuea de I.

1990 ,;y~ (3 eesiones) pues d e 1a pr im er a primera como de 11

o segunda sesi6n) segunda sesion)

Sternberg et al. Ratas 0.35 rnA 24 h. om mg/kg (sc) Inmed ia to

1986· Sprague-

Dawley < 5

Sternberg et al. Retones CFW 0.6 mA 24 h. om , 0.1 mg/kg Inmediato t

1985b ,; (sc)

Dependencia de la dosis administrada un efecto facilitador 0 disruptor, 0 simple-

mente no tener efccto, en funci6n de la

dosis administrada (vease tahla I). Esta

relacion entre la dosis de adrenalina in-

yectada despucs del entrenamiento y el

EI efecto de la adrenalina sohre la con-

solidacion de la memoria es dosis depen-

diente, cs dccir, esta hormona puede tener

Psicotnerne. 1995 11 7



A D R E N AL IN A Y M OD U L A C IO N D E L A M EM OR IA

nih/a I.

(continuaci6n)

b) Discrirninacion visual en labcrinto en Y

Iatroini-Colhson Ratones CFW 0'

et el. 1992

0.1 mg/kg

(ip)

Inmediato

0.3 t

II

AL'TORES Sl;JETOS TAREA DFMORA DOSiS DEMORA


Imroiru-Collison y R.atones Aversivi 0.35 rnA 24 h. - 0.3, I mg/kg Inmed ia to

McGaugh, 1986 - - - - - - - - - __C!L ______---------

1 lCm&na idem id em

- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - ---------1 me. Idem id em

RESULTADOS

- 0.3 t

-II

- 0.3 t

-II

0.3 t

II

Introini-Collieon y Rat.onea CFW d

McGaugh, 1987

Avcniva 0.35 rn A 24 h. 0.1,0.3, I

ma/kg(ip)

Inmed ia to0.1 _

0.3 t

II

Intro in i-Coll iaon y Rarone s CFW 0

McGaugh, 1988

AvcDiva 0.7 rn A 24b. 0.3, I malkg Inmedioto

(ip)

Aversiva 0.35 mA 48 h.

Sternberg et 8 . 1 .

1985a"

Ratas Sprague-Dawley Apetitivo

0 ' y ratones Swiss-

webster y WW 0

24 h. 0.01 mg/kg Inmedietc

(ac)- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -idem idem 30 min post-

en t r enam ien to

Ratonea CFW dternberg et 8J .

1985b

Apetilivo 24h. 0.1 mg/kg

(sc)

Inmedietc

C) Otras tareas

SUJETOSUTORES TAREA DEMORA DOSIS DFMORA RESULTADOS


24 h. - 0.1 mg/kg Inmediato

(sc)- - - - - - - - - - ----------- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -i d em id em id em

20 d ias 0.05, O. I mgl Inmediato 0.05 t proceso de

kg (ip) traa adquiaic i6n 8 part ir 3·

ceda 5esion aesi6n

0.1 . .

24h. 0.01,0.05 Inmedieto

mg/kg (ip)- - - - - - - - - - ----------- --------- - - - - - - - - - - - - - - - - - -20 d ias id em Inmedieto t om > 0.05

24 h. 5 ~g/kg (ip) l nmcd ia to t

sOia tras II 1·

o 2 f1 sesion

12 minutes 0.007 mg/kg 2 min pre-

(lv) entrenamiento

Registro 0.01,0.1, I, Tres anestesia 0.1: I!!i respuesta basal

duran t e 2 horas 2 rug/kg (ac) y antes y t ioducc i6n

induccicn potenciacion

potenciac io n O.oJ, 1,2.

