CÁNCER DE MAMA

METASTÁSICO HER2

POSITIVO

ÁLVARO CABALLERO ROMERO

Sesión clínica de la Unidad de Gestión

Clínica de Farmacia de Granada. Si te

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ANATOMÍA DE LA MAMA

TIPOS DE CÁNCER DE MAMA

Carcinoma ductal:

in situ

invasivo: es el tipo más común de cáncer de seno.

Carcinoma lobulillar

in situ

invasivo

OTROS…

Representa del 1-3% cancer seno

La piel aparece rojiza y acalorada, tb forma piel de naranja

Se parece a una mastitis, que se trata con antibióticos

Pronóstico malo

Enfermedad Paget del pezón

Fuente: Ferlay J, Soerjomataram I, Ervik M, Dikshit R, Eser S, Mathers C, Rebelo M, Parkin DM,

Forman D, Bray, F. GLOBOCAN 2012 v1.0, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC.

FACTORES DE RIESGO

Antecedentes familiares

Cambios heredados en el gen BCRA1 y 2. Aunque en algunas familias con mutaciones BRCA1 el riesgo de padecer cáncer de seno durante la vida es tan alto como 80%, en promedio este riesgo parece estar entre 55 a 65%. Para las mutaciones BRCA2, el riesgo es menor, alrededor de 45%. Las mujeres con estas mutaciones tb tienen más probabilidad de padecer cáncer ovario

Hay más mutaciones pero no son tan frecuentes: ATM, TP53, CHEK2, PTEN…

Consumo de alcohol, obesidad, falta ejercicio

Menarquia a temprana edad

THS

Anticonceptivos

Enfermedad benigna de la mama

Raza blanca

Radioterapia dirigida a la mama o pecho

PREVENCIÓN

DIAGNÓSTICO

MAMOGRAFÍA

En 2 posiciones

Clasificación BI-RADS

Categorí

a

Significado Actitud Riesgo

a 2 años

Categoría 0 Estudio incompleto Revisar o repeteir estudio -

Categoría 1 Negativo Estructura y tejido mamario sin alteraciones 0%

Categoría 2 Hallazgos benignos Cambios involutivos, calcificaciones benignas 0%

Categoría 3 Probablemente

benigno,

seguimiento a corto

plazo

Repetir estudio en 6 meses <2%

Categoría 4 Anomalía

sospechosa,

considerar biopsia

Sospecha leve, intermedia o moderada 3-95%

Categoría 5 Altamente

sospechosa

Requiere confirmacion histopatológica >95%

Categoría 6 Malignidad

comprobada por

biopsia

Neoplasia maligna -

RM: permite evaluar la multifocalidad y comparar ambas mamas.

Ecografía. la ecografía del seno se usa en un área específica del seno que causa

preocupación y que se encontró gracias al mamograma. La ecografía ayuda a

distinguir entre los quistes (sacos llenos de líquido) y las masas sólidas, y algunas

veces puede ayudar a indicar la diferencia entre los tumores benignos y los cancerosos

Biopsia Distintos tamaños de

las agujas= distinta

cantidad de tejido

mamario

ESTADIFICACIÓN: TNM

CLASIFICACIÓN SEGÚN LOS

RECEPTORES

Receptor hormonal + Las mujeres con estos cánceres suelen tener un mejor

pronóstico a corto plazo, pero los cánceres con receptores hormonales positivos a veces pueden regresar muchos años después del tratamiento. Se pueden tratar con medicamentos de terapia hormonal

Receptor hormonal –. El tratamiento con los medicamentos de terapia

hormonal no es útil para estos cánceres

HER2 +. Terapia contra Her2

HER2 –

Triple negativo. No tienen R para estrógenos, progesterona ni HER2. Peor pronóstico.

FACTORES QUE AFECTAN AL PRONÓSTICO

Estadio del cáncer

Tipo de cáncer de mama.

Concentraciones de receptores de estrógeno y progesterona en el tejido tumoral.

Concentraciones de receptores del factor de crecimiento epidérmico humano tipo 2 (HER2/neu) en el tejido tumoral.

Si el tejido del tumor es triple negativo

Rapidez con que crece el tumor.

Probabilidad de que el tumor recidive (vuelva).

Edad de una mujer, el estado general de salud y el estado menopáusico (si la mujer todavía tiene períodos menstruales).

