92694921 Farmacologia General 2012

FARMACOLOGIA GENERAL.

UNIVERSIDAD DEL ZULIA

FACULTAD DE MEDICINA

ESCUELA DE MEDICINA

DEPARTAMENTO DE CIENCIAS FISIOLGICAS CATEDRA DE FARMACOLOGIA.

Dr. JOS A. COLINA ARAUJO.

MARACAIBO, MAYO 2012.

INTRODUCCIN A LA FARMACOLOGIA.

Farmacologa General.

OBJETIVOS.

Adquirir conocimientos conceptuales de la Farmacologa.

Razonar las etapas que sufre un frmaco que ingresa al organismo, hasta su eliminacin.

Analizar la relacin entre la dosis y la concentracin del frmaco.

Conocer la interaccin del frmaco a nivel molecular.

Conocer las consecuencias de dicha interaccin en las clulas, rganos y sistemas, y en los

grandes procesos de regulacin.

HISTORIA DE LA

FARMACOLOGIA.

Historia de la Farmacologa. Terminos.

Teraputica: del griego therapea, que significa servicio o cuidado, que se presta a un enfermo.

Frmaco: del griego Pharmakon, purgante o purificante, se referan a purificaciones

religiosas. Los primeros medicamentos fueron

purgantes.

Logos: Tratado o ciencia.

Farmacologa.

Ciencia que estudia los

frmacos.

Culturas primitivas:

Farmacoterapia emprica y mgica

Emprica: del griego empeiria, experiencia, es la forma mas primitiva de la medicina humana y debe haber existido desde los inicios de la humanidad.

Carcter mtico o mgico en la poca de los Neandertales, con ritos y cultos curativos.

Historia de la Farmacologa.

PRIMUM NON NOCERE, SOBRE TODO, NO DAAR. (Hipcrates, 460 377 AC.)

TODAS LAS COSAS SON VENENOS, YA QUE NO HAY NADA SIN CUALIDADES VENENOSAS. ES

SLO LA DOSIS LO QUE CONVIERTE A UNA

SUSTANCIA EN VENENO. (AureolusParacelsus,1493 1541.)


Cultura Griega:

En Grecia se dio el nacimiento de

la medicina cientfica.

Los griegos interpretaban los

fenmenos de la naturaleza, sin

carcter sobrenatural.

Episteme o ciencia, es un saber

demostrable.

Comenzaron a elaborar

medicamentos o formulas

magistrales.

Hipcrates. (460 370 AC.)



Entre siglos XVI y XVIII:

Era moderna de la Farmacologa

como ciencia experimental.

Descubrimiento de Amrica:

ampliacin de numero de

plantas con poder curativo

(ej. quina, digital).

Siglo XVIII: Primer Ensayo Clnico de la Historia: Tratamiento del

escorbuto por James Lind.

Era contempornea - Siglo XIX: Farmacologa experimental.

James Lind (1716-1794).

Teraputica Experimental Siglo XX.

Combina la Farmacologa del laboratorio con la clnica.

Paul Ehrlich, el padre de la Teraputica Clnica, insista en

atacar la causa de la enfermedad mas que el sntoma. hizo

importantes aportes en el campo de la quimioterapia, que incluyen

el descubrimiento en 1901 de 606 experimentos, la que l mismo

llamo (Las balas magicas, el Salvarsan o arsfenamina) una

preparacin de arsnico orgnico empleada en el tratamiento de

la Sifilis y la fiebre recurrente.

Experimentacin clnica de frmacos en humanos, con

limitaciones ticas, para comprobar los efectos teraputicos

en pacientes

El Ensayo Clinico, trmino usado a partir de 1931 para la

investigacin en humanos, sirve de base para el estudio en

humanos.

En 1974 y 1978, una Comisin Nacional en los Estados

Unidos establece los principios fundamentales de tica que

se usan actualmente.

Paul Ehrlich

(1854 1915)

Premio Nobel de Fisiologa y

Medicina 1908.


Teraputica Experimental Siglo XX.

Aislamiento de productos qumicos purificados o producidos en el

laboratorio (sintticos).

Probados en animales de laboratorio o en rganos aislados para verificar si

poseen propiedades farmacolgicas

(efectos farmacolgicos).

Toxicologa.


Siglo XXI: Nueva revolucin farmacolgica?

Conocimiento del genoma humano.

Posibilidad de determinar variantes allicas de genes susceptibles.

Esto posibilita una terapia farmacolgica individualizada y segura.


FARMACOLOGA GENERAL. Definiciones.

Farmacologa: parte de las ciencias biomdicas que

estudia las propiedades de los frmacos y sus acciones

sobre el organismo.

Frmaco: es toda sustancia qumica que al interactuar

con un organismo vivo da lugar a una respuesta

beneficiosa o toxica.

Medicamento: Es un frmaco con fines mdicos.

Droga: un frmaco o medicamento. Tambin se refiere a

drogas de abuso o estupefacientes.

Farmacocintica y Farmacodinamia.

Farmacocintica: Estudia el paso de los frmacos a travs del

organismo en funcin del tiempo y de la dosis.

Relacin entre la dosis y la concentracin.

Lo que el organismo hace sobre el frmaco.

Farmacodinamia: Estudia los efectos bioqumicos y fisiolgicos

de los frmacos, sus mecanismos de accin y la relacin a la concentracin del frmaco y el efecto de ste sobre un organismo.

Relacin entre la concentracin o dosis y el efecto.

Lo que el frmaco hace en el organismo.

Porqu la farmacocintica de un medicamento es importante ?

La accin de un frmaco requiere que haya una

concentracin adecuada

de ste en el medio que

baa el rgano diana.

Para la mayora de los frmacos, el efecto se

relaciona con el tiempo

entre el aumento y la

disminucin en la

concentracin en el tejido

diana.

FARMACOCINETICA.

Procesos Farmacocinticos. Definiciones.

Absorcin:

Movimiento de un frmaco desde el sitio de

administracin hasta la circulacin sangunea.

Distribucin:

Difusin o transporte del frmaco del espacio intravascular hasta los tejidos y clulas corporales.

Metabolismo:

Conversin qumica de frmacos o sustancias endgenas a compuestos ms fciles de eliminar.

Eliminacin:

Excrecin de un compuesto, metabolito o frmaco

no cambiado del cuerpo, por un proceso renal,

biliar o pulmonar.

ABSORCION.

Mecanismos de absorcin de frmacos:

Difusin pasiva / osmosis.

Difusin facilitada.

Transporte activo.

Transporte o Difusin facilitado (a).

Endocitosis/Pinocitosis

Movimiento de un frmaco desde el sitio de administracin hasta

la circulacin sangunea.

Mecanismos de Absorcin. Transporte pasivo.

Difusin pasiva no-inica.

A favor de un gradiente de concentracin

Sigue la Ley de Difusin (Ley de Fick) 1855.

Tasa de absorcin = ( C1 - C2 ) x Coeficiente de Permeabilidad x rea

Grosor

Factores determinantes de la difusin:

Diferencia de concentraciones del frmaco.

rea de absorcin y grosor de la membrana.

Coeficiente de Permeabilidad:

Tamao (peso molecular) del frmaco.

Liposolubilidad del frmaco.

Coeficiente de particin lpido/agua.

Constante de difusin del frmaco en

lpido.

Grado de ionizacin del frmaco.

Adolf Eugen Fick

(1829-1901).

Ionizacin de frmacos cidos y bsicos.

HA A- + H+

BH+ B + H+

Drogas

cidas

Drogas

Bsicas

Aspirina Clordiazepxido

Furosemida Diazepam

Penicilina Lidocana

Fenitona Quinina

Tolbutamida Amitriptilina

Warfarina

Droga cida

Droga bsica

Ionizacin de los frmacos.

pH

Jugo Gstrico 1 - 3

Duodeno 5 - 6

Intestino delgado 8

Intestino grueso 8

Plasma 7.4

LCR 7.3

Orina 4 - 8

HA A- + H+

BH+ B + H+

Droga cida

Droga bsica

Efecto del pH sobre la absorcin y eliminacin de frmacos.