24h. 0.01. 0.05, Inmediato 0.01 •

0.1 mg/kg 0.05 I

(sc) 0.1 '"10 diu 0.01,0.1, I Inmediato A d re na li na p os ib il it a el

(supresi6n mg/kg (sc) condicionamientc

c on d o i ng es ta )

Bennett et II. Ratal Evil. ectiva I scmido

1990" Sprague- I sesion d e 3 ensayos

Dawley 0.6mA

Coola et a1 . 1993 Ralas Wistar Evil. active 2 sentidcs

0 5 sesiones d e 1 0

ensayos

0.5mA

Costa et a1 . 1994 R al aB W i st ar Evil. active 2 sentidos

0 1 scsion de 30 en sayo s

O.5mA

Netto y Mahchik, Ratal Wis lar Evil. leLivI 2 sentidos

1990" o y> ' 3 sesiones (20

ensayos) 0.4 rnA

Christ ianson y Humanos Asoclac.ion de rostros

Mjorndal, 1985 humanos

Gold et al. 1984 Ratas Poeenciaclon a largo

Sprague- plazo en hipocampo

Dawley d e ra taa anestesiedas

Guaza et .1. 1986 Ra ta . Wistar Condieionamiento d e

0 pre fe rencia por un

gusto

Weinberger et .1. Ratas Condicionamiento

1984· Sprague- dasieo reelizado bajo

Dawley d' enestesie profunda

" facilitaei6n respectc al grupo vehfculo; " disrupc idn respecto al grupo vehiculc; _. no diferencieble d el grupo vehiculo; - , 108 sujetos d e

estes trabejoe f'C(:ibian algune otra manipulac icn (ca nula s d e control, inyecciones d e vehfculo pre-emrenamiento, etc) a parte de la administracion

d e a d re na li ne 0 vehiculo.

II~ Psicothema. 1995



D A V ID C O S T A M IS E R A C H S , IS A B E L P O R T E L L C O R T E S , M A R G A R IT A M AR T i N IC O L O V IU S Y IG N A C IO M OR G A D O B E R N A L

efecto sobre la memoria parece ajustarsc

a una funci6n en forma de U invcrtida, es

decir, en general, las dosis bajas 0mode-radas de adrenalina mejoran la rctencion,

mientras que las dosis elevadas la empeo-

ran. En este caso, el tipo de funcion en

forma de U invertida no indica una sim-

ple disminuci6n de la rcspuesta a medida

que aurnentarnos la dosis a partir de un

cierto pico, sino que refleja un efecto

«dual», ya que las dosis altas tienen el

efecto contrario a las dosis moderadas,

Estos efcctos duales son bastante cornu-

nes en la modulacion de los procesos de

memoria, y se ha propuesto que podrfan

ser el reflejo de la actuacion de la droga

sobre al menos dos grupos de acciones a

nivel cclular (un grupo que facilita, y otro

que deteriora la memoria) que se activa-

rian en un rango de dosis diferentes

(Cherkin y Flood, 1988). En concreto, en

el caso de la adrenalina, algunos trabajos

en los que se adrninistro adrenalina y

algun antagonista de los diversos tipos de

receptores adrenergicos parecen indicar

que en el caso del efecto facilitador sobre

la memoria serfan los receptores ~-adre-

ncrgicos los mas directamentc irnplicados,

mientras que los receptores o-adrenergi-

cos jugarfan un papel crucial para que se

produjera el efecto disruptor (Gold y van

Buskirk, 1978b; Introini-Collison, Saghafi,

Novack y McGaugh, 1992; Izquierdo y

Dias, 1983b; Sternberg et al., 1985a; Stern-

berg, Korol, Novack y McGaugh, 1986).

Interaccion entre fa dosis administrada y el

nivel de adrenalina endogena

EI rango de dosis en cl cual se observa

esta relacion dosis-efecto en forma de U

invertida depende en buena mcdida de laespecie a la que pertenccen los sujetos ex-

pcrimcntales y de la tarea, pero el scntido

concreto del efecto (Iacilitacion 0 disrup-

cion) est a relacionado fundamental mente

con los parametres utilizados durante el

Psicothema, 1995

entrenamiento. Asi, una dosis deterrnina-

da que facilita la retencion de un condi-

cionamiento de evitaci6n pasiva en el quese ha uti lizado un shock de baja intensi-

dad empeora la rctencion cuando se utili-

za un shock de alta intensidad (de Almei-

da, Kapczinski y Izquierdo, 1983; Gold y

van Buskirk 1978a, 1978b; Izquierdo y

Dias, 1983a).

