Actualidad Clínico terapéutica MEDICINE 2013

Medicine. 2012;11(23):1389-96 1389

Diagnstico y tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopticaJ. Ancochea y C. ValenzuelaServicio de Neumologa. Hospital Universitario de La Princesa. Madrid. Espaa. Instituto de Investigacin Sanitaria Princesa (iP). Universidad Autnoma de Madrid. Madrid. Espaa.

ResumenLa fibrosis pulmonar idioptica (FPI) es una enfermedad diferenciada de la neumona intersticial crnica idioptica, progresiva y fibrosante. Afecta generalmente a adultos mayores de 50 aos y cursa con disnea de esfuerzo progresiva y tos seca. Se auscultan estertores crepitantes de predo-minio en bases en la mayora de los pacientes, y existen acropaquias en el 50%. El diagnstico de-finitivo requiere: a) la exclusin de otras entidades clnicas definidas o enfermedades pulmonares difusas de causa conocida y b) la presencia de un patrn histolgico de neumona intersticial usual (NIU) en el examen de tejido pulmonar obtenido mediante biopsia quirrgica, la evidencia radiol-gica de patrn definido de NIU en la tomografa computerizada de alta resolucin (TCAR) o ambos. La precisin diagnstica mejora con la valoracin multidisciplinar entre clnicos, radilogos y pat-logos expertos. El mejor conocimiento de la patogenia de la FPI ha permitido poner en marcha dis-tintos ensayos clnicos en busca de estrategias teraputicas ms selectivas y eficaces ante el mal pronstico de la enfermedad.

AbstractDiagnosis and treatment of idiopathic pulmonary fibrosis

Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is a disease differentiated from chronic, progressive and fibrosing interstitial pneumona. It generally affects adults over 50 years and evolves with progressive stress dyspnea and dry cough. Crackling rales with predominance in bases is auscultated in most of the patients and clubbing in 50%. The final diagnosis requires: a) exclusion of other defined clinical conditions or diffuse pulmonary diseases of known cause and b) the presence of a histological pattern of usual interstitial pneumonia (UIP) in the pulmonary tissue obtained by surgical biopsy, radiological evidence of UIP in the high resolution computed tomography (HRCT) or both. Diagnostic precision improves with multidisciplinary evaluation among expert clinicians, radiologists and pathologists. Better knowledge of the pathogeny of the IPF has made it possible to initiate different clinical trials in search for more selective and effective therapeutic strategies against the poor prognosis of the disease.

Palabras Clave:

- Fibrosis pulmonar idioptica

- Neumona intersticial usual

- Diagnstico radiolgico e histolgico

- Tratamiento

Keywords:

- Idiopathic pulmonary fibrosis

- Usual interstitial pneumonia

- Radiologic and histological diagnosis

- Treatment

ACTUALIZACIN

01 ACT 1 (1389-1396).indd 1389 11/12/12 12:31

Documento descargado de http://www.elsevier.es el 31/05/2013. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

1390 Medicine. 2012;11(23):1389-96

ACTUALIDAD CLNICO-TERAPUTICA (I)

Definicin y terminologa

La terminologa aplicada a las neumonas intersticiales idio-pticas (NII) ha sido histricamente muy confusa y no es hasta la publicacin del documento de consenso entre la American Thoracic Society (ATS) y la European Respiratory So-ciety (ERS) hace una dcada cuando se homogenizan concep-tos y se empieza a hablar en un idioma comn1.

La fibrosis pulmonar idioptica (FPI) es una enfermedad de etiologa desconocida, limitada a los pulmones, que cursa con fibrosis progresiva y se caracteriza por una fisiologa pul-monar restrictiva y alteraciones radiolgicas e histolgicas de neumona intersticial usual (NIU). Se manifiesta habitual-mente ms all de la quinta dcada de la vida. El diagnstico de FPI requiere de la exclusin de otras formas de neumona intersticial tanto idiopticas como asociadas a enfermedades sistmicas, exposicionales o por frmacos1-3 (fig. 1). La mejora en el abordaje diagnstico y teraputico de la FPI ha sido

posible en gran medida gracias al inters mostrado por la co-munidad cientfica en los ltimos aos, y las normativas y consensos realizados por distintas sociedades cientficas1-3.

Epidemiologa

Segn la definicin de la Unin Europea, las enfermedades raras, minoritarias o hurfanas son aquellas con peligro de muerte o de invalidez crnica que tienen una prevalencia menor de 5 casos por cada 10.000 habitantes. La FPI es una de ellas.

Con una prevalencia estimada en Espaa que se sita en-tre 13 casos por cada 100.000 habitantes en mujeres y 20 por cada 100.000 en hombres, se cree que en Espaa la FPI pue-de estar afectando a unas 7.500 personas.

Se estima que la FPI afecta a ms de 5 millones de per-sonas en el mundo. En los ltimos aos, se ha observado un

incremento en su incidencia4. Den-tro del espectro de las enfermeda-des pulmonares intersticiales difu-sas (EPID), la FPI seguida de la sarcoidosis son las dos ms fre-cuentes5-7. La FPI representa un 50-60% de todas las NII2. A dife-rencia de la sarcoidosis, la FPI sue-le afectar con mayor frecuencia a hombres y con una mayor edad media8. Tambin es una enferme-dad de fumadores, encontrando algunos estudios una mayor proba-bilidad de desarrollar FPI en pa-cientes con historia de tabaquismo (20-40 paquetes-ao), con una odds ratio de 2,3 (intervalo de confianza del 95%, 1,3 a 3,8)9. El nmero de muertes asociadas a esta enferme-dad se ha incrementado de una ma-nera muy significativa en los lti-mos 20 aos10.

Historia natural

La historia natural de la FPI es va-riable e impredecible en el momen-to del diagnstico (fig. 2). La mayo-ra de los pacientes presentan una lenta progresin con deterioro cl-nico y funcional que ocasiona insu-ficiencia respiratoria crnica. En otros casos, existen periodos de re-lativa estabilidad, con episodios de agudizacin (exacerbaciones agudas u otras complicaciones) que son la causa de una alta morbilidad y mor-talidad. En una minora, la enfer-medad es de corta duracin, con

De causa conocida

FPI55%

NINE

NIA

NOC

BR-EPID

NID

NIL

Neumonas intersticiales idiopticas

Enfermedad granulomatosa

Entidades nicas

Otras NII

25%

< 2%

< 5% < 1%

10-15%

Fig. 1. Clasificacin de las enfermedades pulmonares intersticiales difusas (en revisin). BR-EPID: bronquio-litis respiratoria asociada a EPID; EPID: enfermedad pulmonar intersticial difusa; FPI: fibrosis pulmonar idio-ptica; NIA: neumona intersticial aguda; NID: neumona intersticial descamativa; NII: neumonas intersticia-les idiopticas; NIL: neumona intersticial linfoide; NINE: neumona intersticial no especfica; NOC: neumona organizada criptogentica.

0

Func

in

resp

irato

rias

ntom

as

Acelerada Exacerbacionesagudas

Progresin lenta

1 2 3 4

Fig. 2. Historia natural de la fibrosis pulmonar idioptica.

01 ACT 1 (1389-1396).indd 1390 11/12/12 12:31


Medicine. 2012;11(23):1389-96 1391

DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO DE LA FIBROSIS PULMONAR IDIOPTICA

una progresin ms rpida (forma acelerada). En general, la supervivencia media es de 2-5 aos desde el inicio de los sn-tomas3. Se desconoce si las diferentes formas de historia na-tural representan fenotipos diferentes de la enfermedad.

Etiologa y factores de riesgo

La etiologa de la FPI no se conoce, aunque probablemente es debida al efecto de diversos factores en sujetos con predis-posicin gentica3.

Factores genticos

Las alteraciones genticas ms relevantes son: mutaciones en los genes que mantienen la longitud de los telmeros (TERT, TERC) en la protena C-del surfactante y en la regin pro-motora de la mucina 5B (MUC5B).

Factores ambientales

El tabaquismo (ms de 20 paquetes al ao) y la exposicin al latn, acero, plomo y polvo de madera son considerados fac-tores de riesgo.

Reflujo gastroesofgico

Varios estudios han demostrado que el reflujo gastroesofgi-co es un factor de riesgo para la predisposicin y progresin de la FPI.

Infecciones vricas

No existe evidencia suficiente para considerar que las infec-ciones vricas (virus de la hepatitis C, herpes virus, citomega-lovirus) sean factores etiolgicos de la FPI.

Autoinmunidad

El posible origen autoinmune de la FPI se basa en que las manifestaciones radiolgicas y/o histolgicas de la NIU se asocian tambin a enfermedades del tejido conectivo.

Caractersticas clnicas y pruebas complementarias

El cuadro clnico es de comienzo insidioso y se caracteriza por disnea de esfuerzo progresiva, en muchas ocasiones acom-paada de tos improductiva. El inicio de los sntomas es lento, pero van empeorando con el tiempo. La demora entre el ini-cio de la sintomatologa y el diagnstico final oscila entre los 6 meses y los dos aos11. La presencia de sntomas sistmicos debe hacer sospechar un diagnstico alternativo. Se auscul-

tan estertores crepitantes en el 90% de los pacientes y se ob-servan acropaquias en el 50%. Los datos obtenidos de la ex-ploracin fsica son poco especficos, por lo que la exploracin en estos pacientes debe estar en gran parte dirigida a identi-ficar otra serie de signos que puedan sugerir que estamos en presencia de una entidad diferente.

Tampoco hay alteraciones de laboratorio especficas para esta enfermedad. Aun en ausencia de signos o sntomas de enfermedades del tejido conectivo se deben realizar determi-naciones serolgicas en todos los pacientes3. Se puede detec-tar positividad en los anticuerpos antinucleares (ANA) o fac-tor reumatoide (FR) hasta en un 20% de los casos de FPI. Por otra parte, en los ltimos aos ha cobrado inters la posibilidad de emplear nuevos biomarcadores en el diagns-tico y caracterizacin de esta enfermedad. Algunos como KL-6, SP-A y SP-D, fibrocitos circulantes y metaloproteina-sas 1 y 7 estn bajo investigacin en el momento actual12-14. Se han detectado valores elevados incluso en pacientes asin-tomticos. Mientras que ningn marcador de manera indivi-dual es capaz de predecir con seguridad la presencia o ausen-cia de FPI, es posible que un panel compuesto de distintos biomarcadores pueda emplearse en el futuro con utilidad diagnstica15.

El lavado broncoalveolar (BAL) es una tcnica que ha sido ampliamente empleada en el estudio de las EPID. Su anlisis en la FPI suele mostrar neutrofilia discreta con o sin eosinofilia, y su empleo clsicamente ha estado relacionado con su capacidad para descartar otras entidades. En el ltimo consenso ATS-ERS-JRS-ALAT, se recomienda que el BAL con anlisis celular no debera realizarse rutinariamente a todos los pacientes en el proceso diagnstico pero, sin embargo, podra ser apropiado para una minora3. No obstante, en ocasiones el anlisis celular del BAL puede ayudarnos a valorar otras po-sibilidades que nos lleven a descartar una FPI. As, Oshimo S et al, en una serie de 74 pacientes con diagnstico previo de FPI en base a la tomografa computerizada de alta resolucin (TCAR) y que fueron sometidos a una biopsia pulmonar qui-rrgica entre otras investigaciones, observaron que 6 de los pacientes con una linfocitosis mayor del 30% en el BAL pre-sentaron como diagnsticos finales neumonitis por hipersen-sibilidad (NH) o neumona intersticial no especfica (NINE)16.