Frmaco

& pH pH cido pH alcalino

Frmaco

cido

Predomina la forma no ionizada (liposoluble)

Facilita absorcin y dificulta eliminacin

Predomina la forma ionizada (hidrosoluble)

Dificulta la absorcin y facilita eliminacin

Frmaco

alcalino

Predomina la forma ionizada (hidrosoluble)

Dificulta la absorcin y facilita eliminacin

Predomina la forma no ionizada (liposoluble)

Predomina la absorcin y dificulta eliminacin

Difusin facilitada.

Caractersticas:

Canales o proteinas transportadoras.

Sin gasto de energa A favor de un gradiente de

concentracin

Ms rpida. Especifica. Inhibicin competitiva. Saturacin del transportador. Solutos polares o

hidrofbicos:

Ejemplos:

Glucosa. fexofenadina,

fluoroquinolonas, AINEs, estatinas.

dopamina, antiarrtmicos, antihistamnicos.

Transporte activo.

Caractersticas:

Proteina transportadora. Gasto de energia. Contra-gradiente de

concentracin.

Contra potencial electroqumico.

Saturacin. Especificidad. Inhibicin competitiva.

Ejemplos:

Drogas anti-neoplsicas.

Familias de Protenas Transportadores.

Transportadores acarreadores de solutos

SLC SGLT OAT OCT

Difusin Facilitada (ej: glucosa SLC 2-5)

Transporte Activo Secundario Simporte (ej: glucosa SGLT 1-2) Antiporte (ej. bomba Na+ / K+)

Transportadores enlazadores de ATP ABC - ATP-Binding Cassette

Transporters

Transportadores resistencia a drogas anti-neoplasicas MDR

Transporte Activo Primario

Transportadores acarreadores de solutos (SLC).

Fuente de energa: Gradiente inico

Substratos endgenos: Neurotransmisores, iones,

cationes y aniones orgnicos,

aminocidos, glucosa, cidos

grasos, nucleosidos, vitaminas,

metales, sales biliares.

Sustratos farmacolgicos: antibiticos, antiplaquetarios,

estatinas, benzodiacepinas,

hipoglicemiantes orales,

diurticos, antineoplsicos

ion

ion

sustrato

sustrato

Ejemplo: Transporte activo secundario antiporte.

Na+

K+

Extracelular

Intracelular

La ATP-asa de Na+- K+ (Bomba de

Sodio)

Transportadores enlazadores de ATP (ABC).

Transportadores resistencia a drogas anti-neoplasicas (MDR).

Fuente de energa: Hidrlisis de ATP

Substratos endgenos: Leucotrienos, glucoronidos de

bilirrubina, glutation reducido

(GSH), fosfolipidos, fitoesteroles,

sales biliares

Sustratos farmacolgicos: Rifampicina, drogas

antineoplasicas, antivirales,

anticonceptivos (derivados de

estrogenos y progesterona)

Transporte activo. Bidireccional y Vectorial.

Transportador enlazador de ATP: ABC-MDR

Vectorial

Luminal - en tejidos excretores (Ej: Rin)

Anti-luminal - en tejidos barreras (Ej: SNC)

Transportadores acarreadores de solutos: SLC-OAT-OCT

Bidireccional

Predominan en el lado basal celular (sanguineo)

Endocitosis.

Inclusin en vesculas

Transporte de:

Grasas

Glicerina

Vitaminas A, B12, D, E y K

Ferritina

Insulina

Vas de administracin de frmacos.

Oral

Intramuscular

Intravenosa

Subcutnea

Intratecal

Sublingual

Rectal

Tpica:

Cutnea Transcutnea

Corneal - Drenaje Nasolagrimal

Nasal

Vaginal

Inhalatoria - Pulmonar

Los procesos farmacocinticos. Esquema

LADME

Absorcin por VA ORAL.

Factores determinantes:

Factores galnicos (forma farmacutica) preparaciones, micronizacin, tamao de la partcula, ionizacin, rea o superficie, concentracin.

Motilidad gastrointestinal.

Factores qumicos.

Interacciones medicamentosas ******** Qu est tomando? Automedicacin.

Flujo esplcnico.

Presencia de comida.

Flora bacteriana: metabolismo circulacin entero-heptica.

Fenmeno de primer paso.

El efecto de la comida sobre la absorcin por VA ORAL.

Generalmente disminuye la velocidad de absorcin o la cantidad total absorbida (biodisponibilidad).

Inhibicin de la absorcin del frmaco por competir con los nutrientes por el transportador intestinal.

Algunos medicamentos necesitan el pH de la fase de digestin para absorberse bien.

Efecto de 1er paso heptico.

Mabel Valsecia- Farmacologia

Los frmacos que se

absorben en el intestino

pueden ser

biotransformados por

enzimas en la pared

intestinal y en el hgado

antes de llegar a la

circulacin general

Muchos frmacos son

convertidos a

metabolitos inactivos

durante el fenmeno del

primer paso,

disminuyendo la

biodisponibilidad

VA ORAL

Vas de administracin de frmacos. Evitan metabolismo heptico de primer paso.

Intravenosa

Intratecal

Sublingual

Rectal

Tpica:

Cutnea Transcutnea: Condiciones de la piel

Cornea: Drenaje Nasolagrimal

Nasal

Vaginal

Inhalatoria:

Gases (anestsicos)

Aerosol

ABSORCIN INTRAMUSCULAR.

Flujo regional:

Ejercicio

Masaje

Calor tpico

Msculo:

Deltoide/Vasto lateral vs.

Glteo

Tejido adiposo:

Genero: femenino masculino

Obesidad

Vehculo oleosos:

absorcin lenta pero

controlada

Patrn de

absorcin

Utilidad especial Limitaciones y

precauciones

Vas de Administracin de Frmacos (4).

1.- La Va Intravenosa o Endovenosa (IV o EV).

*Evita la absorcin

*Efectos inmediatos

*Adecuada para

administrar grandes

volmenes, substancias

irritantes o mezclas

complejas, cuando se

diluya

*Gran utilidad en

urgencias.

*Permite ajustar dosis.

*Necesaria para

administrar protenas de

alto PM y pptidos

*La Flebitis.

*Aumenta el riesgo de

efectos adversos.

*Se debe inyectar

LENTAMENTE.

*NO apropiada para

soluciones aceitosas o

poco solubles.

*No debe tener grumos.

Patrn de absorcin Utilidad especial Limitaciones y

precauciones

Vas de Administracin de Frmacos.

2.- La Va Subcutnea (SC).

*Inmediata, a partir de

una solucin acuosa.

*Lenta y sostenida, a

partir de preparados de

depsito.

*Adecuada para

suspensiones poco

solubles.

*Para infiltrar implantes

de liberacin

prolongada.

*Adecuada para auto-

administracin lenta

(Insulina).

*NO es adecuada para

volmenes grandes.

*Posible dolor o

necrosis cuando se usan

substancias irritantes.


precauciones


3.- La Va Intramuscular (IM)

*Inmediata, con solucin

acuosa.

*Lenta y sostenida, con

preparados de depsito.

*Adecuada para

volmenes moderados,

vehculos aceitosos y

algunas substancias.

Irritantes.

*Acceso vascular difcil,

para algunos frmacos.

*PROHIBIDA durante la

terapia anticoagulante.

*En ocasiones interfiere

con la interpretacin de

algunas pruebas

diagnsticas

(Creatincinasa).


precauciones


4.- La Va Oral (VO).

*Variable, depende de muchos factores.

*Ms cmoda y econmica. *Por lo general, ms segura.

*Es importante el acatamiento del paciente. *Biodisponibilidad potencialmente errtica e incompleta.

Biodisponibilidad.

Es la cantidad relativa que alcanza sin cambios en la circulacin sistmica, y est por tanto disponible para hacer efecto.

La biodisponibilidad de una droga administrada por va oral depende del hgado, donde sta

puede sufrir destruccin o metabolismo

presistmico o de primer paso.

Se representa con la letra F y se expresa en porcentaje o con una fraccin de 0 a 1.

Ejemplo: F= 0,6 60%.

Biodisponibilidad segn las vas de administracin.