La explicaci6n de este fenorneno la en-

contramos en el hecho de que, como ya

hemos visto, la propia situacion de entre-

namiento produce un aumento en la libc-racion de adrenalina desde la medula

adrenal. Parece ser que la adrenalina ad-

ministrada tras el entrenamiento se surna

a la liberada por la propia situacion de

condicionamiento, y cs estc nivcl total de

hormona circulante el que ejerce su efec-

to sobre la retencion (McCarty y Gold,

1981). Asi, cuando el nivcl de adrenalina

en sangre es optirno (entrcnamiento reali-

zado con shock de alta intcnsidad, 0 con

shock de baja intensidad junto con la ad-

ministracion de una dosis moderada de

adrenalina) cl grado de retcncion es

bueno, y, por el contra rio, cuando la con-

centracion total de adrenalina plasmatica

no alcanza (shock bajo) 0 sobrepasa

(shock bajo junto con la adrninistracion

de una dosis alta de adrenalina, 0 shock

alto junto con la adrninistracion de una

dosis rnoderada de adrenalina) el nivel

optirno sc produce una mala rciencion,

Demora entre fa sesion de entrenamiento y

fa administracion de adrenalina

Algunos trabajos han mostrado que la

adrninistracion de una dosis de adrenalina

que modula la retencion cuando es admi-

nistrada justo tras el entrenarniento, es

decir cuando aumenta de forma natural el

nivel de adrenalina plasmatica (vease Li-

beracion por fa situacion de entrenamien-

to), picrde mucha potencia cuando dicha

administracion sc realiza I() minutos des-

1 Jl )



A D R E N A LIN A Y M OD UL A C IO N D E L A M EM OR IA

pues del condicionamiento, y no tienen

ningun efecto cuando la demora se aumen-

ta hasta los 30 minutos (vease tabla 1).Esta dcpendencia del tiempo es muy fre-

cuente en los tratamientos moduladores de

la consolidacion de la memoria y, en gene-

ral, se interpreta como una disminucion a

10 largo del tiempo de la susceptibilidad de

los propios procesos de memoria a ser mo-

dificados. Esta disminucion del efecto de la

adrenalina sobre la retencion a medida

que aumenta la demora entre el entrena-

miento y la adrninistracion, 0 10 que es 10

rnismo, a mcdida que disminuye el perfodo

entre la adrninistracion y la prueba de re-

tencion, permite descartar un posible efec-

to de la adrenalina sobre la sensibilidad a

los estfmulos presentes durante la sesion

de retencion que pudiera afectar indirecta-

mente a la ejecucion,

Existen unos resultados aparentemente

contradictorios respecto a est a dependen-cia temporal. Gold, van Buskirk y Hay-

cock (1977) mostraron que una dosis de

adrenalina que no habia resultado efecti-

va tras su administracion justo despues

del entrenarniento, por ser superior a las

dosis facilitadoras e inferior a las dosis

disruptoras, facilito la retencion cuando

fue administrada 10 minutos despues del

entrenamiento. Este fenomeno aparente-

mente paradojico podrfa ser explicadonucvarnente por la interaccion vista en el

apartado anterior entre el tratamiento y

la adrenalina liberada por el propio entre-

namiento. En el caso de la administraci6n

inmediata, la concentracion resultante de

hormona circulantc en sangre sobrepasa

el nivel 6ptimo para producir una facilita-

cion, aunque no tanto como para producir

disrupcion; sin embargo, 10 minutos des-

pues del entrenamiento la respuesta fisio-logica a la situacion de entrenamiento ha

disrninuido, y la adrninistracion de adre-

nalina supone un suplemento capaz de

prolongar la exposici6n del animal a nive-

les optimos de adrenalina plasmatica.

120

Asf pues, la demora entre el final del

entrenamiento y la adrninistracion de

adrenalina parece ser un pararnetrotemporal de gran importancia en el

efecto modulador de esta horrnona,

pero tarnbien debe tenerse en cuenta la

duraci6n del perfodo de exposicion del

animal a niveles 6ptimos de adrenalina

en sangre.