Diagnstico

El consenso ATS/ERS1 sent las bases del diagnstico de la enfermedad apoyndose en una serie de criterios mayores y menores que combinaban datos clnicos, fisiolgicos, radio-lgicos y patolgicos. Debido a la insuficiente sensibilidad y especificidad de estos criterios a la hora de realizar el diag-nstico de FPI y a la alta correlacin existente entre deter-minados hallazgos del TCAR y la biopsia, en la ltima revi-sin del consenso3 estos criterios han sido eliminados y se refuerza el papel esencial de los hallazgos de la TCAR en el diagnstico.

El diagnstico definitivo de FPI requiere: a) la exclusin de otras entidades clnicas definidas o enfermedades parenqui-matosas pulmonares difusas de causa conocida (por ejemplo,

01 ACT 1 (1389-1396).indd 1391 11/12/12 12:31


1392 Medicine. 2012;11(23):1389-96


exposicin ambiental u ocupacional, enfermedades del tejido conectivo, toxicidad por frmacos, etc.) y b) la presencia de un patrn histolgico de NIU en el examen del tejido pul-monar obtenido mediante biopsia pulmonar quirrgica, la evidencia radiolgica de patrn NIU en la TCAR o ambos3.

Una valoracin multidisciplinar en la que participen neumlogos, radilogos y patlogos expertos en el diagns-tico y manejo de las EPID consigue aumentar la precisin diagnstica3,17.

Radiologa

El patrn definitorio de NIU incluye la presencia de altera-ciones reticulares de predominio subpleural y basal acompa-adas de reas de panalizacin con o sin bronquiectasias de traccin (fig. 3). En estos casos, siempre que no existan datos inconsistentes, se puede definir como un patrn radiolgico tipo NIU. Entre los hallazgos radiolgicos inconsistentes est un predominio en campos medios o superiores, un pre-dominio de las lesiones a nivel peribroncovascular, abundan-te vidrio deslustrado o microndulos, presencia de quistes

(especialmente si son mltiples, bilaterales y alejados de las reas de panalizacin), patrn en mosaico o datos de atrapa-miento areo y consolidaciones segmentarias con bronco-grama areo3 (tabla 1).

Patrn histopatolgico

El patrn histolgico de NIU viene definido por el cumpli-miento de cuatro criterios: a) evidencia de fibrosis marcada o distorsin de la arquitectura pulmonar asociada o no a panalizacin y con un predominio subpleural y paraseptal; b) presencia de lesiones parcheadas en las que se combinan reas fibrticas con zonas de pulmn sano; c) presencia de focos fibroblsticos y d) ausencia de hallazgos histopatol-gicos inconsistentes con NIU. Entre las caractersticas no compatibles con patrn NIU estara la presencia de membra-nas hialinas, la presencia de focos con neumona organiza-da, granulomas, marcado infiltrado inflamatorio intersticial alejado de las zonas de panalizacin y cambios predomi-nantemente centrados en la va area o la presencia de otros hallazgos sugestivos de un diagnstico alternativo (tabla 2).

Diagnstico diferencial

El diagnstico de FPI debe ser preciso y riguroso. La aproxi-macin diagnstica, basada en el algoritmo que se presenta en la figura 4, ha de ser dinmica, integrada y multidiscipli-nar.

El actual consenso define, segn los hallazgos de la TCAR, un patrn radiolgico caracterstico de NIU, un pa-trn de posible NIU y concreta los hallazgos no concor-dantes con un patrn NIU radiolgico3.

De la misma manera, la anatoma patolgica de las mues-tras obtenidas mediante biopsia pulmonar permite definir un patrn histolgico de NIU caracterstico, un patrn de pro-bable NIU y un patrn de posible NIU en funcin de los datos histolgicos3.

La integracin de los hallazgos de la TCAR con el patrn histopatolgico nos sirve para establecer el diagnstico de

FPI, excluirlo o, si los datos no son concluyentes, mantenerlo como probable o posible.

A pesar de lo anteriormente ex-puesto, el diagnstico diferencial de la FPI nos sigue planteando im-portantes desafos. As, pueden existir hallazgos patolgicos com-patibles con NIU en pacientes con NINE (principalmente en su for-ma fibrtica), enfermedades del tejido conectivo, neumopata in-tersticial secundaria por exposicin al asbesto o a determinados frma-cos y en la NH.

Por otra parte, puede observar-se un patrn de NIU en la TCAR

Fig. 3. Patrn de la neumona intersticial usual (NIU) en la tomografa computa-dorizada de alta resolucin (TCAR) torcica.

TABLA 1

Criterios de patrn de la neumona intersticial usual (NIU) en la tomografa computadorizada de alta resolucin (TCAR)

Patrn de NIU (las 4 caractersticas)

Posible patrn de NIU (las 3 caractersticas)

No concordante con patrn de NIU (cualquiera de las 7 caractersticas)

Predominio basal, subpleural Predominio basal, subpleural Predominio en campos superior o medio

Predominio peribroncovascular

Anomala reticular Anomala reticular Alteracin extensa en vidrio esmerilado (extensin > alteracin reticular)

Abundantes microndulos (bilateral, predominantemente en lbulos superiores)

Panalizacin con o sin bronquiectasia por traccin

Quistes discretos (mltiples, bilaterales, adems de las reas de panalizacin)

Ausencia de caractersticas incompatibles con el patrn de NIU

Ausencia de caractersticas incompatibles con el patrn de NIU

Discreta atenuacin en mosaico/atrapamiento areo (bilateral, en tres o ms lbulos)

Consolidacin en segmento(s)/lbulo(s)

Modificada de Raghu G, et al3.

01 ACT 1 (1389-1396).indd 1392 11/12/12 12:31


Medicine. 2012;11(23):1389-96 1393


en todas estas entidades y en for-mas avanzadas y poco habituales de sarcoidosis18,19.

En pacientes de edad avanzada debe considerarse la posible inha-lacin de txicos (trabajo, ambien-te, hobbies), la afectacin pulmonar en el seno de una enfermedad sist-mica, el reflujo gastroesofgico crnico, la enfermedad infecciosa residual y la toma de frmacos.

Cmo llegar a una mayor confianza en el diagnstico?

Para optimizar el diagnstico de FPI ante su sospecha clnica es pre-ciso tener en cuenta una serie de consideraciones que enumeramos a continuacin.

Aplicar de forma adecuada las recomendacionesEs fundamental realizar una ex-haustiva historia exposicional para evitar sobrediagnsticos, as como establecer probabilidades de patrn NIU al analizar la TCAR o las piezas de biopsia. Es preciso, de forma dinmica, llevar a cabo una discusin multidisciplinar y consensuar el diag-nstico. Este proceso debe llevarse a cabo en unidades espe-cializadas.

Mejorar la capacidad diagnstica de las pruebas de imagen Imgenes en pronacin, aplicacin de herramientas de post procesamiento de imagen como la proyeccin de mnima in-tensidad (mIP), determinar scores de fibrosis o aplicacin de nuevas herramientas como el anlisis de texturas o del um-bral de mtodo de segmentacin20-22.

Emplear predictores de diagnstico clnicoEs lo que se apunta en un estudio de Fell et al23 en donde analizaron a un grupo de pacientes sin panalizacin en la TCAR. Determinaron que una edad elevada y un score de enfermedad intersticial en la TCAR elevado eran factores predictores de FPI. En pacientes mayores de 50 aos, con una TCAR score mayor de 0,8 el valor predictivo positivo (VPP) de FPI que encontraron fue del 97%. Estos resulta-dos, aunque pendientes de ser confirmados en una cohorte de validacin, es posible que abran la puerta para conseguir una mayor certeza en la estimacin del diagnstico de la FPI. Por otra parte, es posible que un panel determinado de bio-marcadores pueda ser de utilidad diagnstica en un futuro prximo.

FPI/No FPIFPI No FPI

Debate multidisciplinar

Histologa:Probable NIUPosible NIU

No-clasificable EPID

Histologa:Patrn claro de NIU

Biopsia pulmonar quirrgica Otras EPID

TCAR Posible NIUNo concordante con NIU

Patrn radiolgico claro de NIU

Sospecha de FPI

Otras enfermedades pulmonares brosantes

No

S

S

S

S

Fig. 4. Algoritmo diagnstico de la fibrosis pulmonar idioptica (FPI). EPID: enfermedad pulmonar intersticial difusa; FPI: fibrosis pulmonar idioptica; NIU: neumona intersticial usual; TCAR: tomografa computadoriza-da de alta resolucin.

TABLA 2Patrn de neumona intersticial usual (NIU): criterios histopatolgicos

Patrn de NIU (los 4 criterios) Patrn de NIU probable Patrn de NIU posible (los 3 criterios) No patrn de NIU (alguno de los 6 criterios)

Evidencia de marcada fibrosis/deformacin de la arquitectura +/- panalizacin con distribucin predominantemente subpleural/paraseptal

Evidencia de marcada fibrosis/deformacin de la arquitectura +/- panalizacin

Afectacin parcheada o difusa del parnquima pulmonar por fibrosis, con o sin inflamacin intersticial

Membranas hialianas

Afectacin parcheada del parnquima pulmonar por fibrosis

Ausencia de la afectacin parcheada o de los focos fibroblsticos, pero no de ambos

Ausencia de otros criterios de NIU (ver columna patrn NIU)

Neumona organizada

Presencia de focos fibroblsticos Ausencia de caractersticas incompatibles con diagnstico de NIU que sugieran un diagnstico alternativo

Ausencia de caractersticas compatibles con diagnstico de NIU que sugieran un diagnstico alternativo

Granulomas

Ausencia de caractersticas incompatibles con diagnstico de NIU que sugieran un diagnstico alternativo

Slo cambios tipo panalizacin Marcado infiltrado celular inflamatorio intersticial adems de la panalizacin

Cambios centrados predominantemente en las vas areas

Otras caractersticas sugestivas de un diagnstico alternativo

Modificada de Raghu G, et al3.

01 ACT 1 (1389-1396).indd 1393 11/12/12 12:31


1394 Medicine. 2012;11(23):1389-96


Optimizar las pruebas diagnsticas clsicasEl BAL, en casos determinados, puede ser de gran ayuda en el diagnstico diferencial con otras entidades como la NH o la NINE16. El seguimiento estricto y protocolizado de la funcin pulmonar, fundamentalmente de la capacidad vital forzada (FVC) y de la difusin de monxido de carbono (DLCO) pueden orientarnos a una u otra patologa. As, se ha visto que una cada mayor del 5% en la FVC y mayor del 7,5% de la DLCO en un seguimiento longitudinal de 6 me-ses es ms frecuente en los pacientes con FPI que con NINE24.