Va Biodisponibilidad (%) Caractersticas

Intravenosa 100 (por definicin) De inicio rpido

Intramuscular

A menudo son posible

volmenes grandes;

puede ser dolorosa

75 a < 100 Subcutnea 75 a 100 *Volmenes

menores que en IM;

* Puede ser

dolorosa.



Oral

5 a < 100

*La ms conveniente.

*El efecto de primer

paso puede ser

significativo.

Rectal

30 a < 100

Menos efecto

de primer paso

que en la Oral.



Inhalacin

5 a < 100

*A menudo de

inicio muy rpido.

Transdrmica

80 a < 100

*Por lo general, absorcin

MUY lenta.

*Usada por carecer de

efecto de primer paso. *

Tiempo de accin

prolongado.

Cambios en la concentracin plasmtica segn va de administracin del frmaco.

Distribucin.

Definicin:

Proceso por el que un frmaco difunde o es

transportado desde el espacio intravascular

hasta los tejidos y clulas corporales.

FARMACOCINETICA.

Absorcin:

Distribucin:

Metabolismo:

Eliminacin:

Tasas de flujo sanguneo tisular.

rgano Tasa de flujo (ml/min/mg de

tejido)

% gasto

cardiaco

Piel 0.024 6

Msculo 0.025 15

Hgado 0.8 27

Riones 4 22

Corazn 0.6 4

Grasa 0.03 4

Cerebro 0.5 14

Hueso 0.02 5

Velocidad de distribucin de un frmaco.

Gasto Cardiaco

Flujo sanguneo regional

Permeabilidad capilar

Volumen del tejido

Transporte plasmtico de frmacos.

Protenas plasmticas transportadoras de frmacos:

Albmina carga positiva ( drogas cidas) Glicoprotena cida alfa-1 carga negativa (drogas

bsicas)

Factores que determinan cantidad de droga unida a protenas plasmticas:

Ley de Accin de Masas

Concentracin de la droga (altas concentraciones)

Afinidad de los sitios de unin (baja concentraciones)

Numero de sitios de unin (bajas y altas concentraciones)

Caractersticas de la unin droga-protena plasmtica: Unin no selectiva pero competitiva

Saturacin

Distribucin de frmacos: Transporte plasmtico.

Caractersticas farmacodinmicas y farmacocinticas

Fraccin libre - actividad farmacolgica.

Fraccin unida - no se filtra por glomrulo renal..

Estados patolgicos: Hipoalbuminemia:

Incrementa fraccin libre de drogas cidas

Glicoprotena cida alfa-1 elevada: Reduce fraccin libre de drogas bsicas

Interacciones competitivas entre frmacos.

Atenolol, Litio 0

Gentamicina 20

Digoxina 30

Penicilina G 52

Teofilina, Fenobarbital 60

Quinidina 80

Fenitoina 90

Propranolol 93

Nifedipino 96

Amiodarona 97

Clorpromazina 98

Diazepam 99

Warfarina 99,5

Naproxeno 99,8

Variabilidad en la unin de los frmacos a

las protenas del plasma.

Frmacos cidos que se unen a Albmina: Interacciones - Unin No Selectiva pero Competitiva.

Barbituratos Benzodiazepinas Bilirubina Digitoxina Warfarina Penicilinas Fenitoina Fenilbutazona

Probenecid

Estreptomicina

Sulfonamidas

Tetraciclina

Tolbutamida

Acido valproico

Naproxeno

Relevancia clnica de estas interacciones a nivel de protenas plasmticas:

1. SI para drogas de ndice teraputico bajo o estrecho

2. NO para drogas de ndice teraputico alto o amplio

Factores que determinan la captacin de los frmacos por los tejidos.

pH tisular pKa del farmaco:

Trampa inica: escasa influencia

Causa: Pequea diferencia entre

pH plasmtico (7,4) y pH tisular

(7).

Liposolubilidad.

Unin intracelular (mayor

relevancia).

Unin intracelular de los frmacos en los tejidos.

Frmacos se fijan a protenas,

fosfolpidos y cidos nucleicos.

Acumulacin tisular del frmaco:

Reservorio que prolonga efecto

farmacolgico localmente o a distancia.

Efectos txicos: Antibiticos

aminoglicsidos.

Reservorios tisulares de frmacos.

Tejido adiposo:

Frmacos liposolubles:

barbitricos,

bloqueadores beta adrenergicos.

Reservorio estable: bajo flujo sanguneo.

Obesidad.

Huesos:

Acumula antibiticos (tetraciclinas) y metales.

Efecto toxico:

Dao de medula sea.

Reduccin de circulacin.

Aislamiento de la circulacin general.

Prolonga efecto de reservorio.

Uso teraputico: Incorporacin a matriz cristalina:

Fosfonatos Osteoporosis.

Redistribucin.

Terminacin del efecto inicial del frmaco

en un rgano (Ej. cerebro) muy

perfundido por desplazamiento a otro

rgano relativamente menos perfundido

(Ej. grasa, msculo)

El caso del anestsico tiopental.

FARMACOCINTICA CLINICA.

- Depende de la relacin entre los efectos

farmacolgicos de la droga y su concentracin

medible (sangre o plasma).

- Parametros que rigen la disposicin de un frmaco

son:

-Volumen de distribucin = Medida del aparente

espacio corporal disponible en contener el frmaco.

-Depuracin = Medida de la eficiencia del organismo

en eliminar el frmaco.

-Eliminacin = Medida de la tasa de eliminacin de

un frmaco del cuerpo.

-Biodisponibilidad = Fraccin del frmaco

absorbido.

Agua corporal.

Intracelular (2/3 del agua corporal) = 25 L

Extracelular (1/3 del agua corporal) = 15 L

Plasma (1/5 del agua extracelular) = 3 L

Intersticial (4/5 del agua extracelular) = 12 L

Transcelular (tercer compartimiento)

Fluidos en cavidades: gastrointestinal, cebroespinal, ocular, peritoneal, articular, etc.

75 % en el recin nacido

60 % peso corporal en Hombres

55 % peso corporal en Mujeres

Promedio 40 litros

en persona de 70 Kg

PRINCIPALES PARAMETROS FARMACOCINTICOS.

1.- VOLUMEN DE DISTRIBUCION.

2.- DEPURACION o CLEARENCE.

3.- VIDA MEDIA.

Volumen de distribucin.

Definicin: Volumen terico de agua corporal en el que se disuelve el frmaco.

El volumen de distribucin (Vd ) relaciona la cantidad de frmaco presente en el cuerpo o dosis (Q) con su

concentracin en plasma (Cp).

Vd = Dosis de droga en el cuerpo = Q

Concentracin plasmtica Cp

Farmacocintica: volumen de distribucin

Dosis 500 mg

Cp0 5 mg/L = Vd= =100 L

Calculo del Volumen de Distribucin

Se administra DOSIS de:

500 mg i.v.

Se mide la CONCENTRACIN

PLASMTICA DE LA DROGA:

Cpo = 5 mg/L

Se divide DOSIS entre Cp0:

Vd = 100 L

Clearance o Depuracin (CL).

Volumen de plasma que es aclarado de la droga por unidad de tiempo.

Es la constante que relaciona la concentracin de la droga en el plasma con la velocidad o tasa de eliminacin.

Relaciona la velocidad de eliminacin del frmaco con su concentracin plasmtica.

Es limitada por el flujo sanguneo del rgano que elimina el frmaco.

Velocidad de eliminacin 1.200 g/min

CL = = = 400 ml/min Concentracin plasmtica 3 g/ml

DEPURACION. METODO CLASICO.

(DEPURACION RENAL)

-Medicin de la depuracin renal de

las drogas =

CLr = U x V

P

Clearance sistmico o total: Es el ndice o depuracin de una droga por unidad de tiempo, por todas la vas.

CL sistmico = CL renal + CL heptico + otros CL

Clearance renal:

Se realiza por filtracin glomerular y secrecin activa

Reducido por la reabsorcin

Clearance heptico:

Eliminacin por biotransformacin metablica y/o eliminacin biliar.

Reducido por la circulacin entero-heptica

Tipos de Clearance o Depuracin.