Demora de fa prueba de retencion

EI efecto modulador de la adrenalina

sobre la memoria se ha estudiado en la

inmensa mayorfa de los casos en pruebas

de retencion realizadas 24 horas despues

de la finalizacion del entrenamiento. Sin

embargo, este efecto, ya sea facilitador 0

disruptor, tam bien ha podido ser observa-

do en pruebas de retencion a mas largo

plaza como son 48 horas, 7, 10020 dfas, 0

incluso 1 mes despues del entrenamiento(vease tabla 1).

Asimismo el efecto modulador de la

adrenalina tambien se ha observado en

pruebas de retenci6n realizadas en perfo-

dos inferiores a las 24 horas, en concreto a

las 3 y 6 horas (vease tabla 1).

En resumen, vemos que el efecto mo-

dulador de la adrenalina post-entrena-

miento sobre la retencion puede ser ob-

servado en un amplio ran go de demorasentre la adquisici6n de la tarea y la

prueba de retencion; sin embargo, existe

un trabajo realizado en nuestro labora-

torio (Costa et al., 1994) en el cual la ad-

ministracion de esta hormona tras un

entrenamiento masivo de evitacion acti-

va de dos sentidos facilit6 la retencion

de este condicionamiento en una prueba

realizada 20 dfas despues, pero no afecto

a la retencion cuando la prueba de me-moria se realizaba a las 24 horas. Estos

resultados sugieren que, al menos en al-

gunas condiciones, el efecto facilitador

de la adrenalina requiere algun tiempo

para manifestarse.

Psicothema. 1995



D A V ID C OS T A M IS E R AC HS , IS A B E L P O R TE L L C O RT E S , M AR GA R IT A M AR Ti N IC OL O V IU S Y IG NA C IO M OR GA D O B E R NA L

Efectos de la interferencia en el funciona-

miento del sistema adrenergico

Tal como ya dijimos, otra condicion

que debe cumplir un sistema hormonal

para ser considerado un sistema cndo-

geno de modulacion de la memoria es

que la interferencia en su funcionamicn-

to normal, ya sea actuando sobre la Ii -

beracion de la hormona 0 sobre sus re-

ccptores, deberfa alterar la retencion.

Ouizas sea en este punto donde existe

mas conflicto respecto a que la adrenali-

na pueda ser un modulador endogene

de la memoria.

Bloqueo de los receptores adrenergicos

Respecto al efecto del bloqueo de los

receptores adrenergicos, los resultados

son bastante contradictorios. Asf, algunos

estudios realizados en humanos tratados

con antagonistas p-adrenergicos como te-

rapia antihipertensiva han descrito algu-

nos problemas de memoria, pero este no

ha sido siempre el efecto observado

(Madden, Blumenthal, Ekelund, Krantz,

Light y McKee, 1986; Turkkan, 1988). L J n

trabajo reciente (Cahill, Prins, Weber y

McGaugh, 1994) podrfa explicar esta apa-

rente discrepancia de resultados. En este

experirnento, la administraci6n de propa-nolol, un bloqueador de los receptores p-

adrenergicos utilizado frecuentemente

para el tratamiento de la hipertension,

disminuyo la memoria a largo plazo, pero

s610 de aquellas situaciones con un fuerte

componente ernocional, es decir, aquellas

en las que existe una mayor liberacion de

adrenalina.

Discrepancias simi lares se observan en

los trabajos realizados con ani males deexperirnentacion. La mayoria de los expe-

rimentos realizados con administraciones

perifericas de antagonistas de los diferen-

tes tipos de receptores adrenergicos en

ratas y ratones no han observado efectos

Psicothema. 1995

sobre la retenci6n en diferentes situacio-

nes experimentales. Sin embargo, algunos

trabajos han observado que la adminis-

tracion aguda 0 cronica de antagonistas

adrenergicos provoca una disrupcion de

la memoria cuando se ha entrenado a los

sujetos en algunas tareas concretas

(Foerch, Nielson, Clark, Krahl y Jensen,

1993; Gold, Vogt y Hall, 1986). Pero qui-

zas el resultado mas sorprendente sea el

obtenido en un experimento de Stern-

berg et al. (1986), en el cual tanto la ad-

rninistracion de propranolol como de ate-

nolol produjo una facilitacion de la reten-

cion de un condicionamiento de cvitacion

pasiva.