Mejorar el rendimiento de la biopsia pulmonarEn este sentido, cada vez disponemos de mayor experiencia sobre los beneficios y seguridad de la utilizacin de crioson-das en la biopsia pulmonar transbronquial en las EPID. Por otra parte, en caso de indicarse, debe optimizarse la tcnica para obtener la mejor rentabilidad diagnstica de la biopsia pulmonar quirrgica por video-ciruga toracoscpica (VATS).

Tratamiento

Previo al inicio del tratamiento se debe valorar el estadio de la enfermedad, los factores pronsticos y las comorbilidades asociadas. El abanico teraputico incluye25: a) considerar los tratamientos antifibrticos disponibles en la actualidad; b) evitar factores agravantes de la enfermedad (reflujo gas-troesofgico, infecciones respiratorias, hipertensin pulmo-nar); c) tratar los sntomas; d) considerar siempre el trasplan-te pulmonar en casos seleccionados y e) ofrecer terapia paliativa en la fase final de la enfermedad.

Tratamiento farmacolgico

Tras diversos avances en el conocimiento de la patogenia de la FPI (enfermedad reparativa epitelio-mesenquimal), se abrieron diferentes vas de investigacin con el objetivo de inhibir el proceso fibrognico, lo que fue el inicio de la era anti-fibrtica. En 2003, una revisin Cochrane demostr que los glucocorticoides no poseen ninguna eficacia para el trata-miento de la FPI26.

N-acetilcistenaLa N-acetilcistena (NAC) aumenta la sntesis de glutatin (potente mediador antioxidante) y disminuye la respuesta fi-brtica en modelos animales de fibrosis pulmonar. Un estu-dio prospectivo multicntrico en fase III evalu la eficacia de NAC (1.800 mg/da) en una cohorte de pacientes con FPI27. Los pacientes recibieron NAC o placebo, en combinacin con prednisona y azatioprina. Despus de un ao de segui-miento, los pacientes que recibieron NAC mostraron una tasa menor de deterioro funcional. El nmero limitado de pacientes incluidos, la ausencia de grupo placebo y el corto periodo de tiempo evaluado son limitaciones de este estudio. A pesar de ello, la combinacin de glucocorticoide, azatiopri-na y NAC ha sido el tratamiento de eleccin hasta que se han conocido los resultados del estudio PANTHER28 El estudio

PANTHER compar la eficacia de placebo frente a NAC y frente a glucocorticoides asociados a NAC y azatioprina. Este estudio ha demostrado mayor mortalidad e ingresos hospitalarios en los pacientes que reciban la triple terapia en comparacin con el placebo o con el tratamiento con NAC. Por tanto, no se aconseja utilizar esta triple terapia. En la actualidad, el ensayo continua con slo dos ramas: NAC y placebo. Los resultados finales del estudio podrn dilucidar la verdadera eficacia de la NAC en el tratamiento de la FPI.

Pirfenidona (Esbriet)Pirfenidona es un frmaco con propiedades antiinflamatorias y antifibrticas. Inhibe la proliferacin fibroblstica y la sn-tesis de protenas pro-fibrognicas y citocinas. Diversos es-tudios experimentales han demostrado el efecto antifibrtico de pirfenidona. Su eficacia clnica se ha evaluado en tres en-sayos clnicos fase III, multicntricos, aleatorizados, doble-ciego, controlados con placebo en pacientes con FPI en Eu-ropa y EE. UU. (estudio CAPACITY) y Japn. Los resulta-dos han mostrado que pirfenidona en dosis de 2.403 mg cada 24 horas (3 cpsulas de 267 mg cada 8 horas) reduce la pro-gresin de la enfermedad en un 30%, y disminuye en un 30% la cada de la FVC. Adems, un menor porcentaje de pacientes presentaron progresin rpida (20% pirfenidona frente a 35% placebo), y se observ una mejora significativa en la capacidad de esfuerzo, determinada por la distancia re-corrida en la prueba de la marcha de los 6 minutos, as como un aumento del intervalo libre de progresin de la enferme-dad29-31. Hasta la fecha, pirfenidona es el nico frmaco con eficacia contrastada en el tratamiento de la FPI. En marzo de 2011, fue aprobada por la Agencia Europea del Medicamen-to (EMA) para el tratamiento de la FPI de leve-moderada intensidad, definida por una FVC mayor del 50% y DLCO mayor del 35% (www.ema.europa.eu). El frmaco est dispo-nible en varios pases de la Comunidad Europea, y prxima-mente en Espaa. Debe considerarse como el frmaco de primera lnea para el tratamiento de la FPI leve-moderada. La dosis que se utiliza es de 1 cpsula de 257 mg/8 horas durante una semana, en la segunda semana 2 cpsulas/8 ho-ras, y a partir de la tercera semana 3 cpsulas/8 horas. La duracin recomendable del tratamiento es de 12 meses como mnimo. Si existe mejora o estabilizacin de la enfermedad, se debe continuar el tratamiento. En caso de empeoramien-to, debe considerarse en cada paciente si es aconsejable con-tinuar el tratamiento o instaurar otras estrategias teraputi-cas. Las principales contraindicaciones son hipersensibilidad al frmaco, uso concomitante de fluvoxamina, hepatopata o nefropata grave y embarazo (no comprobado su uso en esta poblacin). Los efectos secundarios ms frecuentes son foto-sensibilidad (imprescindible proteccin solar cutnea y ocu-lar), molestias digestivas y alteraciones de la funcin hepti-ca, en general reversibles al disminuir la dosis.

BIBF-1120BIBF-1120 es un potente inhibidor de la tirosincinasa que acta sobre los receptores de factores de crecimiento endo-telial vascular (VEGF), plaquetario (PDGF) y fibroblstico (FGF). Los resultados comunicados recientemente tras la fase II del ensayo clnico TOMORROW han evidenciado

01 ACT 1 (1389-1396).indd 1394 11/12/12 12:31


Medicine. 2012;11(23):1389-96 1395


que la administracin de BIBF-1120 150 mg/12 horas con-lleva una tendencia positiva a la reduccin de la prdida de la FVC y de las exacerbaciones de la enfermedad y una mejora de la calidad de vida32. Actualmente se est llevando a cabo un ensayo clnico en fase III para evaluar la eficacia del BIBF-1120 en el tratamiento de la FPI.

Otros frmacos antifibrticosDurante la ltima dcada se han realizado varios ensayos cl-nicos aleatorizados, fase II y III, con frmacos considerados experimentalmente antifibrticos, pero que no han demos-trado ninguna eficacia para el tratamiento de la FPI3. Entre ellos se incluyen mesilato de imatinib (Gleevec), interfern gamma 1-beta, ambrisentan, antagonistas del factor de ne-crosis tumoral- (etanercept), anticoagulante (warfarina), antagonistas de la endotelina (bosentan, macitentan) y silde-nafilo (tabla 3). Por otra parte, estn en desarrollo ensayos clnicos en fases I o II, con el objetivo de comprobar la segu-ridad del frmaco y evaluar su posible eficacia teraputica (www.clinicaltrial.gov): anticuerpo anti-IL13/IL4 (SAR156597), antagonista del receptor AT1 de la angiotensina-II (losartan), anticuerpo monoclonal anti-integrina v6 (STX-100), co-lgeno V (IW-001), anticuerpo anti-IL13 (QAX576), anta-gonista del factor de crecimiento conectivo (FG-3019), anti-cuerpo anti-LOXL2 o GS-6624 (AB0024), protena recombinante pentraxin-2 o rhPTX-2 (PRM-151) y siroli-mus. Finalmente, existen infinidad de opciones experimenta-les consideradas como posibles antifibrticos. Entre ellos cabe destacar el anticuerpo monoclonal anti-TGF-1 CAT-192, el factor de crecimiento hepatoctico (HGF), la prostaglandina-E2 (PGE-2) o los RNA de interferencia (nkRNA y PnkRNA). Es previsible que, en el futuro, el tratamiento de la FPI inclui-r la asociacin de frmacos que acten sobre diferentes vas patognicas de la enfermedad de forma sinrgica.

Tratamiento no farmacolgico

Oxigenoterapia domiciliariaLa indicacin de oxigenoterapia domiciliaria en pacientes con FPI e hipoxemia en reposo emana, fundamentalmente, de extrapolar las conclusiones de los estudios realizados en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC) con insuficiencia respiratoria crnica. Se recomien-da administrar oxigenoterapia crnica domiciliaria si existe hipoxemia significativa en reposo (SaO2 igual o menor de 88%) o desaturacin importante durante el ejercicio (reco-mendacin fuerte, calidad de evidencia muy baja).

Trasplante pulmonarEl trasplante pulmonar es el nico tratamiento para la FPI en estadios evolucionados que ocasiona una importante me-jora funcional e incremento de la supervivencia, con tasas comunicadas a 1, 5 y 10 aos del 74, 45 y 22%, respectiva-mente, superando los resultados del mejor tratamiento far-macolgico disponible en este subgrupo de pacientes. Los pacientes con FPI deben evaluarse en una unidad de tras-plante pulmonar independientemente del tipo de tratamien-to mdico que reciban, siempre que no existan contraindica-

ciones para tal procedimiento quirrgico (recomendacin fuerte, calidad de evidencia baja)33.

Rehabilitacin respiratoriaLa revisin Cochrane de 2008 actualizada en 2010 confirma que la rehabilitacin es segura en pacientes con EPID en gene-ral, y con FPI en particular, en trminos de mejora de la distan-cia recorrida en la prueba de la marcha de los 6 minutos y de calidad de vida relacionada con la salud34. No estn documen-tados los efectos beneficiosos de la rehabilitacin sobre la su-pervivencia a largo plazo. Se recomienda incluir a pacientes con FPI en un programa de rehabilitacin respiratoria en las fases iniciales, antes de que la enfermedad alcance estadios evo-lucionados (recomendacin dbil, calidad de evidencia baja).

Conflicto de intereses

Julio Ancochea ha recibido honorarios por impartir confe-rencias en eventos educacionales y/o por asesora cientfica y/o investigacin de Boehringer Ingelheim, Novartis, Take-da-Nycomed, Almirall, GlaxoSmithKline, InterMune, Faes Farma, Chiesi y Actelion. Claudia Valenzuela declara no te-ner ningn conflicto de inters.

Bibliografa

Importante Muy importante Metaanlisis Artculo de revisin Ensayo clnico controlado Gua de prctica clnica Epidemiologa

1. American Thoracic Society/European Respiratory Society. Inter-national multidisciplinary classification of the idiopathic interstitial pneumonias. Am J Respir Crit Care Med. 2002;165:277-304.

TABLA 3Tratamiento farmacolgico de la fibrosis pulmonar idioptica (FPI) basado en la evidencia actualmente disponible

Agente Recomendaciones

Recomendado en pacientes seleccionados

Pirfenidona S (recomendacin moderada)*

NAC en monoterapia No (recomendacin dbil)

No recomendados

Esteroides + azatioprina + NAC No utilizar

Anticoagulacin No utilizar

Bosentan No utilizar

Esteroides en monoterapia No utilizar

Esteroides + terapia inmunomoduladora No utilizar

Colchicina No utilizar

Ciclosporina A No utilizar

Etanercept No utilizar

Interferon gamma No utilizar

*FPI leve-moderada.