Mecanismos de Clearence Renal:

Un cido dbil, Penicilina G

1080 g / min

120 g / min

< 1,20 g / min

1200 g / min

Velocidad de eliminacin renal =

[Tasa filtracin] + [Tasa secrecin] [Tasa reabsorcin] = 1200 g / min

120 g/min + 1080 g/min (< 1g/min) =

Clearance renal (CL) =

[Velocidad de eliminacin renal ] =

[Conc. Plasm. Droga]

= 1200 g/min = 400 ml/min o 24 L/h

3 g/ml

Clearence Renal: Un cido dbil, Penicilina G

1080 g / min

120 g / min

< 1,20 g / min

1200 g / min

Clearance renal (CL) = 400 ml / min

CLEARENCE HEPTICO: METABOLISMO de los Frmacos.

Es la biotransformacin de las drogas en metabolitos hidroflicos para terminar su actividad biolgica y

eliminarlas del cuerpo.

Aunque ocurren mayormente en el hgado ocurre tambin en otros rganos: cerebro, pulmones, etc.

En algunos frmacos, la biotransformacin origina metabolitos con mayor eficacia o potencia que el

compuesto original considerndose al frmaco

original una PRODROGA.

Fases del metabolismo.

Reacciones de Fase I: Introducen o exponen un grupo

funcional en el compuesto original

Generalmente resulta en la prdida de la actividad farmacolgica

Las principales reacciones llevadas a cabo en esta fase son:

Oxidacin-Reduccin (citocromo P450)

Hidrlisis

Zona III

centro-lobular

Zona I

periportal

Fases del metabolismo.

Fase II o Conjugacin: Formacin de un anillo covalente entre un grupo funcional en el compuesto padre con: cido glucurnico

sulfato

glutatin

aminocidos (ej. glicina)

acetato

Reacciones de Fase II o Conjugacin

Fase I u Oxido-Reduccin

Circulacin Entero-Heptica de Frmacos: Accin de la flora intestinal.

Los frmacos conjugados (hidrofilicos) pasan a la circulacin para excrecin renal o a las vas biliares para su excrecin fecal.

Los frmacos conjugadas son desconjugadas por betaglucoronidasa microbiana a nivel intestinal y reabsorbidos de nuevo (circulacin entero-

heptica).

Secrecin directa al intestino por transportadores de los enterocitos.

Enzimas metabolizadoras de frmacos.

Oxigenasas de la Fase 1:

Citocromo P450 (P450 o CYP) Monooxigenasas con flavina (FMO)

Hidrolasas de epoxido (mEH, sEH)

Reacciones:

Oxidacin de C y O, desalquilacin

Oxidacin de N, S y P

Hidrlisis de epxidos

Transferasas de la Fase 2:

Glucuronosil-transferasas UDP (UGT)

S-transferasas de glutation (GST)

Sulfotransferasas (SULF)

N-acetil-transferasas (NAT)

Metil-transferasas

Reacciones:

Adicin de cido glucurnico

Adicin de glutatin

Adicin de sulfato

Adicin de un grupo acetilo

Adicin de un grupo metilo

Otras enzimas: Deshidrogenasas de alcohol

Oxidorreductasas de NADPH-quinina

Reacciones: Reduccin de alcoholes y aldehdos

Reduccin de glutatin

Cintica del Metabolismo.

Cero orden

De Primer Orden: la tasa de eliminacin es

proporcional a la

concentracin plasmtica

del farmaco.

LINEAL= Se elimina una

fraccin constante por

unidad de tiempo.

De Orden Cero: la tasa eliminacin es constante,

independientemente de la

concentracin en plasma.

Velocidad del

Metabolismo

Primer orden

Concentracin plasmtica

del frmaco

Factores que afectan el metabolismo de las drogas.

Induccin enzimtica.

Inhibicin enzimtica.

Polimorfismo gentico.

Induccin del metabolismo de un frmaco por la transduccin de seales mediadas por un receptor nuclear

Frmaco

Citocromo P450 Receptor de

Pregnano X Receptor de

Retinoide X

Regin del Promotor Regin codificadora

del gen CYP (P450)

VIDA MEDIA

t= 0,693 x Vd

CL 0,693: Logaritmo natural de 2

Vd: Volumen de Distribucin

CL: Clearance o Depuracin

Vida media plasmtica (o vida media de eliminacin): Tiempo

necesario para eliminar el 50% del frmaco administrado del organismo.

Tambin puede definirse como el tiempo que tarda la concentracin

plasmtica en reducirse a la mitad.

Dosis Oral nica: Concentraciones plasmaticas

t

Cpo

Dosis de carga= Cp x Volumen de Distribucin

F

Dosis o serie de dosis que

pueden ser dadas al

comienzo de la terapia con

el objetivo de alcanzar la

concentracin adecuada

requerida rpidamente.

Dosis de carga inicial

Dosis de manteniendo

Tiempo (minutos)

Cp

Dosis de Carga

DOSIS DE MANTENIMIENTO

Dosis de Mantenimiento: Cp x Clearance

F

Dosis de carga inicial

Dosis de manteniendo

Tiempo (minutos)

En la mayora de las situaciones

clnicas las drogas son

administradas en una serie de

dosis repetitivas o como una

infusin continua para mantener

una concentracin en estado de

equilibrio en un rango teraputico

deseado.

Cp

Dosis de Mantenimiento

FARMACODINMICA

Paul Ehrlich, 1915

(Wellcome Trust Photographic Library)

Balas magicas - 1822

Receptor GABA-A

(visto desde el lado extracelular)

Receptor de Acetilcolina

(visto sagitalmente)

Receptor farmacolgico

Molcula, generalmente proteica, ubicada en la clula,

estructuralmente especfica para una sustancia endgena o un

frmaco cuya estructura qumica sea similar al mismo.

frmaco absorcin distribucin espacio

intersticial afinidad molculas receptoras

COMPLEJO FRMACO-RECEPTOR

Uniones qumicas generalmente lbiles y reversibles: fuerzas de Van der Waals

puentes H+

Interacciones hidrfobas

uniones covalentes (raro)

Receptor farmacolgico

Factores que afectan el metabolismo de las drogas

Inhibicin enzimtica

Induccin enzimtica

Polimorfismo gentico

Mecanismos de accin de frmacos sobre enzimas

EFECTOS INHIBITORIOS SOBRE ENZIMAS

Enzima Frmaco

Acetilcolinesterasa Fisostigmina

Neostigmina

Transpeptidasa

bacteriana

Penicilinas

Cefalosporinas

Cicloxigenasa Analgsicos anti-

inflamatorios AINES

Mecanismos de accin de frmacos no mediados por receptores

Dependientes de las propiedades Fsico-Qumicas del frmaco:

Propiedades osmticas: Manitol ( Diurtico osmtico, expansor plasmtico)

Radioistopos y material radiopaco

Agentes quelantes: fuertes uniones con cationes metlicos. ej: BAL o dimercaprol se une al mercurio o al plomo, quelacin

-Efectos de tipo indirecto: Tiramina, Efedrina, Anfetamina: desplazamiento del pool mvil de

catecolaminas del axoplasma al espacio sinptico

AGONISTA:

Es un frmaco que al unirse al receptor farmacolgico activa los

mecanismo de transduccin celular y produce un efecto terapeutico.

ANTAGONISTA:

Es un frmaco que al unirse al receptor farmacolgico NO activa los

mecanismo de transduccin celular.

Tambin produce efecto teraputico ya que se une al receptor y por lo

tanto es capaz de reducir o abolir el efecto de los agonistas.

Tipos de frmacos segn su mecanismo

farmacodinmico

Relacin entre Estructura Qumica -Actividad - Selectividad

Pequeos cambios en la estructura qumica de las drogas

producen grandes cambios en el efecto de la droga sobre el

organismo.

Las drogas se fijan preferentemente a un tipo de receptor, es

decir tienen selectividad.