En definitiva, la mayorfa de los resul-

tados de los estudios realizados con anta-

gonistas de los receptores adrenergicos

aportan poca informacion sobre la posi-

ble implicacion de la 'adrenalina end6ge-

na en la rnodulacion de los procesos de

memoria. Adernas, la interpretacion de

los resultados de estos trabajos se compli-

ca por el hecho de que la mayorfa de es-

tudios han utilizado antagonistas adre-

nergicos que pueden atravesar la barrera

hernatoenccfalica con cierta facilidad y

que, por tanto, pueden estar afectando a

los receptores noradrenergicos del siste-

ma nervioso central.

Interferencia en la liberacion de adrenalina

Para estudiar el papel de la adrenali-

na endogena en la modulacion de la me-

moria resultan mas interesantes los tra-

bajos en los que se ha interferido en la

liberacion normal de esta hormona

(vease tabla 2). En concreto, el efecto

esperable tras la anulacion de la libera-

cion de adrenalina serfa una disminucionde la retencion. pero tam poco este ha

sido siempre el result ado observado. La

razon de esta disparidad de resultados se

debe al efecto diferencial tanto de la

adrenalectomia como de la desmedula-

121



A DR E N A L IN A Y M OD U L A C IO N D E L A M EM OR IA

Tahla 2.

Efectos de la adrenalectomfa y de la desmedulacion adrenal (separados por un trazo

doble) sobre la retencion y la potcnciacion a largo plazo

AUTORES TAREA INTERVENCION DEMORA EFECTOS SOBRE LA

ENTRE LA RETENCION

INTERVENCION Y EL

ENTRENAMIENTO

Intacto, SHAM, - 4,24,48,72, 120, 168, SHAM (4, 24, 48, 72, 120,

ADX 240h. 168,240) ..

- ADX (4, 24, 48, 72, 120)

l

- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - :_~~ ~~~~_2~.:. ______

- SHAM, ADX - 48 h. - ADX (48):

O.5mA l

1 rnA.

- SHAM,ADX - 48 h - ADX (48): 1

SHAM,ADX - 48 h. - ADX (48): 1

SHAM, ADX - 24,48, 192 h. - ADX (24) •

- ADX (48) l

- ADX (192) •

- SHAM, ADXM 10-14 dias ~ ADXM IE

Borell ct el. 1983. Evil. p.. iva

(0.5 rnA 2")

Evil. pasiva

(0.5 mA 2")

(1 rnA 2")

Borrell et aI. 1983b Evil. pasiva

(0.5 mA 2")

Borrell . , . 1 . 1984 Evit. pasiva

(0.5 mA 2")

Hall y Gold, 1990 Evil. pasiva

(0.5 mA 2")

Bcnncu et al. ]985 Evil. paaiva

(1 mA 2')

Evil .• ctiva - SHAM, ADXM - 10-14 dlas - ADXM ..

(8 ensayce

640 p. 30")

Borrel l et el. 1983. Evil. pesive

(0.5 rnA 2")

SHAM, ADXM- 48,240 h.

- ADXM (48) 1

- ADXM (240) l

SHAM, ADXM - 24 h. - ADXM (24) 1

SHAM, ADXM - 360h. - ADXM (360):

0.5 mA l

0.64 mA l

0.75 rnA ;a

SHAM, ADXM 168 h. • ADXM (168):

O.5mA ..

0.75 mA ..