01 ACT 1 (1389-1396).indd 1395 11/12/12 12:31


1396 Medicine. 2012;11(23):1389-96


2. Ancochea J, Gmez J, Villar J, Xaubet A, on behalf of the SEPAR/SEICAT/SEAP Committee. Consensus on the diagnosis of idiopathic interstitial pneumonia. Arch Bronconeumol. 2010;46Supl5:1-21.

3. Raghu G, Collard HR, Egan JJ, Martnez FJ, Behr J, Brown KK, et al. An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Statement: Idiopathic pulmonary fibrosis: Evidence-based guidelines for diagnosis and management. Am J Resp Crit Care Med. 2011;183(6):788-824.

4. Gribbin J, Hubbard RB, Le Jeune I, Smith CJP, West J, Tata LJ. Incidence and mortality of idiopathic pulmonary fibrosis and sarcoidosis in the UK. Thorax. 2006;61(11):980-5.

5. Xaubet A, Ancochea J, Blanquer R, Montero C, Morell F, Rodrguez Becerra E, et al. Diagnosis and treatment of diffuse interstitial lung dis-eases. Arch Bronconeumol. 2003;39(12):580-600.

6. Karakatsani A, Papakosta D, Rapti A, Antoniou KM, Dimadi M, Markopoulou A, et al. Epidemiology of interstitial lung diseases in Greece. Resp Med. 2009;103(8):1122-9.

7. Raghu G, Weycker D, Edelsberg J, Bradford WZ, Oster G. Incidence and prevalence of idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Resp Crit Care Med. 2006;174(7):810-6.

8. Fernandez Prez ER, Daniels CE, Schroeder DR, et al. Incidence, prevalence, and clinical course of idiopathic pulmonary fibrosis a popu-lation-based study. Chest. 2010;137(1):129-37.

9. Baumgartner KB, Samet JM, Stidley CA, Colby TV, Waldron JA. Cigarette smoking: A risk factor for idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 1997;155(1):242-8.

10. Hubbard R, Johnston I, Coultas DB, Britton J. Mortality rates from cryptogenic fibrosing alveolitis in seven countries. Thorax. 1996; 51(7):711-6.

11. Kim DS, Collard HR, King TE, Jr. Classification and natural history of the idiopathic interstitial pneumonias. Proc Am Thorac Soc. 2006;3(4):285-92.

12. Rosas IO, Richards TJ, Konishi K, Zhang Y, Gibson K, Lokshin AE, et al. MMP1 and MMP7 as potential peripheral blood biomarkers in idiopathic pul-monary fibrosis. PLoS Med. 2008;5(4):e93.

13. Ohnishi H, Yokoyama A, Kondo K, Hamada H, Abe M, Nishimura K, et al. Comparative study of KL-6, surfactant protein-A, surfactantprotein-D, and monocyte chemoattractant protein-1 as serum markersfor interstitial lung dis-eases. Am J Resp Crit Care Med. 2002;165(3):378-81.

14. Moeller A, Gilpin SE, Ask K, Cox G, Cook D, Gauldie J, et al. Circulating fibrocytes are an indicator of poor prognosis in idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Resp Crit Care Med 2009;179 (7):588-94.

15. Van den Blink B, Wijsenbeek MS, Hoogsteden HC. Serum biomarkers in id-iopathic pulmonary fibrosis. Pulm Pharmacol Ther. 2010;23(6):515-20.

16. Costabel U, Guzman J, Bonella F, Oshimo S. Bronchoalveolar lavage in other interstitial lung diseases. Semin Respir Crit Care Med. 2007; 28(5):514-24.

17. Flaherty KR, Andrei AC, King Jr TE, Raghu G, Colby TV, Wells A, et al. Idiopathic interstitial pneumonia: Do community and academic physicians agree on diagnosis? Am J Respir Crit Care Med. 2007; 175(10):1054-60.

18. Desai SR, Veeraraghavan S, Hansell DM, Nikolakopolou A, Goh NS, Nichol-son AG, et al. CT features of lung disease in patients with systemic sclerosis: Comparison with idiopathic pulmonary fibrosis and nonspecific interstitial pneumonia. Radiology. 2004;232(2):560-7.

19. Kinder BW, Collard HR, Koth L, Daikh DI, Wolters PJ, Elicker B, et al. Idiopathic nonspecific interstitial pneumonia: Lung manifestation of undifferentiated connective tissue disease? Am J Respir Crit Care Med. 2007;176(7):691-7.

20. Beigelman-Aubry C, Hill C, Guibal A, Savatovsky J, Grenier PA. Multi-detec-tor row CT and postprocessing techniques in the assessment of diffuse lung disease. Radiographics. 2005;25(6):1639-52.

21. Boehm HF, Fink C, Attenberger U, Becker C, Behr J, Reiser M. Automated classification of normal and pathologic pulmonary tissue by topological tex-ture features extracted from multi-detector CT in 3D. Eur Radiol. 2008; 18(12):2745-55.

22. Marten K, Dicken V, Kneitz C, Hhmann M, Kenn W, Hahn D, et al. Inter-stitial lung disease associated with collagen vascular disorders: disease quanti-fication using a computer-aided diagnosis tool. Eur Radiol. 2009;19(2):324-32.

23. Fell CD, Martnez FJ, Liu LX, Murray S, Han MK, Kazerooni EA, et al. Clinical predictors of a diagnosis of idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 2010;181(8):832-7.

24. Zappala CJ, Latsi PI, Nicholson AG, Colby TV, Cramer D, Renzoni EA, et al. Marginal decline in forced vital capacity is associated with a poor outcome in idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Resp J. 2010;35(4):830-6.

25. Lee JS, McLaughlin S, Collard HR. Comprehensive care of the patient with idiopathic pulmonary fibrosis. Curr Opin Pulm Med. 2011;17:348-54.

26. Richeldi L, Davies HR, Ferrara G, Franco I. Corticosteroids for idio-pathic pulmonaryfibrosis. Cochrane Database Syst Rev. 2003;3:CD002880.

27. Demedts M, Behr J, Buhl R, Costabel U, Dekhuijzen R, Jansen HM, et al. High-dose acetylcysteine in idiopathic pulmonary firosis. N Engl J Med. 2005;353:2229-42.

28. Idiopathic Pulmonary Fibrosis Clinical Research Network, Raghu G, Anstrom KJ, King TE Jr, Lasky JA, Martinez FJ. Prednisone, azathio-prine, and N-acetylcysteine for pulmonary fibrosis. N Engl J Med. 2012;366:1968-77.

29. Noble PW, Albera C, Bradford WZ, Costabel U, Glassberg MK, Kardatzke D, et al. Pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis (CAPACITY): two randomised trials. Lancet. 2011;377:1760-9.

30. Taniguchi H, Ebina M, Kondoh Y, Azuma A, Ogura T, Taguchi Y, et al. Pirfenidone in idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Respir J. 2010;35:1079-87.

31. Spagnolo P, del Giovane C, Luppi F, Cerri S, Balduzzi S, Walter ER, et al. Non-steroid agents for idiopathic pulmonary fibrosis. Cochrane Database Syst Rev. 2010;9:CD003134.

32. Richeldi L, Costabel U, Selman M, Kim DS, Hansell DM, Nicholson AG, et al. Efficacy of a tyrosine kinase inhibitor in idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med. 2011;365:1079-87.

33. George TJ, Arnaoutakis GJ, Shah AS. Lung transplant in idiopathic pulmonary fibrosis. Arch Surg. 2011;146:1204-9.

34. Holland AE, Hill C. Physical training for interstitial lung disease. Co-chrane Database Syst Rev. 2008;4:CD006322.

01 ACT 1 (1389-1396).indd 1396 11/12/12 12:31


Medicine. 2012;11(23):1397-405 1397

Actualizacin en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2C. Marcuello Foncillas y A.L. Calle Pascual Servicio de Endocrinologa y Nutricin. Departamento de Medicina. Universidad Complutense de Madrid. Madrid. Espaa. Hospital Clnico San Carlos. Madrid. Espaa.

ResumenLa prevalencia de la diabetes mellitus contina aumentando de forma alarmante. El manejo de la diabetes se ha ido volviendo ms complejo en los ltimos aos con la incorporacin de varios fr-macos orales nuevos que amplan mucho las posibilidades teraputicas. Parece claro que la met-formina es el primer frmaco que se recomienda utilizar, inicialmente en dosis bajas, simultnea-mente a inducir cambios en el estilo de vida. Sin embargo, existe poca evidencia acerca de las me-jores combinaciones a utilizar y por eso las recomendaciones de las guas de prctica clnica cada vez son menos prescriptivas. La tendencia en el momento actual es recomendar un tratamiento in-dividualizado para cada paciente, basado en su estilo de vida y hbitos, su edad, peso corporal y estado evolutivo de la enfermedad, siendo sta la clave del xito para obtener unos buenos resul-tados.

AbstractUpdate in the treatment of diabetes mellitus type 2

Prevalence of diabetes mellitus continues to increase at an alarming rate. Management of diabetes has become more complex in recent years with the incorporation of several new oral drugs that greatly increase the therapeutic possibilities. It seems clear that metformin is the first drug whose use is recommended, initially at low doses, while simultaneously inducing changes in the style of life. However, there is little evidence on the best combinations to use and thus the recommendations of the clinical practice guidelines are increasingly less prescribed. The current tendency is to recommend an individualized treatment for each patient, based on their style of life and habits, age, body weight and evolutive state of the disease, this being the key to success to obtain some good results.

Palabras Clave:

- Estilo de vida

- Glucosa capilar

- Estrategias farmacolgicas

Keywords:

- Lifestyle

- Capillary blood glucosa

- Phamacological strategies

ACTUALIZACIN

Introduccin

La prevalencia de la diabetes mellitus contina aumentando a nivel mundial de una forma alarmante. La Federacin In-ternacional de Diabetes predice que la prevalencia global aumentar de 366 millones en la actualidad hasta 552 millo-nes en el ao 2030, siendo los pases en desarrollo los que se vern ms afectados1.

En un estudio espaol publicado en el ao 2012 ([email protected]) se estima que casi el 30% de la poblacin espaola pre-senta algn tipo de alteracin del metabolismo hidrocarbo-nado, siendo la prevalencia de la diabetes de casi un 14%. Lo que resulta ms preocupante es que casi el 50% de las personas afectadas por diabetes no estn diagnosticadas. Se observ un au-mento de la prevalencia con la edad y una mayor afectacin de los hombres. Este estudio incluy una muestra amplia y

02 ACT 2 (1397-1405).indd 1397 11/12/12 12:31


1398 Medicine. 2012;11(23):1397-405


representativa de la poblacin espaola, y la mayora de diag-nsticos de diabetes fueron realizados mediante sobrecarga oral de glucosa, por lo que los datos obtenidos suponen un hallazgo veraz2.