La selectividad depende de:

Estructura qumica

Rango de dosis

Relacin entre la estructura qumica y

el efecto de un frmaco

0

50

100

CH2 N

N

H

Sin OH 3-OH 4-OH 3,4-OH

1 2 3

4

5 6

E

F

E

C

T

O

Cambios en el anillo aromtico

Relacin estructura-actividad



0

50

100

CH2 N

N

H


1 2 3

4

5 6

E

F

E

C

T

O


OH



0

50

100

CH2 N

N

H


1 2 3

4

5 6 E

F

E

C

T

O


OH



0

50

100

CH2 N

N

H


1 2 3

4

5 6

E

F

E

C

T

O


OH

OH

Frmaco no selectivo Frmaco selectivo

Isoproterenol Salbutamol

Txico Benfico

Taquicardia Broncodilatacin

Efecto selectivo del frmaco

Txico Benfico

Taquicardia Broncodilatacin

Interaccin Droga-Receptor: Teora de Ocupacin (A.J. Clark 1930)

k1 Droga [D] + Receptor [R] Complejo Droga-Receptor [ DR ]

k2

Si una molcula de la droga se combina con un solo receptor.

Si todos los receptores son igualmente accesibles a la droga.

Si la concentracin efectiva de la droga no cambia durante la reaccin con el

receptor.

Entonces la magnitud de la respuesta a la droga es proporcional al nmero

de receptores ocupados.

EFECTO ( E ) = ESTIMULO ( S ) = [ DR ] = [ D ]

[ R ]total [ D ] + Kd

Hay frmacos que ocupan un receptor pero no lo activan

EFECTO ( E ) = ( S ) = [ DR ] = [ D ]

[ R ]total [ D ] + Kd

Donde, para:

Agonista fuerte (completo) = 1

Antagonista = 0

Agonista dbil (parcial) = entre 0 y 1.

Actividad intrnseca ( ) de un frmaco

(E.J. Arins 1954)

Una droga puede producir un efecto mximo ocupando

solamente una pequea porcin de los receptores

(receptores de reserva).

La respuesta a una droga no es linealmente

proporcional al nmero de receptores ocupados.

Eficacia intrnseca es la capacidad para producir una

respuesta (de excitar un receptor).

Un antagonista puro tendra una eficacia intrnseca

igual a cero.

Receptores de Reserva y Eficacia intrnseca

(R.P. Stephenson 1954 y R.F. Furchgott - 1955)

AGONISTAS

Es una droga que produce efectos farmacolgicos cuando se combina con

el receptor, estos pueden ser clasificados como:

Agonistas Completos: los que producen la mxima respuesta

posible.

Agonistas Parciales: son los agonistas que no logran alcanzar el

Emax de los agonistas completos.

Agonistas Inversos: los que logran efectos opuestos a los producidos

por los agonistas

Entremos ahora en el mundo de la

Curva de Dosis-Respuesta.

El Sistema in vivo

El Sistema in vitro

Escala Logartmica

0,01 0, 1 1 10 100 1000 10000

1 2 3 4 5 6 7

5 10 15 20 25 30 35

0,03 0,3 3 30 300 3000

Escala Aritmtica

Curva dosis-respuesta

Hiperblica Sigmoidal

DE50 = 1

Emax = ?

Emax = 90

0,01 0,1 1 10 100 1000

20

40

60

80

0

Eficacia

Potencia

20

40

60

80

Isoproterenol (concentracin)

0 1 2 3 4

DE50 1

Isoproterenol (concentracin)

Frecuencia

cardiaca

Frecuencia

cardiaca

0.001 0.01 0.1 1 10 100

[microM]

DE50 = 0.1 uM DE50 = 20 uM

Efecto

del

frmaco

Emax - norepinefrina Emax - fenilefrina

Curva dosis-respuesta

Eficacia

Isoproterenol

Prenalterol

Pirbuterol

EFICACIA de Agonistas -adrenrgicos: Isoproterenol > Pirbuterol > Prenalterol

Dosis

Respuesta

Emax - Iso

Emax - Pir

Emax - Pre

En un sistema in vitro, la eficacia se refiere a la respuesta mxima

que las drogas pueden lograr.

En teraputica, la eficacia se refiere al efecto teraputico mximo que

es posible lograr en el paciente sin efectos txicos serios.

Eficacia

La eficacia es independiente de la pendiente o la posicin de

la curva dosis-respuesta.

Drogas con efectos farmacolgicos similares pueden tener

diferentes niveles de eficacia

La eficacia de una droga es crucial para tomar decisiones

teraputicas.

La eficacia de una droga est limitada desde el punto de vista

teraputico por la tendencia a producir efectos txicos a altas

dosis.

Angiotensina Norepinefrina Serotonina

Potencia comparativa: Angiotensina > Norepinefrina > Serotonina

Potencia

Respuesta

Dosis DE50 < DE50 < DE50

Emax

Dosis a las cuales hay que administrar un grupo de drogas para

producir un efecto magnitud similar a travs de un mismo mecanismo

de accin

Potencia

Solo pueden ser comparadas las potencias de drogas que producen

curvas dosis-respuesta de pendientes paralelas y eficacia (Emax)

similares.

Las drogas con un mismo mecanismo de accin pero con diferentes

potencias, usualmente muestran curvas dosis-respuestas paralelas.

La constante de disociacin (Kd) y la dosis efectiva 50 (DE50) son

medidas de la potencia de las drogas.

Kd es la concentracin de la droga a la cual la mitad de los receptores estn ocupados.

DE50 es la dosis a la cual se produce el 50 % del efecto mximo.

Mientras ms potente sea una droga mayor es su afinidad por su

receptor y menor es su Kd y DE50.

Afinidad es la avidez que tiene la droga por su receptor y es

cuantificada experimentalmente como el inverso de la Kd.

Eficacia intrnseca es la capacidad de la droga de estimular

el receptor.

Diferencia entre ambos conceptos:

la afinidad es la capacidad de unirse al receptor.

la eficacia es la capacidad de excitar el receptor.

Potencia

Los Agonistas se unen al R inactivo e inducen a una conformacin activa del Receptor. Los Antagonistas se unen al estado inactivo del R sin producir un cambio conformacional.

ANTAGONISTAS

Es una droga que NO tiene accin cuando se combina con el receptor y

por lo tanto es capaz de reducir o abolir el efecto de los agonistas.

Antagonistas competitivos

Antagonistas no competitivos

ANTAGONISTAS COMPETITIVOS

Son aquellos que bloquean el efecto de los agonistas

compitiendo por el mismo sitio de fijacin en el receptor.

Reversibles: que pueden ser desplazados del receptor por dosis

crecientes del agonistas ( antagonismo superable ). Desplazan la

curva dosis-respuesta de los agonistas hacia la derecha.

Irreversibles: No pueden ser desplazados del receptor por dosis

crecientes del agonista ( antagonismo insuperable ). Los

antagonistas competitivos irreversibles reducen la Emax del

agonista.

Antagonismo competitivo reversible

Efecto de una dosis fija del antagonista

Propranolol sobre dosis crecientes del

agonista Isoproterenol

Aumento de

Frecuencia Cardaca

Isoproterenol Isoproterenol +

Propranolol

1 10 100

50 %

100 %

DE50

Dosis del agonista (isoproterenol)

3 30

Son aquellos que bloquean el efecto de los agonistas unindose al receptor

en un sitio distinto al sitio de fijacin del agonista. Estos antagonistas

reducen el Emax

Reversibles: Los cuales se disocian fcilmente del receptor al

suspender su administracin en el paciente o el lavado del tejido

aislado.

Irreversibles: que se fijan permanentemente o modifican

covalentemente el receptor el cual queda permanentemente

inutilizado y tiene que ser reemplazado por uno nuevo.

ANTAGONISTAS NO COMPETITIVOS

Antagonismo no competitivo y antagonismo irreversible

1 10

Norepinefrina +

Fenoxibenzamina 50 nM

Norepinefrina +

Fenoxibenzamina 5 nM

Norepinefrina

% Tensin

msculo

liso

vascular

Concentraciones crecientes del agonista

NOREPINEFRINA (microMolar M)

0.1

Emax = 95%

Emax = 55%

Emax = 35%

1 10 0.01 0.001 0.0001

Efectos netos al combinar dos o ms drogas

Efectos aditivos: La combinacin de las drogas produce un efecto neto igual a la suma de los efectos por separado de cada droga.