- Intacto, ADXM - 672 h. - ADXM (672) lla

inducci6n de potenciecion a

largo plazo

Intecto, SHAM, - ? • SHAM Y ADXM:

ADXM 2 mA 10 ensay08 IE

2 mA 2 enseyos ,

Lians et al. 1986 Evil. pesiva

(I mA 1")

Lians y MeGaush, 1987 Evit. pasiva

(O.5mA 1")

(0.64 mA 1")

(0.75 mA 1")

Martinez er al. 1980 Evit. pesiva

(0.5 mA 1")

(0.75 mA 1")

Shon et .1. 1990 Inducciou de

potenciacicn a largo

plazo en hipocampo

While y Mesaier, 1988 Coedicionamierao cldsico

(supreeicn condo ingesta

beblda)

(0.6,0.8,2 mA)

(2 6 10 enseyos)

ADX. adrcnalectomi.; ADXM. desmedulaci6n adrenal; SHAM, operaci6n control; " disrupci6n de I. relencion respecto al grupo control adecuado; _.

no diferenciable respecto al gropo control adecuado

cion adrenal en funci6n de los pararne-

tros utilizados en el experimento: e l

tiempo transcurrido entre la interven-

cion quirurgica y la sesion de entrena-mien to, y la intensidad del shock utiliza-

do en el entrenamiento. Asi, cl cfecto

deteriorante de la desmedulaci6n adre-

nal es observable aun cuando existc una

importante demora (240, 780 horas)

122

entre la intervenci6n y el entrenarniento,

mientras que en el caso de la adrenalec-

tomfa no se observa una disminuci6n en

la retenci6n cuando este intervalo detiempo es superior a las 120 horas

(vease tabla 2). La falta de efecto de la

adrenalectomfa en de moras superiores

se ha relacionado con un aumcnto de la

ACTH circulante que tiendc a com pen-

Psicothema. 1995



D A V ID C OS T A M IS E R AC HS , IS A B E L P O R T E L L C OR TE S , M AR G AR IT A M AR T i N IC OL O V IU S Y IG N AC IO M OR G A D O B E R NA L

sar la falta de corticoestcrona plasrnatica

(Borrell et al. 19R3a).

Respccto a la intensidad del shock uti-lizado en el entrenamiento parccc que el

efecto disruptor s610 se obscrva si se ha

utilizado un shock de haja intcnsidad,

pero no cuando se utiliza un shock de alta

intensidad (Borrell ct al., 1983a; Liang y

McGaugh, 1987; White y Messier, 1(88).

Se ha sugerido (Liang y McGaugh, 1(87)

que esta falta de efecto sohre la retencion

de condicionamientos adquiridos en con-

diciones de shock de alta intensidad se

debe a un efecto compensatorio de otras

hormonas moduladoras de la memoria re-

lacionadas con e1 estrcs,

L J na vez vista la importancia de los pa-

rarnetros de entrcnarniento en la expre-

si6n del cfecto de la adrcnalectomia sohre

la retencion, y descartandose una dismi-

nucion de la reactividad a1 shock (Borrell

et al., 1983a), cabe preguntarse cual de los

sistemas hormonales alterados de la cor-

teza 0 de la mcdula adrenales es la causa

de este efecto. Existen varios trahajos que

apuntan que la principal responsable de

cste efecto deteriorante es la adrenalina.

En primer lugar, el efecto no parece dehi-

do a un deficit de corticoesterona plasma-

tica ni a los receptores de glucocorticoi-

des ccrebrales, ya que animales adrenalec-

tomizados a los que se lcs habia realizadoun tratamiento sustitutorio de corticoeste-

rona 0 de dexarnetasona, mostraron la

misma disminuci6n de la retenci6n que

los animales adrenalcctomizados no trata-

dos (Borrell et al., 19R3a; Borrell, de

Kloet y Bohus, 1(84). En segundo Iugar,

tal y como ya hemos visto, la simple des-

medulacion adrenal comporta unos defi-

cits de la retencion similares a los produ-

cidos por la adrenalectomfa. Adernas, laadministraci6n de adrenalina periferica es

capaz de hloquear de manera dosis-de-

pendicnte la disrupci6n de la memoria

producida tanto por la adrenalectomfa

como por la desrnedulacion adrenal (Bo-

Psicothema, 1995

rrell, de Kloel y Bohus, 1984; Borrell ct

al., 1983a, 1983h).