TRATAMIENTO: GENERALIDADES

Decisión terapéutica según:

-Estadío

- Grado histológico

- Receptores hormonales

- Her2

- Edad, menopausia

Cirugía:

-Conservadora

- Radical

- Reconstructiva

Quimioterapia:

-Neoadyuvante

- Adyuvante

Tratamiento hormonal:

-anastrozol, exemestano y

letrozol

- tamoxifeno

Radioterapia:

-Como tratamiento

conservador

(tumorectomía)

- Postmastectomía (si

hay ganglio afectado o

tumor > 5cm)

Terapias dirigidas:

-Anti VEGF, EGFR y

HER2

- Antitirosinkinasa

- Inhibidor MTOR

TRATAMIENTO SISTÉMICO PARA CÁNCER

DE MAMA METASTÁSICO HER 2 POSITIVO

Alrededor del 20% de los cáncer de mama

sobreexpresan HER2.

Históricamente se ha asociado a mal pronóstico y

mayor tasa de recaídas

Fármacos:

Trastuzumab

Pertuzumab

Trastuzumab-emtansina (TDM1)

Lapatinib

¿qué opciones tenemos?

Pacientes no tratados para su CCM:

TZM + TAXOL + PERTUZUMAB

Pacientes que habían recibido terapia adyuvante con

TZM y que han progresado hasta enfermedad

metastásica: la decisión se basa en el tiempo libre de

enfermedad desde que se administró la adyuvancia

> a 6 meses: TZM + TAXANO + PERTUZUMAB

ESTUDIO

CLEOPATRA

ESTUDIO

CLEOPATRA

1 P

1 A

9 T

6 I

E

N

T

S

8

0

8

406 recibieron placebo,

TZB y docetaxel como

1º línea

402 recibieron

Pertuzumab, TZB y

docetaxel como 1º

línea

CI: >18 años, enfermedad

recurrente irresesable o

metastásica HER2+,

FevI>50

Pacientes podían haber

recibido tto hormonal, y neo

o adyuvancia con TZM con

intervalo de 12 meses entre

la terminación y diagnóstico

de CCM

CE: tto para CCM (exc Tto

hormonal), FEVI<50%,

metástasis cerebrales.

PRIMARY END POINT: SLP (revisión

independiente)

SECONDARY END POINT: SG, SLP

(revisión por investigador, ratio

respuesta objetiva y seguridad)

PROTOCOLO:

1er ciclo:

-Día 1: PTZ 840mg ó placebo

-Día 2: TZM 8mg/kg

DTX 75mg/m²

2do- 6º: cada 3 semanas

-Día 1:PTZ 420mg/kg ó placebo

TZM 6mg/kg

DTX 75mg/m²d

Del 6º hasta progresión o

toxicidad:

TZM + PTZ ó Placebo

ATT

Art del 2012

Se analizaron los datos hasta mayo-2011.

SLP: aumento de 6,1 meses: de 12,4 a 18,5 (HR 0,62;

95%IC, 0.51 a 0,75; P<0,001)

En el grupo de neo o adyuvancia (88 pacientes) con TZM la

SLP fue de 6,5 meses pero no estadísticamente significativa

En el grupo de neo o adyuvancia (288 pacientes) sin TZM la

SLP fue de 9 meses pero no estadísticamente significativa.

SG. Solo hubo 165 eventos (43%) por lo que los datos

de SG no fueron estadísticamente sig.

Respuesta objetiva. Aumento de 69,3% a 80,25%

a favor de PTZ (95% IC, 4.2 a 17.5;p=0,0001)

Exposición al tratamiento: 15 para el gr.control y 18

para el gr PTZ

Art del 2014:

Exposición al tratamiento. 24 meses en grupo PTZ y 15

gr.control

Datos hasta febrero 2014

SG. 56,8 meses en gr. PTZ y 40,8 en gr.control.

Diferencia de 15,7 meses. Ya sí estadísticamente

significativo.

¿Qué opciones tenemos?