Efectos sinrgisticos: La combinacin de las drogas produce un efecto neto mayor a la suma de efectos por separado de cada droga.

Efectos antagonsticos: La combinacin de las drogas produce un efecto neto menor a la suma de efectos por separado de cada droga.

VARIABILIDAD BIOLOGICA DE LAS RESPUESTAS FARMACOLOGICAS

RESPUESTA DE UNA POBLACIN A UN FRMACO:

DISTRIBUCIN NORMAL (GAUSIANA)

Individuos

promedio

Individuos

sensibles

Individuos

resistentes

-1DS +1DS +2DS -2DS -3DS +3DS Promedio 100 mg 80 mg 60 mg 40 mg 160 mg 140 mg 120 mg

Porcentaje

de

individuos

que

responden

con la

dosis

Dosis o Concentracin

Curva dosis respuesta cuntica

Dosis (mg/Kg)

% de los que

responden

% de los que

responden

10

20

30

40

50

5 10

15

20

17 15

12 6

1 2 3 4 5 6 7 8

Dosis: (mg/Kg)

20

40

60

80

DE50

1 2 3 4 5 6 7 8

50

30

15

50

CURVAS DOSIS-RESPUESTA CUNTICAS

Son respuestas todo-o-nada y se relacionan con la frecuencia con la

cual una droga produce una respuesta especfica en una poblacin.

La ms pequea cantidad de una droga que producir una respuesta

cuntica no es la misma para todo los individuos de una poblacin.

La curva dosis-respuesta cuntica es un grfico acumulativo de

una curva de distribucin de frecuencias.

En las curvas dosis-respuesta cunticas, la DE50, es la dosis o la

concentracin de la droga que produce el efecto deseado en el 50

% de los individuos.

Modifican de la accin de los frmacos

Hiperreactividad: Cuando la droga produce una

respuesta a dosis mucho ms bajas que las dosis

teraputicas usualmente administradas.

Hiporeactividad: Se refiere al efecto de la droga en

individuos resistentes al tratamiento

Hiperreactividad

Cuando la droga produce una respuesta a dosis mucho ms

bajas que las dosis teraputicas usualmente administradas.

Hay dos variantes:

Hipersensibilidad: Se refiere a reacciones alrgicas a

las drogas.

Supersensibilidad: Se refiere una hiperreactividad

ocurrida despus de desnervacin o de tratamiento

prologando con antagonistas.

Mecanismos farmacodinmicos de

supersensibilidad

Regulacin en ascenso (up regulation) de receptores:

Incremento en el numero de receptores disponibles

Aumento de la sntesis de receptores

Aumento de la afinidad del receptor por fosforilacin o desfosforilacin.

Causa: Falta de estimulacion u ocupacin

Resistencia al tratamiento con la droga

Tiene dos variantes:

Tolerancia: Es la hiporreactividad adquirida por el uso

prologando de la droga (semanas, meses).

Taquifilaxis: Ocurre cuando la tolerancia se produce

rpidamente (minutos, horas).

Hiporeactividad

Mecanismos farmacodinmicos de

hiporreactividad

Regulacin en descenso (down regulation) de

receptores:

Disminucin en el numero de receptores disponibles:

Internalizacin degradacin reciclado (ej. fosforilacin receptor beta

adrenrgico, receptor insulina).

Disminucin de la sntesis de receptores

Disminucin de la afinidad por fosforilacin o desfosforilacin.

Causa: Sobre-estimulacin o sobre-ocupacin

Factores que modifican la accin de los frmacos

Edad

Peso

Sexo

Presencia enfermedad

Factores genticos

Interacciones farmacolgicas

Factores que modifican la accin de los frmacos: Edad.

NIO Absorcin:

Aumento del pH gstrico (mas alcalino)

Vaciamiento gstrico prolongado

Inmadurez mucosas

Absorcin cutnea (estrato corneo, hidratacin)

Distribucin:

Menor unin a protena plasmticas

Metabolismo:

Inmadurez enzimtica heptica

Es mas lento

Aumenta t del frmaco

Excrecin Renal: Un 50% menor

Filtracin G y secrecin T

ANCIANO Absorcin:

Aumento del pH gstrico

Vaciamiento gstrico prolongado

Flujo intestinal y heptico: 40%

Distribucin:

Disminuye unin a albmina

Metabolismo:

Disminuye funcin heptica

Disminuyen las oxidaciones (FASE I)

NO se afecta las conjugaciones (FASE 2)

Aumenta t del frmaco

Excrecin Renal: Disminuye funcin

renal

FARMACOGENETICA

Polimorfismo Gentico: Variabilidad de Respuesta a los Frmacos

Nomenclatura de las Regiones Genmicas

UTR = Regiones 3 o 5 no traducidas (untranslated regions)

Polimorfismo Gentico

Definicin: Una variacin en la secuencia de ADN que esta presente en un alelo a una frecuencia mayor 1 % en la poblacin.

Tipo de polimorfismos:

Polimorfismo de un solo

Nucletido (SNP - single nucleotide polymorphisms): Sustitucin de una sola base que tiene una frecuencia > 1 % en la poblacin

Inserciones y deleciones (indels): Introduccin o eliminacin de una secuencia de bases.

Tipos de Polimorfismo de un solo nucletido (SPN)

Codificador:

No sinnimo

Sinnimo

No codificador:

No sinnimo

Mecanismos moleculares de polimorfismo de un solo

nucletido (SPNs)

Codificacin no sinnima: resulta en una sustitucin de un nucletido

que cambia el Codn del aminocido, lo cual podra cambiar la estructura

de la protena, su estabilidad, afinidad por su substrato o introduce un

condn de parada.

Codificacin sinnima: no cambia el codn del aminocido, pero podra

tener consecuencias funcionales como estabilidad del ARN mensajero y el

empalmamiento alternativo.

SNPs no codificadores:

podran ser promotores, intrones u otras regiones regulatorias

podran afectar la unin de factores de transcripcin, promotores,

estabilidad del ARN mensajero y el empalmamiento alternativo

Inserciones y deleciones

Mecanismos moleculares de inserciones y deleciones (indels)

Pueden tener el mismo efectos que los SPN

Repeticiones cortas de bases en el promotor: pueden afectar la cantidad de ARN transcrito

Inserciones largas: aaden o substraen aminocidos.

Duplicaciones de genes: establemente transmitidas en la replicacin gentica de la lnea germinal y causan un incremento de la expresin y actividad de las protenas.

Deleciones de genes: resultan en una falta absoluta de produccin de protenas.

Influencia gentica sobre el metabolismo de frmacos

Vida media de la antipirina

Gemelos idnticos Gemelos fraternos

Respuesta individual a un frmaco depende de una interaccin compleja entre ambiente y factores genticas.

Estudios de mellizos muestran que el metabolismo de frmacos tiene una alta heredabilidad.

El 75 85 % de la varibilidad de la vida media (T1/2) los farmacos eliminados por metabolismo es heredable. T1/2 de la antipirina, analgsico metabolizado por citocromos P450, es mas similar

entre mellizos monozigotos (idnticos) que dizigotos (fraternales).

Caracteres frmaco-genticos monognicos y multignicos

Carcter monognico:

Genotipo: Un solo gen con actividad alta o baja

Fenotipo: Distribucin de frecuencia trimodal (2 homocigotos y 1 heterocigoto)

Carcter multignico:

Genotipo: dos o mas genes influyen la actividad enzimatica

Fenotipo: Distribucin de frecuencia unimodal sesgada (sin separacin entre grupos genotipicos)

Polimorfismo de transportadores de frmacos: transportadores de solutos (SLC) y enlazadores de ATP (ABC - MDR)

Polimorfismo

(SNP)

No sinnimo

Sinnimo

Transportador

de dopamina

Protena 2 de

multiresistencia

Actividad funcional de la variantes genticas de dos transportadores de membrana

Ab

so

rci

n d

e M

PP

+

% O

CT

1 d

e r

efe

ren

cia

Absorcin de Cationes Orgnicos Absorcin de Nuclesidos

Variantes de transportadores de

cationes orgnicos OCT1

Variantes de transportadores de

nuclesidos

Efecto de la variacin gentica en la actividad metablica de una enzima

Efecto del genotipo (CYP2CP19) sobre la farmacocintica del inhibidor de la bomba de protones (omeprazol), pH cido gstrico y velocidad de curacin de ulceras

Rpidos

Tiempo de contacto

con la droga

Intermedios Lentos pH

gstrico

ndice de curacin

de la ulcera

Efecto del genotipo en la respuesta (aumento de HDL) a la terapia hormonal de reemplazo estrognico

Polimorfismo C/C comparado con el C/T o T/T en la HMG-CoA reductasa

HMG=3-hidroxi-3-metil-glutaril CoA Reductasa: enzima limitante en la sntesis de colesterol

Efecto terica de la farmacogentica sobre los esquemas teraputicos

EFECTOS INDESEABLES SECUNDARIOS DE LAS

FARMACOS.