La diabetes tipo 2 tiene una larga fase asintomtica y, cuando se diagnostica, una proporcin elevada de los pacien-tes ya presenta complicaciones derivadas de la enfermedad que pueden ser irreversibles. En el momento del diagnstico casi la mitad de sujetos en el United Kingdom Prospective Dia-betes Study (UKPDS) tena una o ms complicaciones3. Por lo tanto, es necesaria una modificacin de los programas de sa-lud para realizar una deteccin y tratamiento precoz de esta enfermedad.

En esta revisin se va a abordar el tratamiento de la dia-betes tipo 2 de acuerdo con la evidencia disponible en la li-teratura, pero basndose en la idea de individualizacin del tratamiento para cada paciente.

Objetivos de control

El abordaje del paciente con diabetes debe ser multifactorial, contemplando, adems del control glucmico, el control del resto de los factores de riesgo cardiovascular. Esta aproxima-cin ha demostrado ser muy eficaz en el estudio STENO-24, realizado con pacientes con diabetes tipo 2 y microalbuminu-ria, una intervencin simultnea e intensiva de todos los facto-res de riesgo con una combinacin de mltiples frmacos y modificacin del estilo de vida, demostrndose efectos benefi-ciosos sobre complicaciones vasculares y en cuanto a tasas de muerte cardiovascular o de cualquier etiologa. Este estudio ha servido de base para lo que conocemos como tratamiento multifactorial. En la tabla 1 se muestran los objetivos a conse-guir dependiendo de los diferentes factores de riesgo.

Existen controversias acerca del objetivo ptimo de HbA1c. ste debe individualizarse para cada paciente, as pues, cifras menores del 6,5% es el nivel deseado en pacientes con prolongada expectativa de supervivencia, sin enfermedad cardiovascular significativa y corta duracin de la enferme-dad, siempre y cuando pueda obtenerse sin efectos adversos e hipoglucemias graves. Un objetivo menos estricto, en torno al 7,5% podra considerarse en el extremo opuesto, es decir, pacientes con una expectativa de vida limitada, complicacio-nes avanzadas y comorbilidades importantes, en los que in-tentos previos de optimizar el control se han asociado con un riesgo de hipoglucemia que resulta inaceptable.

Lgicamente, los objetivos ms ambiciosos son ms atractivos, especialmente si pueden conseguirse con regme-nes de tratamiento sencillos y mnimos efectos adversos.

Pozzili et al5 llegaron a la conclusin de que es impres-cindible tener en cuenta la edad biolgica del paciente. Consideran que en pacientes jvenes se debe buscar una HbA1c lo ms baja posible (incluyendo el rango de la norma-lidad) y actuando de una forma rpida, mientras que en an-cianos con comorbilidades se debe actuar ms despacio pri-mando la seguridad del tratamiento. No obstante, no se debe caer en la inercia teraputica (mantenerse en expectativa sin modificar el tratamiento) porque el paciente presente edad avanzada.

Ahora bien, si la persona de avanzada edad presenta un buen nivel funcional y cognitivo, con una expectativa de vida razonable, se debera perseguir el mejor control posible al igual que en los adultos jvenes, siempre que se realice de forma segura.

Tanto en el Diabetes Control and Complications Trial (DCCT)6, en la diabetes tipo 1, como en el UKPDS7, en la diabetes tipo 2 con una corta evolucin de la enfermedad, se observ un beneficio a largo plazo en el grupo que inicial-mente recibi un tratamiento intensivo, con respecto al gru-po estndar, que persista al menos por una dcada y aun cuando en los ltimos aos las cifras de HbA1c fueron simi-lares en ambos grupos de tratamiento8,9. Esto se denomina la memoria metablica.

Por tanto, no buscar valores de glucemia casi normales en diabticos tipo 2 de bajo riesgo es difcil de justificar, pues la experiencia del DCCT y UKPDS sugieren que individuos con un diagnstico reciente de diabetes sin otras enfermedades se benefician de un tratamiento intensivo precoz, permaneciendo este efecto positivo incluso aos despus. Esto se atribuye a la posible existencia de una memoria metablica10 que consistira en que la hiperglucemia transitoria podra inducir una activa-cin prolongada de cambios epigenticos. Se producira una alteracin de la funcin mitocondrial mediante glicacin proteica que sera un fenmeno irreversible.

Estudios ms recientes que se publicaron en 2008; Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group (ACCORD)11, el Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT)12 y el ADVANCE13 mostraron que esfuerzos teraputicos vigoro-sos aplicados demasiado tarde (los pacientes eran individuos con diabetes establecida y alto riesgo de evento cardiovascu-lar) pueden tener un beneficio a corto plazo limitado (no se pudo demostrar reduccin significativa de los end points car-diovasculares) e incluso causar algo de dao11. La causa del riesgo que acompaaba al tratamiento intensivo permanece incierta, aunque la ganancia de peso y la hipoglucemia son candidatas obvias.

TABLA 1Objetivos de control metablico

Factor Objetivo de control

HbA1c < 6,5 %*

Glucemia preprandial capilar < 110 mg/dl

Glucemia postprandial capilar < 140 mg/dl

Tensin arterial < 130/80 mm Hg

HDL > 40 mg/dl en hombres y > 50 mg/dl en mujeres

LDL < 100 mg/dl o < 70 si evento CV previo

Triglicridos < 150 mg/dl

Permetro de cintura Hombres 94,5 cm**

Mujeres 89,5 cm**

Tabaco Cese del hbito tabquico

Estado protrombtico Antiagregacin en prevencin secundaria

Antiagregacin en prevencin primaria si alto riego

CV: cardiovascular.*El objetivo de HbA1c a conseguir debe ser individualizado, en funcin principalmente de la edad, presencia de comorbilidades y riesgo de hipoglucemia grave.**Los datos deseables de cintura se han obtenido de un estudio espaol que determin puntos de corte especficos para que tuvieran la mayor sensibilidad y especificidad para detectar 2 componentes de sndrome metablico o resistencia a la insulina. Fuente: Martnez-Larrad MT, et al42.

02 ACT 2 (1397-1405).indd 1398 11/12/12 12:31


Medicine. 2012;11(23):1397-405 1399

ACTUALIZACIN EN EL TRATAMIENTO DE LA DIABETES MELLITUS TIPO 2

Por tanto, el objetivo de HbA1c debe ser individualizado y revisado peridicamente, teniendo en cuen-ta beneficios, seguridad y tolerabi-lidad.

Existe tambin controversia en cuanto a los niveles de glucosa ca-pilar deseables. Mientras la Ameri-can Diabetes Association (ADA) y la European Association for the Study of Diabetes (EASD) recomiendan al-canzar valores de glucemia en ayu-nas y preprandial entre 70 y 130 mg/dl y 2 horas postprandial entre 70 y 180 mg/dl, la American Associa-tion of Clinical Endocrinologists (AACE/ ACE) considera entre 70 y 110 mg/dl y entre 70 y 140 mg/dl respecti-vamente14,15.

Tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2: estilo de vida

Existe evidencia suficiente en la li-teratura acerca de la efectividad del tratamiento nutricional y la activi-dad fsica en la prevencin y mane-jo de la diabetes tipo 2. Diferentes estudios han comunicado descen-sos en la HbA1c entre el 1-2%, de-pendiendo de la duracin de la dia-betes y el nivel de control glucmico16. En el UKPDS17 la intervencin inicial nutricional fue muy efectiva en el des-censo de los niveles de glucemia tras el diagnstico, y algu-nos pacientes fueron capaces de mantener un buen control glucmico durante muchos aos, slo con modificaciones nutricionales. El principal problema es que la modificacin del estilo de vida es difcil de mantener a largo plazo.

Se debe aconsejar al paciente incrementar el consumo de frutas enteras y verduras, frutos secos, pescado azul y fibra, y reducir el consumo de grasa saturada y trans, as como ali-mentos con carga glucmica elevada. El consumo de caf se ha demostrado que puede ser beneficioso para reducir la apa-ricin de diabetes. En cuanto al alcohol, aunque en dosis ba-jas es saludable, no se debe recomendar su consumo, si el paciente no lo tomaba previamente.

El estudio Look AHEAD es un ensayo clnico que ha de-mostrado que una intervencin intensiva sobre el estilo de vida y la prdida de peso consigue una reduccin significati-va de HbA1c y de varios factores de riesgo cardiovascular que se mantienen en el tiempo al menos durante 4 aos18.

En un estudio espaol realizado en sujetos de elevado riesgo se demostr que una dieta mediterrnea era capaz de reducir la incidencia de diabetes an en ausencia de prdida de peso en un 52%, comparado con el grupo control de die-ta baja en grasas19.

Nuestro propio grupo ha elaborado un cuestionario que rene una serie de 16 tems sobre actividad fsica y ejercicio (tabla 2), recogidos en orden de importancia, que se le da a cada uno de los hbitos para su modificacin. A cada tem del cuestionario se le asigna una puntuacin de 1 si la recomen-dacin beneficiosa se realiza de forma regular, -1 si no se lleva a cabo y 0 si se realizan ingestas intermedias o ejercicio intermedio entre individuos saludables y no saludables. El cuestionario se dise en base a las recomendaciones nutri-cionales de la ADA20, adaptado a la poblacin espaola y pre-viamente validado21. Esta herramienta es til para programar estrategias con el fin de mejorar el estilo de vida de las per-sonas en riesgo y con diabetes tipo 2. El cuestionario se com-pleta con 6 tems que evalan la frecuencia de consumos de alimentos que no tienen una evidencia definitiva o son neu-tros, para recomendar de forma alternativa su consumo en sustitucin de alimentos cuyo consumo es desfavorable, y tambin para diferenciar el consumo de los alimentos ms desfavorables (carnes procesadas) dentro de las carnes rojas o grasas, para limitar su consumo especfico.

Asimismo, la realizacin de ejercicio fsico es una parte primordial para un buen control metablico. Prdidas de peso modestas, entre un 5 y un 10 % ya suponen una mejora en el control glucmico. Antes de recomendar la realizacin de un tipo de ejercicio fsico se debe evaluar al paciente para descar-

TABLA 2Cuestionario para la evaluacin y seguimiento de los cambios en el estilo de vida

Actividad fsica (A +1) (B, 0) (C, -1) Puntos

Pasea al da 1 h > 1/2 h < media hora

Subo pisos por da > 16 Entre 4 y16 < 4

30 minutos o ms de deporte moderado (por semana)

> 3 das > 1 da 1 da

Alimento (nmero de veces que se consume por semana) (A +1) (B, 0) (C, -1) Puntos

Verduras y/o ensaladas de 12 veces Entre 6 y 12 < de 6

Piezas de frutas 12 piezas Entre 6 y 12 < de 6

Frutos secos > de 3 das Entre 1 y 3 < de 1 da

Aceite de oliva virgen 6 das 3 das < 3 das

Pescado azul y/o embutidos ibricos > de 3 das Entre 1 y 3 < de 1 da

Pan y cereales integrales 6 das Entre 3 y 6 < de 3 das

Legumbres > de 2 das Entre 1 y 2 < de 1 da

Lcteos/quesos desnatados de 6 veces Entre 3 y 6 < de 3 das

Carne roja < de 3 das Entre 3 y 6 > de 6 das

Salsas mostaza o similares de 2 das Entre 2 y 4 > de 4 das

Bebidas azucaradas de 2 das > 2 das > de 4 das

Galletas/molde de 2 veces > 2 das > de 4 das

Alcohol (nmero de bebidas cada da) Entre 1 y 4 Ninguna, o entre 4 y 6 Ms de 6

No puntan (n/semana)

Pescado blanco Cules

Marisco/concha Cules

Carnes procesadas Cules

Productos funcionales Cules

Caf (de cualquier tipo) > 3 cada da < 3

Agua con comidas Exclusiva Mixta Nunca

A: efecto favorable; B: neutro; C: desfavorable, se debe modificar.Objetivo: puntuacin deseable; actividad fsica: al menos 1 punto; nutricin: al menos 7 puntos. En caso de no beber alcohol, no se recomienda iniciarlo.Adaptada de Duran A, et al35.