En resumen, vemos que la adrenalecto-mfa y la dcsmedulacion adrenal afectan

negativarnente a la rctcncion y que en

este cfccto, que no es observable cuando

el entrcnamiento se rcaliza mucho tiempo

despues de la intervencion en e1 caso de

la adrcnalectornia 0 cuando el condiciona-

miento implica un shock de alta intensi-

dad, el principal responsable parece ser la

falta de adrenalina.

Adrenalina y deficits de memoria

relacionados con la edad

La capacidad para rctcner informacion

rccien adquirida durante un periodo mas

o rnenos largo no es igual a 10 largo de la

vida de un individuo, sino que presenta

una evolucion ontogenetica natural. Estas

diferencias se manifiestan especial mente

en un deficit de memoria en los animales

inmaduros y en la sencctud. Generalmcn-

te estos deficits se han relacionado con

una hipofuncion de los mecanisrnos de al-

macenamiento de la informacion y pocas

veces se ha estudiado la posible participa-

cion no tanto de los mecanismos de me-

moria en sf mismos como de los mecanis-

mos de modulaci6n de la memoria; es

decir, la falta de rnadurez y el envejcci-miento fisiol6gico de los mecanismos que

normal mente modulan el almacenarniento

de la memoria, potenciandolo, podrfan

ayudar a explicar la amnesia infantil y

senil respectivamen te.

Deficits de memoria en animates inmaduros

Gold, Murphy y Cooley (1982) mostra-

ron que, en la rata, la capacidad de reten-cion de un condicionamiento de evitacion

pasiva mejora significativamente entre los

14 (mala rctencion en pruebas realizadas 1

o 24 horas tras cl entrenarnicnto) y los 20

dfas (buena retencion en amhas pruebas).

1 2 3



A D RE N A L IN A Y M OD U LA C IO N D E L A M EM OR IA

La administraci6n de adrenalina post-en-

trenamiento en los animales de 16 dfas de

edad, capaces de aprender y recordar latarea durante 1 hora, pero no durante 24

horas, facilit6 de forma dosis dependiente

la retencion, permitiendo las dosis mode-

radas una buena ejecuci6n de la tarea in-

c1uso en la prueba de memoria realizada

24 horas despues del entrenamiento. En

este mismo trabajo se observe que los ani-

males de 16 dfas de edad no mejoraban la

retenci6n al ser cntrenados con un shock

de alta intensidad, a diferencia de 10 que

hemos visto anteriormente que ocurre en

adultos, en los que se produce un aumento

de la liberaci6n de adrenalina y un alto

nivel de retenci6n. Los resultados de estos

experimentos, junto con el hecho de que

la respuesta al estres no parece madurar

hasta los 16-20 dfas de edad (Black,

Bloom y Hamill, 1978; Chalmers y Levine,

1974), sugieren que los deficits de memo-

ria que muestran los animales inmaduros

son debidos en un primer momento a una

falta de desarrollo de los sistemas de al-

macenamiento de la informacion, pero

una vez estos mecanismos han rnadurado,

existe un perfodo donde, a pesar de existir

los mecanismos necesarios para el almace-

namiento, este no es promovido por la

falta de madurez de los sistemas modula-

dores endogenos como el de la adrenalina.

Deficits relacionados con el envejecimiento

Respecto a la perdida de memoria liga-

da al envejecimiento, la mayorfa de los

trabajos se han focalizado en la degenera-

cion de los sistemas colinergicos, pero

tarnbien existe un patron irregular de li-

beracion de catecolaminas respecto a los

animales jovenes, Asi, por ejernplo, existeuna disminucion de la liberacion de adre-

nalina en situaciones de estres (McCarty,

1981). En este sentido, Sternberg et a!.