EFECTOS INDESEABLES O SECUNDARIOS DE LAS DROGAS

REACCIONES IDIOSINCRATICAS

REACCIONES TOXICAS

REACCIONES ALERGICAS

REACCIONES IDIOSINCRATICAS

Son reacciones anormales a los frmacos determinadas

genticamente.

Pueden manifestarse como:

sensibilidad extrema a bajas dosis del medicamento

(ej. anemia hemoltica por primaquina)

insensibilidad extrema a altas dosis

(ej. resistencia a la warfarina).

REACCIONES TXICAS

TIPOS:

SISTMICA: requiere absorcin y distribucin de la droga.

LOCAL: simple contacto con piel o mucosas.

REVERSIBLE: En rganos con gran capacidad regenerativa como el hgado

IRREVERSIBLE: En rganos sin capacidad regenerativa como el cerebro

RGANOS Y SISTEMAS:

SISTEMA NERVIOSO CENTRAL (es el ms involucrado)

SISTEMA CIRCULATORIO

SANGRE

SISTEMA HEMATOPOYETICO

VSCERAS: HIGADO, RIONES Y PULMONES

PIEL

Observada en drogas que producen efectos txicos despus de

semanas, e incluso aos, de haber sido discontinuada..

Ej. el efecto carcinogentico de los qumicos es observado 20-30 aos

despus de la exposicin.

La mayora de los cancergenos son inactivos ( procancerigenos ) y

son convertidos por el metabolismo en intermediarios reactivos

electrn deficientes los que pueden interactuar con centros ricos en

electrones (nucleoflicos) del ADN nuclear para producir mutaciones

malignas.

Toxicidad Retardada

Mecanismos generales de toxicidad

Toxicidad farmacolgica o exageracin del efecto del frmaco:

Depresin excesiva de los barbitricos sobre el SNC.

Efectos Genticos: Tumores provocados por la mostaza nitrogenada.

Daos estructurales o anatmicos: Dao heptico del acetaminofen.

Reacciones Fototxicas: Iniciadas por la exposicin al sol. Ej.

Sulfonamidas, Enalapril.

Evaluacin de la toxicidad de un frmaco

DOSIS EFECTIVA 50 (DE50): dosis que produce efectos teraputicos en 50% de los pacientes.

DOSIS LETAL 50 (DL50): dosis

que produce muerte en 50% de

los animales de laboratorio.

DOSIS TOXICA 50 (DT50): dosis

que produce toxicidad en 50% de

humanos o animales de

laboratorio.

Individuos que

responden

Hipnosis Muerte

20 %

40 %

60 %

80 %

100 %

DE50

100 mg

DL50

400 mg

Dosis

Principios de Toxicologa

NDICE

TERAPUTICO:

Es una medida de seguridad en

teraputica clnica.

Un ndice teraputico amplio

indica seguridad y

manejo relativamente

sencillo, lo contrario

indica peligrosidad.

Individuos que

responden

Hipnosis Muerte

20 %

40 %

60 %

80 %

100 %

DE50

100 mg

DL50

400 mg

Dosis

= 4 DL50 400

DE50 100 =

ndice

teraputico


=

% de los que

responden

Hipnosis Muerte

20

40

60

80

100

DE50

100 mg

DL50

400 mg

DE99

300 mg

DL1

350 mg

DL1 350

DE99 300 = = 1.2

FACTOR DE

SEGURIDAD

CERTERO:

La relacin entre

la dosis txica o

letal en el 1 % de

los individuos

(DL1) y la dosis

teraputica en el

99 % de los

individuos (DE50 )

Principios de Toxicologa

50 %

99 %


Dosis

REACCIONES ALRGICAS

TIPO I - ANAFILCTICAS

TIPO II - CITOLTICAS

TIPO III DE ARTHUS

TIPO IV HIPERSENSIBILIDAD TARDIA

TIPO I O ANAFILCTICAS

Mediadas por anticuerpos IgE que se fijan a la

superficie de los mastocitos y basfilos.

Un segundo contacto produce degranulacin celular

liberandose una serie de mediadores: histamina,

leucotrienos, prostaglandinas, y bradicinina

Produccin una respuesta inflamatoria con

vasodilatacin, extravasacin plasmtica, edema,

etc.

Organos blancos:

Tracto Gastrointestinal (nauseas, molestias

epigstricas con diarrea)

Piel (urticaria y dermatitis atpica )

Aparato Respiratorio (rinitis y asma)

Sistema Vascular (shock anafilctico)

TIPO II O CITOLTICAS

La droga se fija ntimamente con clulas

del organismos (eritrocitos, leucocitos,

plaquetas etc.) forman componentes

antignicos

Se inducen anticuerpos IgG e IgM

Se activar el complemento y produce dao

celular a la clula a la que se une el

frmaco.

Organos blancos:

Anemia Hemoltica ( penicilina, metildopa )

Prpura Trombocitopnica ( quinidina )

Granulocitopenia ( sulfonamida )

Lupus Sistmico Eritematoso

(procainamina, hidralazina)

Tipo III o de Arthus

Mediados por los anticuerpos IgG

Ocurren complejos droga-IgG-complemento que

se depositan sobre el endotelio vascular

Sigue una reaccin destructiva inflamatoria

perivascular (vasculitis)

Enfermedad del Suero

Urticaria, artralgias/artritis, linfadenopatas y

fiebre

Dura por 6 a 12 das

Ejemplos farmacolgicos:

Sulfonamidas, penicilinas,

anticonvulsivantes y ioduros

Tipo III o de Arthus

Sndrome de

Stevens-Johnson:

severa de vasculitis

inmune

Eritema multiforme

Artritis

Nefritis

Afeccin del SNC

Miocarditis)

Hipersensibilidad Tarda Tipo IV

El frmaco o la toxina sensibilizan a

linfocitos T y macrfagos

En una re-exposicin de estas

clulas inmunes a la droga o toxina

desencadena la produccin de

linfocinas

Sigue una reaccin inflamatoria con

el influjo de neutrfilos y macrfagos.

Ejemplo tpico es la Dermatitis por

Contacto a una crema antibitica con

neomicina (Foto)

Principios de Farmacia

Origen de los Nuevos Frmacos

Diseo Racional de Molculas: Mecanismo patognico de la enfermedad a nivel molecular.

Medicamentos para la enfermedad de Parkinson: El caso de la Levodopa

Estudio de Molculas creadas al azar: Bajo costo

Tamizaje de Productos Naturales: Primeros agentes: digitlicos, penicilina, opioides, insulina, etc, Abandonado por un tiempo considerable .. ha vuelto: terapia antineoplsica

(taxol) o antimalaria (artemisininas) Un 40 % de los nuevos agentes es derivado de productos naturales (ms de la

mitad son plantas) Distinguir de preparados naturistas

Modificacin de Molculas conocidas: Mejoramiento de la eficacia y seguridad de frmacos existentes.

Biotecnologa: Molculas peptdicas determinadas.