02 ACT 2 (1397-1405).indd 1399 11/12/12 12:31


1400 Medicine. 2012;11(23):1397-405


tar enfermedad coronaria. En pacientes de elevado riesgo hay que comenzar con ejercicio de baja intensidad durante cortos periodos de tiempo e ir incrementndolo de forma paulatina. Hay que tener cuidado si existe hipertensin no controlada, neuropata autonmica grave, neuropata perifrica, lesiones en los pies o retinopata proliferativa. Un ejercicio muy vigo-roso podra aumentar el riesgo de hemorragia vtrea o des-prendimiento de retina en pacientes con retinopata.

Se aconseja realizar al menos 150 minutos a la semana de ejercicio aerbico de intensidad moderada, repartidos en 3 das por semana. Para que sea beneficioso no debe estar ms de 2 das sin realizar ejercicio22 Asimismo, el ejercicio de resistencia realizado al menos 2 veces por semana mejora la sensibilidad a la insulina en pacientes diabticos mayores igual o ms que el ejercicio aerbico, independientemente de los cambios en el peso22-24 Pacientes mayores o con alguna discapacidad deben mantenerse lo ms activos fsicamente que les sea posible.

Terapia farmacolgica

El tratamiento se iniciar habitualmente con un frmaco, que si no existe intolerancia o contraindicacin ser metfor-mina. Tanto la ADA como la EASD14 abogan por el inicio conjunto de metformina y modificaciones del estilo de vida desde el diagnstico de diabetes, excepto si existe contraindi-cacin para el uso de la misma. Esta recomendacin se basa en los efectos favorables de metformina sobre el peso, bajo riesgo de hipoglucemia y un posible efecto beneficioso sobre eventos cardiovasculares, aunque los datos en este aspecto no son consistentes. Es importante monitorizar la intolerancia gastrointestinal y la funcin renal. Se aconseja no utilizar metformina en caso de aclaramiento inferior a 60 ml/minu-to, aunque las guas NICE25 son menos restrictivas en este aspecto, aconsejando una titulacin de dosis si el aclaramien-to es menor de 45 ml/minuto y no utilizarlo slo en caso de que exista insuficiencia renal grave (filtrado glomerular infe-rior a 30 ml/minuto). Se debe empezar con dosis pequeas de medio comprimido de 850 mg diario e ir aumentado de forma progresiva cada 4-5 das hasta llegar a una dosis de 850 mg 2 o 3 veces al da. Si no se consigue el objetivo se requie-re una intensificacin del tratamiento. Un metaanlisis su-giere que la mayora de las combinaciones de dos frmacos descenda la HbA1c en un porcentaje similar (en torno a un 1%)26. No hubo datos concluyentes acerca de la efectividad de los diferentes grupos de antidiabticos orales (ADO) en cuanto a mortalidad cardiovascular o de prevencin de even-tos a nivel microvascular. No existen consensos ni estudios comparativos que se decanten claramente por una combina-cin de frmacos a la hora de elegir un segundo escaln26 y, por tanto, los algoritmos no podrn estar basados en la evi-dencia. La eleccin de un segundo frmaco debe hacerse con carcter individual y depender del riesgo de inducir hipo-glucemias, de la influencia en el peso corporal, del impacto preferente sobre la glucemia basal o prandial, de las compli-caciones o patologas asociadas que presente el paciente y del riesgo de efectos adversos relacionados con el frmaco5,27.

Se dispone de una amplia variedad de frmacos: sulfoni-lureas (SU), glinidas, tiazolidindionas, inhibidores de la di-

peptildipeptidasa tipo 4 (IDPP4), anlogos de pptido gluca-gn like (GLP) 1, inhibidores de las alfa glucosidasas y anlogos de dopamina como la bromocriptina y glucosricos (estos dos ltimos de uso muy limitado en EE. UU. y todava no aprobados en Europa para el tratamiento de la diabetes). Todava se encuentran en vas de estudio frmacos glucos-ricos que actan como inhibidores selectivos del cotranspor-tador sodio-glucosa en el tbulo renal proximal. En la tabla 3 se detallan las caractersticas y dosificacin de cada uno de los antidiabticos, que puede resultar de ayuda a la hora de elegir un frmaco como segundo escaln, y pueden guiar la individualizacin del tratamiento.

La Sociedad Espaola de Diabetes (SED) en un consen-so elaborado en 2010 propone en determinados casos (si la Hba1c es mayor del 8,5%) iniciar el tratamiento con dos frmacos en el momento del diagnstico si se considera que es poco probable que un solo frmaco logre los objetivos de glucosa deseados27.

Las SU presentan las desventajas de la posibilidad de hi-poglucemia, ganancia de peso e incluso algunos estudios in-dican que podran inducir el fallo secundario de la clula beta antes que la metformina o las glitazonas28. Dado que la hipo-glucemia puede exacerbar la isquemia miocrdica y causar arritmias, es aconsejable evitar frmacos que predispongan ms a la hipoglucemia en pacientes con isquemia coronaria. Las glinidas tienen un perfil similar, aunque con accin prin-cipalmente postprandial.

Los IDPP4 resultan una alternativa atractiva para su uti-lizacin como primer escaln en caso de intolerancia a met-formina, ya que prcticamente no presentan riesgo de hipo-glucemia, son neutras con respecto al peso y su tolerancia es buena27. Es necesario reducir la dosis en los casos de enfer-medad renal avanzada, excepto para linagliptina que se elimi-na por va enteroheptica.

Los agonistas de GLP 1 son frmacos de administracin subcutnea, cuya principal ventaja es que son capaces de con-seguir una prdida de peso mantenida en un porcentaje im-portante de pacientes, e incluso algunos estudios han sugeri-do descensos discretos en la tensin arterial y mejora en el perfil lipdico29. Por tanto, son una opcin atractiva en pa-cientes con obesidad que no consiguen ninguna prdida de peso con dieta y ejercicio. Exenatide est contraindicado en estadios con aclaramientos menores a 30 ml/minuto. Todava no existen datos con liraglutide, aunque parece que no re-quiere funcin renal para su aclaramiento.

El perfil de seguridad de los nuevos grupos farmacolgi-cos, como los inhibidores DPP4 y anlogos de GLP 1, toda-va requieren de estudios observacionales a largo plazo.

En la enfermedad heptica avanzada, los secretagogos de-beran evitarse por mayor riesgo de hipoglucemia. En la enfer-medad heptica leve, las incretinas pueden prescribirse, excep-to si hay historia previa de pancreatitis. En pacientes con insuficiencia heptica es preferible el tratamiento con insulina.

Los efectos secundarios de las tiazolidindionas y dudas con respecto a su seguridad han llevado a una disminucin en su utilizacin y retirada de rosiglitazona en Europa a fina-les del 2010. Los efectos adversos ms comunes de rosiglita-zona eran la ganancia de peso y la retencin de lquidos, que puede ocasionar un edema perifrico e insuficiencia cardiaca

02 ACT 2 (1397-1405).indd 1400 11/12/12 12:31


Medicine. 2012;11(23):1397-405 1401


congestiva. Se ha observado un incremento de fractura, espe-cialmente en las mujeres. La pioglitazona no se ha asociado con un incremento del riesgo cardiovascular, y el estudio PROactive detect una reduccin modesta de eventos car-diovasculares mayores en pacientes con enfermedad macro-vascular establecida30. Pero recientemente se ha descrito que pacientes tratados con pioglitazona durante ms de un ao podran tener un mayor riesgo de cncer de vejiga31.

En las figuras 1 y 2 se muestran algoritmos para intentar la prescripcin de un segundo frmaco en funcin de los nive-les de glucosa pre y postprandial capilar, ya que pensamos que se trata de una forma mejor de ajuste que la basada nicamen-te en las cifras de HbA1c que es emprica, y coloca al segundo frmaco en funcin de la experiencia del mdico o su precio.

Por ltimo, si no se consigue el grado de control desea-ble, ser necesaria la insulinizacin o la adicin de triple te-rapia, en cualquier caso individualizada al paciente. Debido a

la prdida progresiva de clulas beta, especialmente en dia-betes de muchos aos de evolucin, en pacientes con 2 fr-macos y con HbA1c mayores de 8,5% estara indicado aadir insulina, ya que probablemente la adicin de un tercer fr-maco ser insuficiente para lograr objetivos.

El primer paso sera la adicin de una insulina basal (NPH), glargina o detemir, en dosis de 0,1-0,2 U/kg de peso, o si presenta mayor hiperglucemia a 0,3-0,4 U/kg peso. To-das las insulinas se asocian con ganancia de peso. Las dos primeras se asocian de forma modesta con algo menos de hipoglucemia nocturna y detemir con menor ganancia de peso. No se debe caer en la inercia a la hora de la modificacin del tra-tamiento y retrasar innecesariamente el inicio de la insulinizacin. Se puede continuar con metformina, y si la nica insulina utilizada es basal tambin se pueden mantener otros frma-cos orales de accin sobre la glucemia postprandial. Algn estudio ha demostrado una menor ganancia de peso cuando

TABLA 3Caractersticas de los principales antidiabticos

Frmaco (dosis mxima/da) Ventajas Desventajas Contraindicaciones

Biguanidas No hipoglucemia Efectos secundarios gastrointestinales Insuficiencia renal (FG < 60 ml/min)

Metformina (850 mg/8-12 horas con las comidas)

No aumento de peso Acidosis lctica (raro) Insuficiencia cardiaca aguda grave

Reduccin en eventos cardiovasculares y mortalidad (UKPDS)

Malabsorcin de vitamina B12 Insuficiencia heptica

Insuficiencia respiratoria

Alcoholismo

Sulfonilureas

Gliclazida (30-120 mg/da)

Glimepirida (1-4 mg/da)

Glibenclamida/gliburida (2,5-15 mg/da)

Glipicida (5-20 mg/da)

Reduccin en eventos cardiovasculares y mortalidad (UKPDS)

Riesgo de hipoglucemia que puede ser prolongada

Aumento de peso

Duracin de la eficacia hipoglucemiante inferior a metformina

Si existe isquemia previa puede producir arritmias si hipoglucemia

Insuficiencia renal grave

Insuficiencia heptica grave

Alergia a sulfamidas

Glinidas Control de hiperglucemia postprandial Hipoglucemia

Aumento de peso

Coste elevado


Repaglinida (2 mg cada 8 horas 15 minutos antes de las comidas)

Nateglinida (60-120 mg/8 horas)

Inhibidores de DPP4

Sitagliptina100 mg/da

Vildagliptina 50 mg /12 horas

Saxagliptina 5 mg/24 horas

Linagliptina (5 mg/da)

No hipoglucemia

Efecto neutro sobre el peso

Buena tolerancia

Seguridad a largo plazo no conocida

Coste elevado

Urticaria

Insuficiencia heptica

En insuficiencia renal con FG < 30 reducir dosis a la mitad

Anlogos de GLP 1

Exenatide (10 mcg/12 horas subcutneo, 1 hora antes de las comidas)

Liraglutide (1,2-1,8 mg/da subcutneo independiente de la ingesta)

Reduccin de peso

Posible incremento de clulas beta

No hipoglucemia

Acciones protectoras cardiovasculares?