(1985b) estudiaron en una serie de expe-

rimentos la posibilidad de revertir la am-

124

nesia de los animales viejos con la admi-

nistraci6n de adrenalina post-entrena-

miento. Asf, mientras que ratas y ratonesde 24 meses de edad mostraban en condi-

ciones normales una retencion muy baja

de diversas tareas en pruebas de memoria

realizadas 1,70 14 dfas despues del entre-

narniento, la administraci6n de adrenalina

post-entrenamiento tanto a estos animales

como a los animales jovenes (4 meses de

edad) igualo sus retenciones, e ineluso fa-

cilito la retencion de los animales viejos

tratados con adrenalina respccto a los

animales jovenes tratados con vehfculo.

En resumen, las diferencias en la libe-

racion de adrenalina ante la situacion de

entrenamiento respecto a los animales

adultos, por falta de desarrollo del sistema

o por disminucion de la respuesta, podrfa

explicar en parte los deficits de memoria

observados en los animales en diferentes

momentos de su cvolucion ontogenetica.

La adrenalina como un mecanismo de

accion comun de diversos tratamientos

moduladores de la memoria

Gold y Sternberg (1978) propusieron la

posibilidad de que diversos tratamientos

moduladores de la memoria con mecanis-

mos de accion aparentemente muy distin-

los podrfan tener en cormin la produccionde cstres en los sujetos experimentales y,

como resultado, la liberaci6n de adrenali-

na. Segiin la hip6tesis de estos autores

seria esta liberacion de adrenalina la ver-

dadera responsable del efecto modulador

de esos tratarnientos sobre la memoria. A

pesar de que esta hipotesis se propuso ori-

ginalmente para los tratamientos capaces

de producir amnesia retrograda, posterior-

mente fue ampliada para tratamientos mo-duladores de la memoria, tanto facilitado-

res como disruptores (Gold, 1989; Stern-

berg, Gold y McGaugh, 1983). Existen di-

versos trabajos que parecen apoyar esta hi-

potesis: asi, la adrninistracion periferica de

Psicothema, 1995



D A V ID C O S T A M IS E R A C H S , IS A B E L P O R T E L L C O R T E S , M A R G A R IT A M AR T i N IC O L O V IU S Y IG N A C IO M OR G A D O B E R N A L

diversos antagonistas adrenergicos es

capaz de bloquear el efecto modulador de

tratamientos aparentemente tan distintos

como la estimulaci6n del cortex frontal

(Gold y Sternberg, 1978; Sternberg y Gold,

1980; Sternberg, Gold y McGaugh, 1983),

la cstirnulacion de la amfgdala (Gold y

Sternberg, 1978; Sternberg y Gold, 1981),

la adrninistracion de un inhibidor de la sin-

tesis de protefnas (cicloheximida) (Gold y

Sternberg, 1978; Gold y Sternberg, 1980),0

la administracion de un agente convulsivo(pentilenetetrazol) 0 de un inhibidor de la

dopamina-Bshidroxilasa (dietilditiocarba-

mato) (Gold y Sternberg, 1978). Hay que

senalar sin embargo que algunos de cstos

resultados han sido bastante discutidos

(Squire. Davis y Spanis, 1980).

Conclusiones

En definitiva, la adrenalina cumple lamayorfa de los requisitos propucstos para

Black. I.B.; Bloom. E,M. y Hamill. R.W. (197X).

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ces. 34. 9LJ-IOS.

Psicottieme. 1995

considerar que se trata de una hormona

implicada, en condiciones fisiologicas, en

la modulaci6n de la memoria. Adernas, es

posible que este mecanismo endogene sea

la via de accion corrnin de diversos trata-

mientos rnoduladores de la memoria. los

cuales ejercerfan sus efectos a traves de la

liberacion de esta hormona. Acerca del

mecanismo concreto de accion de la adre-

nalina sobre los procesos de memoria se

han propuesto basicamente dos posibili-

dades: afectacion del sistema noradrener-gico de la amfgdala y alteraci6n de los ni-

veles plasmaticos de glucosa (Gold y

Stone, 1988; McGaugh. 1989a; McGaugh

et ar., 19<)0).

Agradecimientos

Este trabajo ha sido realizado en parte

gracias a una beca FPI del MEC (D.C.M.)

ya ayudas DGICYT (PB89-mI5) y DGU( 19<)0).

Rclcrcncias

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Adrenalina y memoria

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