Sntesis de un

Medicamento

Farmacologa

Animal Investigacin

Farmacutica

Estudios de Toxicidad

aguda, subaguda y crnica

Farmacologa en Humanos

Ensayos Clnicos

FASE I

Voluntarios: Farmacocintica

FASE III

Grandes Poblaciones de Pacientes:

Estudios Multicntricos

FASE II

Pacientes seleccionados:

Farmacocintica, Eficacia y Dosis

FASE IV

Mercadeo Controlado:

Reacciones Adversas

Mercadeo Controlado

Mercadeo sin

restricciones

Aprobacin por

Organismo del

Estado

Aprobacin por

Organismo del

Estado

(1 5 aos)

2,6 aos

(2 10 aos)

5,6 aos

12 meses

Desarrollo de

nuevos

medicamentos

Tiempo:

5-10 aos

Costo total:

US $ 500 -1000

millones

Origen de los Nuevos Frmacos

Solo una de cada 5.000 a 10.000 nuevas molculas pasa todo el proceso de evaluacin de nuevos frmacos (sin garanta de venta y persistencia en el mercado).

Frmacos Hurfanos: Drogas diseadas para ser utilizadas en enfermedades que se presentan en menos del 1 % de la poblacin

FORMAS FARMACEUTICAS O MEDICAMENTOSAS

forma de preparacin de un

medicamento con el fin de

posibilitar su administracin

Se da el nombre de forma farmacutica

de dosificacin al estado final bajo el

cual se presenta un medicamento para su

uso en la prctica.

NOMBRE COMERCIAL, GENRICO Y QUMICO DE LOS MEDICAMENTOS

NOMBRE COMERCIAL NOMBRE GENRICO NOMBRE QUMICO

Flegly Metronidazol 1[-2 hidroxietil] 2 metil-5 nitro

imidazol

Brugesic Ibuprofeno cido 2-(4-isobutilfenil) propionico

Thalamonal

Fentanyl

+

Droperidol

1-[3 (4 fluorobenzoil)-propil]-4-(2-

oxo-1-benzimidazol)-1,2,3,4-

tetradropirina

1-(2-fenetil)-4-(N-propionil-

anilino)-piridina

BIOEQUIVALENCIA

Dos formulaciones o medicamentos con el mismo principio activo,

pero de distinto origen (marcas, fabricantes), son bioequivalentes o equivalentes biolgicos:

Si presentan la misma BIODISPONIBILIDAD.

Tienen una velocidad y cantidad de absorcin similares.

El efecto farmacoteraputico debe ser similar.

Se pueden utilizarse indistintamente en la prctica clnica.

FACTORES QUE INFLUYEN EN LA BIOEQUIVALENCIA

1. Cintica de Disolucin de un Medicamento.

2. Velocidad del proceso de Absorcin.

3. Magnitud de la Absorcin del frmaco.

FORMAS FARMACEUTICAS O FORMAS MEDICAMENTOSAS

COMPONENTES

Sustancias Activas

Vehculo (excipientes)


COMPONENTES

Sustancias Activas

Base: es el ingrediente activo de mayor actividad

farmacolgica

Adyuvante: es la otra/s sustancia activa que complementa a la otra activa


VEHCULO

Son las sustancias en la que se mezclan los ingredientes activos para formar la presentacin farmacutica.

En Emulsiones: goma arbiga

En Pomadas y Cremas:

Propilenglicol, el alcohol cetearil, el polisorbato 20 y el ceteareto 20.

Vaselina, cera blanca y amarilla, esperma de ballena, lanolina.

Aceites: de almendra, de man, de oliva, de ssamo.


VEHCULO

En Tabletas:

Diluentes (ej. lactosa o sorbital): hacen bulto para hacer la tableta.

Aglutinantes (ej. metil-celulosa o gelatina): mantienen junto los ingredientes.

Lubricantes (ej. estereato de magnesio o polietilen glicol): reducen la friccin en la compresin de las tabletas.

Desintegrantes (ej. almidn o celulosa): promueven el humedecimiento, hinchamiento y ruptura de la

tableta.

Conectivo (ej. edulcorantes): modifica caractersticas organolpticas.

Polvos: una o varias sustancias mezcladas: partculas finas y granulados

Cpsulas: ingrediente activo y excipientes contenidos en pequeos empaques gelatinosos.

La dosis del medicamento se reblandecen, desintegran y disuelven a distintos niveles de la va de administracin.

Pueden ser:

Duras Amilceas: para ingredientes secos

Blandas Gelatinosas: para ingredientes oleosos

Liberacin prolongada.

Sustancias SLIDAS

cpsulas amilceas

cpsulas gelatinosas

Tabletas, Comprimidos, Pastillas, Pldoras:

Polvos comprimidos hasta lograr una forma slida.

Formadas por el medicamento, azcar y goma arbiga, son aglutinadas y adoptan forma circular, discoidea o prismtica.

Si se aglutinan en fro (tabletas) y si es en caliente (pastillas)

Pldoras: tabletas esfricas

Modificadores: Cubierta enterica: Comprimidos

Cubierta saborizante: Grageas

Liberacin prolongada

Dos tercios de las prescripciones.

Sustancias SLIDAS

Supositorios: preparado de forma cnica se ablanda y disuelve a temperatura del cuerpo.

vulos: forma medicamentosa forma ovoidea que contiene glicerina, gelatina y polietilenglicol

Sustancias SLIDAS

Mezcla de dos lquidos

inmiscibles.

Forma medicamentosa de

aspecto lechoso o cremoso

Algunas emulsiones son

semislidas (en cremas,

ungentos)

Ej. Calamina, aceite de

hgado de bacalao

Emulsiones

Ampolla de 20 ml de emulsin

de propofol al 1%, usado IV.

Mabel Vlasecia- Farmacologia

Pomadas o Ungentos: principios activos (hidroflicos o

hidrofbicos) se mezclan con grasas (vaselina, lanolina, parafina).

Consistencia blanda y untuosa a 29 C.

Pastas: son pomadas que tienen el 50%

de su peso en polvos insolubles.

Absorben las secreciones cutneas.

Se aplican con esptula, se secan y quedan rgidas. Ej: xido de zinc.

Contraindicacin;

procesos inflamatorios agudos, especialmente los hmedos.

Cremas: emulsiones lquidas viscosas o semislidas de aceite en

agua y de agua en aceite. Agente emulsionante: tensio-activos o

emulgente. Ej: Piroxicam en crema o gel.

Emplastos: cualquier producto sanitario que cubre y protege la piel

(apsito).

SEMISLIDAS

Soluciones: son preparados lquidos donde la sustancia activa esta disuelta en agua y son de usos externo e interno.

Jarabes: son soluciones o suspensiones acuosas con un 64% de azcar.

Infusiones: soluciones acuosas cuyos principios activos son extrados de vegetales.

Colirios: soluciones acuosas estriles de uso oftlmico.

Elixires: el principio activo est en un vehculo hidroalcohlico.

Suspensiones: es un preparado lquido de aspecto turbio o lechoso.

Si es muy densa se denomina magma o leche.

Si son pequeas las partculas y estn hidratadas es un gel.

Inyectables: son soluciones, suspensiones o emulsiones estriles con

principios activos en un vehculo acuoso u oleoso de uso I.V.I.M. S.C.

Lociones: preparado lquido para aplicacin externa, sin friccin, para enfriamiento por evaporacin del lquido, y que acta como antiinflamatorio, vasoconstrictor y antipruriginoso.

LIQUIDAS

Son de liberacin lenta

del frmaco a la

circulacin general

Base (ingrediente

activo) altamente

lipofilica

Ej: lidocaina, nicotina,

nitroglicerina,

estrgenos, fentanil,

buprenorfina, clonidina.

PARCHES

ADMINISTRACION TRANSCUTANEA

Dosis de 21mg de un parche de

Nicoderm CQ. Brazo izquierdo

Parche anticonceptivo

Parches y tabletas de

clonidina (Catapres)

GASEOSAS

Inhalaciones: de polvo seco, de frmacos

slidos que liberan partculas muy

pequeas con la inspiracin.

Aerosoles: son dispersiones liquidas muy

finas contenidas en un envase

presurizado.

Nebulizaciones. son dispositivos que

hacen pasar una corriente de aire sobre

un lquido con un frmaco en disolucin,

producindose gotas uniformes y muy

finas del principio activo.

Gases: como el oxgeno o el xido nitroso

The Right Dose of

The Right Drug for

The Right Indication for

The Right Patient at

The Right Time

Gracias

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