Efectos secundarios GI (diarrea, nuseas)

Casos de pancreatitis

Hiperplasia medular tiroides en animales

Administracin subcutnea

Eficacia a largo plazo no conocida

Insuficiencia renal FG < 30 ml/min para exenatide

Liraglutide pendiente evaluar

Tiazolidindionas o glitazonas No hipoglucemia Aumento de peso

Pioglitazona (15-45 mg/da) Disminucin de TG, aumento de colesterol HDL

Edema/Insuficiencia cardiaca

Fracturas seas

Cncer de vejiga?

Insuficiencia cardiaca

Insuficiencia hepticaDisminucin de eventos cardiovasculares?

Inhibidores de las alfa glucosidasas Disminucin hiperglucemia postprandial Efectos secundarios gastrointestinales (diarrea, flatulencia)

Dosificacin frecuente

Efecto modesto sobre HbA1c

Enfermedad intestinal crnica


Insuficiencia renal (< 60 ml/minuto miglitol y < 30 ml/minuto acarbosa)

Acarbosa (50-100 mg/8 horas antes de las comidas)

Miglitol (50-100 mg/8 horas)

Agonistas dopaminrgicos -2 No hipoglucemia Mareo Cardiopata isqumica grave

Bromocriptina Nusea HTA no controlada

Astenia

Efecto modesto sobre la hiperglucemia

Modificada de ADVANCE Collaborative Group13 y Bennett WL26.FG: filtrado glomerular; HTA: hipertensin arterial; TG: triglicridos

02 ACT 2 (1397-1405).indd 1401 11/12/12 12:31


1402 Medicine. 2012;11(23):1397-405


se mantiene metformina en pacientes con insulinizacin ba-sal32. El tratamiento insulnico debera ser diseado de forma individual para el paciente y acoplar la insulina a sus hbitos de dieta y ejercicio, segn los datos de monitorizacin de glucosa capilar, realizndose la intensificacin en la insulino-terapia segn las necesidades.

Si el paciente se presenta con sntomas importantes de hiperglucemia o tuviera cifras muy elevadas de glucosa, 300-350 mg/dl o cifras de HbA1c entre 10 y 12% se recomienda iniciar un tratamiento con insulina en un primer momento. Esto es obligatorio si existe cetonuria o clnica catablica.

Automanejo o self management y monitorizacin capilar de la glucosa

La educacin en el paciente diabtico es una pieza fundamental para un buen control metablico, que se debe realizar de forma

continuada por el equipo diabetolgico. Ha cambiado desde una aproximacin ms terica a otro modelo que persigue propor-cionar al paciente diabtico los recursos suficientes para tomar decisiones propias. Si esto se lleva a cabo de forma adecuada, se ha demostrado en diversos estudios un mejor control glucmico, del peso y perfil lipdico, especialmente a corto plazo33.

La monitorizacin capilar de glucosa (MCG) est am-pliamente aceptada como una parte integral del manejo au-tnomo del paciente en tratamiento con insulina. Sin embar-go, existe controversia sobre su utilizacin en pacientes en tratamiento con dieta, ejercicio y/o frmacos orales.

Existen datos a favor del beneficio de la MCG en pacien-tes sin insulina. En una revisin sistemtica de ms de 3.200 pacientes se asoci a una reduccin significativa en la HbA1c. Este efecto tenda a ser mayor en pacientes con pobre con-trol glucmico. Adems, se asoci con una mayor deteccin de hipoglucemia leve y moderada34.

La MCG debera ser considerada como una parte inte-gral del tratamiento de los pacientes desde el momento del diagnstico, ya que le permiten adaptar su estilo de vida de una forma ms efectiva para obtener un buen control gluc-mico (una herramienta educativa), as como detectar hipo-glucemias. En un estudio publicado por nuestro grupo35 se demostr que la MCG mejoraba el control glucmico en pacientes con reciente diagnstico de diabetes, consegua mayores tasas de regresin de diabetes y tena como resulta-do una mayor adherencia a las recomendaciones nutriciona-les saludables. Adems, sirve de ayuda para la seleccin del tratamiento ms adecuado, para el control de glucosa pre o postprandial segn corresponda y para realizar un ajuste de dosis de una forma ms precoz que basndose en la HbA1c. La HbA1c traduce un riesgo cardiovascular pero no provee de informacin en tiempo real y no puede ser utilizada para adaptar el tratamiento a las oscilaciones de la glucosa.

Por otro lado, la variabilidad glucmica representa un riesgo cardiovascular independiente36,37, y la MCG permite monitorizar las excursiones glucmicas minimizndolas.

La frecuencia ptima de la monitorizacin capilar tampoco est establecida. En el momento del diagnstico o tras una mo-dificacin en el tratamiento se aconseja realizar al menos un perfil de 6 puntos (pre y postcomidas) cada 3 das y, posterior-mente, un perfil completo cada 2 semanas en caso de pacientes con frmacos orales. Si la realizan con menos frecuencia de la anteriormente citada, se debe medir por parejas (pre y post-prandial) en relacin con cada comida que se quiera monitori-zar, de forma escalonada, para que aporte informacin til.

En los pacientes con insulina basal o premezclada estn indicadas entre 2-4 determinaciones cada da.

Para personas con un rgimen intensivo bolo-basal se recomiendan entre 4-8 determinaciones diarias y especial-mente preprandial y antes de dormir. Las determinaciones postprandiales se deberan realizar entre 7 y 10 a la semana y una determinacin nocturna una vez por semana38.

Aspectos psicolgicos

El bienestar psicolgico es un objetivo importante en el cui-dado de la diabetes. Se debera explorar la situacin social y

DosicarIgual

Se alcanzan objetivos

S No

Aadir/sustituirinsulina basal

Igual

Alcanza objetivos

S No

GLP-1Aadir insulina basal

< 30 Kg/m2 > 30 Kg/m2

IMCIgual


S No

Dosicar metformina hasta alcanzar dosis mxima tolerada

Igual

Cambios en el estilo de vidaMetformina 1/2 - 0 - 1/2

Considerar Ciruga Baritricasi IMC > 30 Kg/m2


S No

Fig. 1. Algoritmo de decisin en funcin de la glucosa capilar en ayunas. IMC: ndice de masa corporal. Adaptada de Durn A, et al35.

02 ACT 2 (1397-1405).indd 1402 11/12/12 12:31


Medicine. 2012;11(23):1397-405 1403


las creencias del paciente. En un medio con los suficientes recursos econmicos el equipo debera ser entrenado en tc-nicas de comunicacin y motivacin para que fueran capaces de establecer una comunicacin sin juicios. En un metaan-lisis la presencia de diabetes supona el doble de riesgo para desarrollar depresin con respecto a la poblacin general39.

Ciruga baritrica

La ciruga baritrica puede ser considerada como una opcin para adultos con ndice de masa corporal (IMC) igual o su-perior a 35 kg/m2 y diabetes tipo 2, especialmente si presen-ta otras comorbilidades y la diabetes es difcil de controlar a pesar del tratamiento farmacolgico adecuado. Necesitan un

seguimiento de por vida para de-tectar la aparicin de osteoporosis y deficiencias de vitaminas y mine-rales. Algn estudio ha mostrado beneficio en el IMC entre 30 y 35 kg/m2 cuando la diabetes no puede ser bien controlada con tratamien-to mdico ptimo y especialmente en presencia de factores mayores de riesgo cardiovascular, pero to-dava no existen datos suficientes para recomendarlo. Las tasas de remisin de diabetes parece que son menores en las tcnicas restric-tivas que en las derivativas. Ade-ms, se ha postulado que los proce-sos de bypass intestinal pueden tener efectos beneficiosos sobre la glucemia, independiente de la pr-dida de peso y quiz en relacin con el eje incretnico40.

Direcciones futuras

1. Los datos comparativos entre frmacos orales son escasos y no permiten la elaboracin de algorit-mos teraputicos basados en la evi-dencia. Dado que nuevos frmacos han sido introducidos en el trata-miento de la diabetes tipo 2, su be-neficio y seguridad debe ser de-mostrado en estudios a largo plazo.

2. Es necesario realizar estudios acerca de la durabilidad del control glucmico, que sera equiparable a evaluar el potencial para la conser-vacin de clulas beta de los dife-rentes frmacos. Algunas eviden-cias sugieren que la funcin de la clula beta puede conservarse me-jor tras un tratamiento inicial in-tensivo con insulina para el control de la diabetes tipo 2, seguido de

una terapia oral, frente al tratamiento oral nicamente41. Un extenso estudio est en marcha para estudiar el efecto de la utilizacin de una insulina basal de forma precoz en pacien-tes diabticos tipo 2 con alto riesgo cardiovascular, la mayo-ra de los cuales ya han tenido un evento cardiovascular. Se trata del estudio Origin (The Outcome Reduction with an Initial Glargine Intervention) que ha reclutado ms de 12.500 pa-cientes con diabetes tipo 2 tratados con un cambio en el es-tilo de vida con o sin un agente oral. Los resultados de este estudio tienen el potencial de definir los riesgos y beneficios del uso precoz de insulina basal en pacientes con alto riesgo cardiovascular. Dicho estudio ha demostrado ser eficaz para controlar la glucemia y el peso corporal sin inducir efectos indeseables cardiovasculares.

Insulina prandialIgual


S No

DosicarIgual

S No

Aadir GLP1Aadir glidinao inhibidor DPPT4

Aadir glidinao inhibidor DPPT4

Aadir Su

G > 200 mg/dl G < 200 mg/dl

< 25 Kg/m2 < 25 Kg/m2 > 30 Kg/m2

IMCIgual

Cambios en el estilo de vidaMetformina 1/2 - 0 - 1/2

Considerar ciruga baritricasi IMC > 30 Kg/m2



S No

Fig. 2. Algoritmos de decisin en funcin de la glucosa capilar postprandial. IMC: ndice de masa corporal; Su: sulfonilurea. Adaptada de Durn A, et al35.

02 ACT 2 (1397-1405).indd 1403 11/12/12 12:31


1404 Medicine. 2012;11(23):1397-405


3. Es necesario utilizar dianas teraputicas sobre el peso corporal y los permetros de cintura adaptado a las poblacio-nes locales42.