Pacientes no tratados previamente con TZM y taxol:

TZM + TAXOL + PERTUZUMAB

Pacientes que habían recibido terapia adyuvante con

TZM y que han progresado hasta enfermedad

metastásica: la decisión se basa en el tiempo libre de

enfermedad desde que se administró la adyuvancia

> a 6 meses: TZM + TAXANO + PERTUZUMAB

< a 6 meses:

1º LÍNEA : TZM + TAXANO + PERTUZUMAB

TZM +/- TAXANO ó CARBO ó VINORELBINA

2 LÍNEA: cambiar a TDM1 ó

Lapatinib + XELODA ó

ESTUDIO

CLEOPATRA

ESTUDIO

CLEOPATRA

ESTUDIO

EMILIA

Compara TDM1 frente a lapatinib + Xeloda tras haber recibido TZB

más taxano en CCM (2 línea):

- SLP: aumento de 3,2 meses (9,6 vs 6,4); SG: aumento de

5,8 meses (30,9 vs 25,1) No sabemos si Lapatinib + Xeloda es la mejor opcion en 2º linea porque no se ha comparado

con Lapatinib + TZB ( que es otra opción de 2º línea)

Ensayo no cegado

¿Qué opciones tenemos?

Pacientes no tratados previamente con TZM y taxol: TZM + TAXOL + PERTUZUMAB

Pacientes que habían recibido terapia adyuvante con TZM y que han progresado hasta enfermedad metastásica: la decisión se basa en el tiempo libre de enfermedad desde que se administró la adyuvancia

> a 6 meses: TZM + TAXANO + PERTUZUMAB

< a 6 meses:

1º LÍNEA : TZM + TAXANO + PERTUZUMAB

TZM +/- TAXANO ó CARBO ó VINORELBINA

2 LÍNEA: cambiar a TDM1 ó

Lapatinib + XELODA ó

Lapatinib + TZM ó

TZM + Qx

ESTUDIO

CLEOPATRA

ESTUDIO

CLEOPATRA

ESTUDIO

TH3RESA: TDM1

ESTUDIO

EMILIA

•Compara TDM1 frente a un tratamiento a elección del médico. Ensayo no

cegado.

•La randomización no es 1:1, sino 2:1

•Los pacientes debían haber recibido 2 o más tratamientos dirigidos contra

HER2+ en CM localmente avanzado irresecable o metastásico, que

incluyeran TZM y Lapatinib, y un Taxano en cualquier escala de

tratamiento anterior , y que hayan progresado 3 línea

•SLP: aumento de 2,9 meses (6,2 vs 3,3). SG: no datos estadísticamente

significativos

MECANISMOS DE ACCIÓN

Indicaciones:

Cáncer gástrico metastásico.

Cáncer de mama:

CM metastásico HER2 POSITIVO

En monoterapia para pacientes que hayan recibido al menos 2 regímenes Qx que incluyan una antraciclina y un taxano

En combinacion con TAXANO en pacientes no tratadas para su CMM y en los que no estén indicadas las antraciclinas

En pacientes postmenopáusicas y Rhormonal positivo no tratadas previamente con TZM

CM precoz HER2 POSITIVO

Despues de cirugía, Qx y radioterapia

Despues de Qx adyuvante con doxorrubicina y ciclofosfamida, en combinación con taxano

En combinación con Qx adyuvante basada en docetaxel y carboplatino

En combinación con Qx neoadyuvante seguida de adyuvancia

TRASTUZUMAB

POSOLOGÍA:

CMM y CMprecoz Pauta semanal

Dosis carga 4mg/kg

Dosis mantenimiento 2mg/kg

Pauta cada 3 semanas.

Dosis de carga: 8mg/kg

Dosis mantenimiento: 6mg/kg

RAM. Muy numerosas, pero a destacar:

Disfunción cardíaca. No usar en combinación con antraciclinas (doxorrubicina). Valorar FEVI (>50%) antes de iniciar TZM, tras AC y durante el tratamiento.

Reacciones pulmonares. Se han notificado postcomercialización

Reacciones hematológicas.

Reacciones de hipersensibilidad.

Indicaciones:

Perjeta está indicado en combinación con

trastuzumab y docetaxel para el tratamiento de

pancientes adultos con cáncer de mama HER2

positivo localmente recidivante irresecable o

metastásico, que no han recibido tratamiento previo

anti-HER2 o quimioterapia para la enfermedad

mestastásica

PERTUZUMAB

PRIMERA LÍNEA

POSOLOGÍA

DOSIS DE CARGA: 840mg

DOSIS DE MANTENIMIENTO: 420mg/3 semanas

RAM:

Disfunción cardíaca. Valorar FEVI (>50%).