4. La farmacogentica podra guiar la toma de decisiones en el futuro, basndose en diversos predictores de respuesta y susceptibilidad a efectos adversos.

5. La Federacin Internacional de Diabetes (IDF) reco-noce diferentes estrategias de tratamiento de la diabetes tipo 2 adaptado a los niveles de desarrollo del sistema sanitario donde reciben asistencia los pacientes con diabetes tipo 243.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.

Bibliografa

Importante Muy importante Metaanlisis Artculo de revisin Ensayo clnico controlado Gua de prctica clnica Epidemiologa

1. IDF Diabetes Atlas 5th edition. Disponible en: www.idf.org/diabetesatlas/5e/the-global-burden Accessed October 10, 2012.

2. Soriguer F, Goday A, Bosch-Comas A, Bordi E, Calle-Pascual A, Carmena R, et al. Prevalence of diabetes mellitus and impaired glucose regulation in Spain: the [email protected] Study. Diabetologia. 2012;55:88-93.

3. Manley SM, Meyer LC, Neil HAW, Ross IS, Turner RC, Holman RR. Complications in newly diagnosed type 2 diabetic patients and their asso-ciation with different clinical and biochemical risk factors. UKPDS 6. Diabetes Res. 1990;13:1-11.

4. Gaede P, Lund-Andersen H, Parving HH, Pedersen O. Effect of a multifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008;358:580-91.

5. Pozzilli P, Leslie RD, Chan J, de Fronzo R, Monnier L, Raz I, et al. The A1C and ABCD of glycaemia management in type 2 diabe-tes: a physicians personalized approach. Diabetes Metab Res Rev. 2010;26:239-44.

6. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med. 1993;329:977-86.

7. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet. 1998;352:837-53.

8. Nathan DM, Cleary PA, Backlund JY, Genuth SM, Lachin JM, Orchard TJ, et al. Diabetes Control and Complications Trial/Epide-miology of Diabetes Interventions and Complications (DCCT/EDIC) Study Research Group. Intensive diabetes treatment and cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes. N Engl J Med. 2005;353:2643-53.

9. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HA.10-year follow-up on intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008;359:1577-89.

10. Ceriello A, Ihnat MA, Thorpe JE. Clinical review 2: The meta-bolic memory: is more than just tight glucose control necessary to prevent diabetic complications? J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94:410-5.

11. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group, Gerstein HC, Miller ME, Byington RP, Goff DC Jr, Bigger JT, Buse JB, et al. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008;358:2545-59.

12. Duckworth W, Abraira C, Moritz T, Reda D, Emanuele N, Reaven PD, et al. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2009;360:129-39.

13. ADVANCE Collaborative Group, Patel A, MacMahon S, Chal-mers J, Neal B, Billot L, Woodward M, et al. Intensive blood gluco-se control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008;358:2560-72.

14. Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, Diamant M, Ferrannini E, Nauck M, et al. American Diabetes Association (ADA); European

Association for the Study of Diabetes (EASD). Management of hy-perglycemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach: posi-tion statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care. 2012;35:1364-79.

15. Handelsman Y, Mechanick JI, Blonde L, Grunberger G, Bloom-garden ZT, Bray GA, et al. AACE Task Force for Developing Diabe-tes Comprehensive Care Plan. American Association of Clinical Endocrinologists Medical Guidelines for Clinical Practice for deve-loping a diabetes mellitus comprehensive care plan. Endocr Pract. 2011;17Suppl2:1-53.

16. Pastors JG, Franz MJ. Effectiveness of medical nutrition therapy in diabetes. En: Franz MJ, Evert AB, editors. American Diabetes As-sociation guide to nutrition therapy for diabetes. 2nd ed. Alexandria, VA: American Diabetes Association; 2012. p. 1-18.

17. UK Prospective Diabetes Study Group. Response of fasting plas-ma glucose to diet therapy in newly presenting type II diabetic pa-tients (UKPDS 7). Metabolism. 1990;39:905-12.

18. Wing RR, Look AHEAD Research Group. Long- term effects of a life style intervention on weight and cardio vascular risk factors in individuals with type 2 diabetes mellitus: four-year results of the Look AHEAD trial. Arch Intern Med. 2010;170:1566-75.

19. Salas-Salvado J, Bullo M, Babio N, Martnez-Gonzlez MA, Ibarrola-Jurado N, Basora J, et al. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with the Mediterranean diet: results of the PREDIMED-Reus Nutrition Intervention Randomized Trial. Diabetes Care. 2010;34:14-9.

20. American Diabetes Association. Nutrition recommendations and interventions for diabetes: a position statement of the American Diabetes Association. Diabetes Care. 2008;31Suppl1: S61-78.

21. The Diabetes and Nutrition Study Group of the Spanish Dia-betes Association. Diabetes Nutrition and Complications Trial: ad-herence to the ADA nutritional recommendations, targets of meta-bolic control, and onset of diabetes complications. A 7-year, prospective, population-based, observational multicenter study. J Diabetes Complicat. 2006;20:361-6.

22. Colberg SR, Sigal RJ, Fernhall B, Regensteiner JG, Blissmer BJ, Rubin RR, et al. Exercise and type 2 diabetes. The American Colle-ge of Sports Medicine and the American Diabetes Association: joint position statement. Diabetes Care. 2010;33:2692-6.

23. Bacchi E, Negri C, Zanolin ME, Milanese C, Faccioli N, Trom-betta M, et al. Metabolic effects of aerobic training and resistance training in type 2 diabetic subjects: a randomized controlled trial (the RAED2 study). Diabetes Care. 2012;35:676-82.

24. Umpierrez G, Ribeiro PA, Kramer CK, Leito CB, Zucatti AT, Azevedo MJ, et al. Physical activity advice only or structured exerci-se training and association with HbA1c levels in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. JAMA. 2011;305:1790-9.

25. Type 2 Diabetes: National Clinical Guideline for Management in Primary and Secondary Care (Update). National Collaborating Centre for Chronic Conditions (UK). London: Royal College of Physicians (UK); 2008.

26. Bennett WL, Maruthur NM, Singh S, Segal JB, Wilson LM, Ra-nee Chatterjee R, et al. Comparative effectiveness and safety of me-dications for type 2 diabetes: an update including new drugs and 2-drug combinations. Ann Intern Med. 2011;154:602-13.

27. Menndez-Torre E, Lafita-Tejedor J, Artola-Menndez S, Milln J, Alonso-Garca A, Puig Domingo M, et al. Documento de consen-so. Recomendaciones para el tratamiento farmacolgico de la hiper-glucemia en la diabetes tipo 2 Av. Diabetol. 2010;26:331-8.

28. Kahn SE, Haffner SM, Heise MA, Herman WH, Holman RR, Jones NP, et al; ADOPT Study Group. Glycemic durability of rosi-glitazone, metformin or glyburide monotherapy. N Engl J Med. 2006;355:2427-43.

29. Klonoff DC, Buse JB, Nielsen LL, Guan X, Bowlus CL, Holcom-be JH, et al. Exenatide effects on diabetes, obesity, cardiovascular risk factors and hepatic biomarkers in patients with type 2 diabetes treated for at least 3 years. Curr Med Res Opin. 2008;24:275-86.

30. Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ, Erdmann E, Massi-Benedetti M, Moules IK, et al. Secondary prevention of macrovas-cular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive (PROspective pioglitAzone Clinical Trial in macrovascular Events): a randomized controlled trial. Lancet. 2005;366:1279-89.

31. Azoulay L, Yin H, Filion KB, Assayag J, Majdan A, Pollak MN, et al. The use of pioglitazone and the risk of bladder cancer in people with type 2 diabetes: nested case-control study. BMJ. 2012;344:e3645.

32. Avils-Santa L, Sinding J, Raskin P. Effects of metformin in pa-tients with poorly controlled, insulin-treated type 2 diabetes melli-tus. A randmized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med. 1999;131:182-8.

33. Norris SL, Engelgau MM, Narayan KM. Effectiveness of self- management training in type 2 diabetes: a systematic review of ran-domized controlled trials. Diabetes Care. 2001;24:561-87.

34. Allemann S, Houriet C, Diem P, Stettler C: self-monitoring of blood glucose in non-insulin treated patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Curr Med Res Opin. 2009; 25:2903-13.

02 ACT 2 (1397-1405).indd 1404 11/12/12 12:31


Medicine. 2012;11(23):1397-405 1405


35. Durn A, Martn P, Runkle I, Prez N, Abad R, Fernndez M, et al. Benefits of self-monitoring blood glucose in the management of new-onset type 2 diabetes mellitus: the St Carlos Study, a prospec-tive randomized clinic-based interventional study with parallel groups. J Diabetes. 2010;2:203-11.

36. Brownlee M, Hirsch IB. Glycemic variability: a hemoglobin A1c-independent risk factor for diabetic complications. JAMA. 2006;295:1707-8.

37. Esposito K, Ciotola M, Carleo D, Schisano B, Sardelli L, Di Tom-maso D. Post-meal glucose peaks at home associate with carotid intima-media thickness in Type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Me-tab. 2008;93:1345-50.

38. Schnell O, Alawi H, Battelino T, Ceriello A, Diem P, Felton A, et al. Addressing schemes of self-monitoring of blood glucose in type 2 diabetes: a European perspective and expert recommendation. Diabetes Technol Ther. 2011;13:959-65.

39. Anderson RJ, Freedland KE, Clouse RE, Lustman PJ. The preva-lence of comorbid depression in adults with diabetes. A meta-analy-sis. Diabetes Care. 2001;24:1069-78.

40. Standards of medical care in diabetes 2012. Position statement. Diabetes Care. 2012;35:S11-63.

41. Weng J, Li Y, Xu W, Shi L, Zhang Q, Zhu D, et al. Effect of inten-sive insulin therapy on beta-cell function and glycaemic control in patients with newly diagnosed type 2 diabetes: a multicentre rando-mised parallel-group trial. Lancet. 2008;371:1753-60.

42. Martnez-Larrad MT, Fernndez-Prez C, Corbatn-Anchuelo A, Gabriel R, Lorenzo C, Serrano-Ros M. Revised waist circumfe-rence cut-off points for the criteria of abdominal obesity in the Spa-nish population: Multicenter nationwide Spanish population based study. Av Diabetol. 2011;27:168-74.

43. IDF 2012. Global Guideline for type 2 diabetes 2012. Disponible en: www.idf.org

02 ACT 2 (1397-1405).indd 1405 11/12/12 12:31


1406 Medicine. 2012;11(23):1406-11

Diagnstico y tratamiento del insomnioF. Ferre Navarretea e Y. Vilches AguirrebaServicio de Psiquiatra. Hospital General Universitario Gregorio Maran. Madrid. Espaa. bUnidad de Cuidados Paliativos. Hospital Universitario La Paz. Madrid. Espaa.

ACTUALIZACIN

ResumenEl sueo

Actualidad Clínico terapéutica MEDICINE 2013

Documents

Transcript of Actualidad Clínico terapéutica MEDICINE 2013