Reacciones de hipersensibilidad.

Neutropenia, neutropenia febril y leucopenia

Diarrea

Exantema

TRASTUZUMAB-EMTANSINA

Cada molécula de trastuzumab está conjugada con una media de 3,5 moléculas de DM1

La conjugación de DM1 a trastuzumab confiere selectividad al agente citotóxico por las células de

tumores que sobreexpresan HER2, consiguiendo que DM1 vaya directamente hacia el interior de las

células malignas

La unión a HER2 causa la internalización de trastuzumab emtansina mediada por el receptor y la

consiguiente degradación en lisosomas, lo que da lugar a la liberación de catabolitos citotóxicos que

contienen DM1 (principalmente lisina-MCC-DM1)

Trastuzumab emtansina combina los mecanismos de acción de trastuzumab y DM1:

● Trastuzumab emtansina, igual que trastuzumab, se une al subdominio IV del dominio

extracelular (EDC) de HER2, así como a los receptores Fcγ y al complemento C1q. Además,

trastuzumab emtansina, igual que trastuzumab, inhibe la liberación del ECD de HER2, así

como la señalización a través de la vía fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3-K) e interviene en la

citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (CCDA) en células de cáncer de mama

humano que sobreexpresan HER2.

● DM1, el componente citotóxico de trastuzumab emtansina, se une a tubulina. Al inhibir la

polimerización de tubulina, tanto DM1 como trastuzumab emtansina producen la detención

del ciclo celular en la fase G2/M, lo que finalmente provoca la muerte celular por apoptosis.

Los resultados de los ensayos de citotoxicidad in vitro muestran que DM1 es entre 20 y 200

veces más potente que los taxanos y los alcaloides de la vinca.

● El enlazador MCC está destinado a limitar la liberación sistémica y potenciar el transporte

de DM1 hacia dianas específicas, lo que se demostró por la detección de niveles muy bajos de

DM1 libre en plasma

INDICACIONES

Kadcyla, como agente único, está indicado para el

tratamiento de pacientes adultos con cáncer de mama

HER2 positivo localmente avanzado irresecable o

metastásico, que han recibido previamente

trastuzumab y un taxano por separado o en

combinación. Los pacientes deben reunir los

requisitos siguientes:

haber recibido tratamiento previo para la enfermedad

localmente avanzada o metastásica, o

haber manifestado recurrencia de la enfermedad durante el

tratamiento adyuvante o en los seis meses siguientes a su

terminación.

SEGUNDA

LÍNEA

POSOLOGÍA

Un solo tipo de dosis: 3,6mg/kg/21días

2,4mg/kg/21días

Reducir a:

RAM las reacciones adversas a medicamentos (RAM) graves más

frecuentes fueron pirexia, trombocitopenia, vómitos, dolor

abdominal, náuseas, estreñimiento, diarrea, disnea y neumonitis.

9

las RAM más frecuentes (≥25%) con trastuzumab emtansina

fueron hemorragia (incluido epistaxis), , transaminasas elevadas,

fatiga , dolor musculoesquelético y cefalea. La mayoría de las

RAM notificadas fueron de Grado 1 ó 2 de gravedad.

las RAM de Grado 3 ó 4, de acuerdo con los Criterios de

Terminología Común para Acontecimientos Adversos del National

Cancer Institute (NCI-CTCAE), más frecuentes (> 2%) fueron

trombocitopenia, fatiga, transaminasas elevadas, anemia,

hipopotasemia, dolor musculoesquelético y neutropenia.

LAPATINIB

MA. Inhibe los dominios Tyr-kinasa de los EGFR1 Y

HER2

INDICACIONES:

CCM HER2+ en 2º línea con trastuzumab o capecitabina

CCM HER2+ y RH+ en postmenopáusica con inhibidor de

aromatasa

RAM. Frecuentes y graves: diarrea, hepatotox.,

enfermedad pulmonar, cardiotox.

INTERACCIONES: metabolismo por CYP3A4

Alimentos. La BDB aumenta 2 y 3 veces tras comida, y

sobre todo si es grasa.

1000mg/dia 1250mg/dia

1500mg/dia