7 LÍPIDOS

7.1 ESTRUCTURA DE LOS LÍPIDOS

Introducción. Los lípidos constituyen un grupo importante y heterogéneo de com­puestos que se caracterizan por compartir las siguientes propiedades:

I. Solubilidad. Estos compuestos se ca­racterizan por ser insolubles en agua y sol­ventes polares y solubles en solventes no polares, también llamados solventes orgáni­cos o solventes de grasas (cloroformo, ace­tona, éter, tetracloruro de carbono, hexano, etc.). Estos solventes son útiles para extraer­los de células y tejidos.

II. Estructura Química. Estos compues­tos se caracterizan por poseer cuando menos una función éster y por hidrólisis dan alco­holes y ácidos grasos. Pero existen algunas excepciones.

III. Asimilación. Los lípidos son asimila­bles por los organismos vivos y en esto se diferencian de los aceites minerales.

Existen algunas excepciones a estas pro­piedades, ya que algunos lípidos son relati­vamente solubles en solventes polares (metanol, etanol y otros). Existen lípidos que en lugar de la función éster (Rj-CO-O-CH2-R2) poseen la función amida (RpCO-NH-CH2-R2).

7.2 FUNCIÓN DE LOS LÍPIDOS

Los lípidos son compuestos que desempe­ñan varias funciones en todos los seres vivos las cuales se pueden dividir en 2 tipos.

7.2.1 Estructurales

Los lípidos son componentes fundamentales de todos los organismos, constituyen en pro­medio el 10% del peso de todos los seres vi­vos, son un componente importante de todas las membranas celulares y subcelu lares (mi-tocondriai, nuclear, vacuolar, lisosomal, etc.) El tejido adiposo desempeña importan­tes funciones de relleno, amortiguadoras y de sostén; actúan como aislante térmico y lubricante y morfogenético sexual y como tejido conectivo.

7.2.2 Energéticas

La función más importante de los lípidos es la energética; se ha calculado que en prome­dio el 40% de las calorías que utiliza el orga­nismo proviene de los lípidos. Obviamente el tejido adiposo tiene como una de sus funcio-

Figura 7.2. Formación de inositol-1,4, 5-trifosfato.

cebadas, liberación de serotonina, agregación plaquetaria, secreción de insulina, secre­ción de adrenalina, contracción de músculo liso, transducción visual en los fotorrecepto-res de invertebrados y otras.

Como se puede apreciar, varios tipos de señales extracelülares se convierten en mu­chas señales intracelulares. En la misma forma que la adenilato ciclasa actúa como un transductor de mensajes y un estímulo externo se convierte en una cascada de reac­ciones intracelulares, que dependiendo del tipo de célula da lugar a diferentes respues­tas, así también los productos de hidrólisis del fosfatidil inositol, 4, 5-difosfato por acción de la fosfolipasa "C" o fosfoinositidasa, en­zima que se encuentra en la membrana celu­lar, al interactuar con una hormona como la serotonina se activa y produce el 1,4, 5-tri-fosfoinositol (IP3) y el diacilglicerol (DAG) que actúan como mensajeros intracelulares.

7.5.1.4 Cardiolipinas

Este tipo de glicerofosfolípido está consti­tuido por 2 moléculas de ácido fosfatídico unidas por una molécula de glicerina. Estas moléculas tienen importancia porque son constituyentes de la membrana interna de las mitocondrias.

7.5.1.5 Plasmalo'genos

Este es un tipo especial de glicerofosfolípi-dos que se caracterizan por tener una estruc­tura química muy similar a todos los demás glicerofosfolípidos ya mencionados, la úni­ca diferencia es que el C-1 en lugar de estar presente un ácido graso se encuentra un al­dehido graso en forma de enol, unido en for­ma de éter enólico (fíg. 7.3).

Los plasmalógenos pueden tener en la po­sición X colina, etanolamina o serina.

Existe un fosfolípido con estructura simi­lar a los plasmalógenos que se ha descrito como un factor activante de las plaquetas aún a concentraciones tan bajas como 0.1 nm produce agregación de plaquetas y dila­tación de vasos sanguíneos (fig. 7.4).

7.5.2 Esfingolípidos

7.5.2.1 Esfíngofosfolípidos

Los más abundantes de este tipo de fosfo-lipidos son las estingomieYmas. üstos com­puestos por hidrólisis total dan: esfingosina + ácido graso + H3PO4 + colina.

La esfingosina es un aminoalcohol alifáti-co de 18 carbonos insaturado, que se obtiene a partir de la palmitoil CoA y serina (fig. 7.5).

Figura 7.5. Formación de esfingosina.

En los enfingolípidos los ácidos grasos no están esterificados con la esfingosina a pesar de que posee grupos alcohólicos, el ácido graso se une al grupo amina y forma una amida (Fig. 7.6).

El ácido fosfórico se une al grupo alcohó­lico de la ceramida formando un fosfoéster y el mismo ácido fosfórico se une al grupo al­cohólico de la colina para formar la molécu­la de esfingomielina. (fig. 7.7). La colina se une a la ceramida en forma activa como CDP-colina.

Las esfingomielinas son compuestos ínti­mamente relacionados con el sistema ner­vioso. Son los principales componentes de las vainas de mielina que existen en las fi­bras nerviosas mielínicas. Su función es actuar como aislante de las corrientes bioe-

léctricas y como material de reserva para la biosíntesis de neurotrasmisores.

7.5.2.2 Glucolípidos

Son lípidos que se caracterizan por poseer en su molécula glúcidos, en forma de mono-sacáridos u oligosacáridos. Los más abun­dantes son los esfingolípidos: cerebrósidos y gangliósidos, que tienen como alcohol la esfingosina. Se han aislado y caracterizado glucolípidos que tienen como alcohol glice-rina, su estructura y función son similares a los esfingolípidos, ya que por el carácter po­lar de los glúcidos las moléculas resultantes son, al igual que los fosfolípidos, sustancias antipáticas.

7.5.2.2.1 Cerebrósidos

Este tipo de lípidos complejos como su nombre lo indica se encuentra preferente­mente en el sistema nervioso, en la sustancia blanca del cerebro y en las vainas de mieiina y en menor cantidad en las membranas celu­lares.

En forma general se puede decir que un cerebrósido es una molécula de ceramida (N-acil-esfingosina) unida a un monosacári-do, generalmente, galactosa (fig. 7.8). Otra característica estructural es que generalmen­te el ácido que esta unido al grupo amino es de 24 carbonos (C24: Lignocérico; C24-2-hi-droxi: Cerebrónico; C24A14 : Nervónico y C24A14-2 hidroxi: Hidroxinervónico).

Acompañando a estos glucolfpidos se han aislado e identificado algunos glucocerebró-sidos o sea, cerebrósidos que en lugar de ga­lactosa contienen glucosa, aunque en cantidades pequeñas. También se han aisla­do glucoesfingolípidos de estructura más compleja, que en lugar de tener un monosa-cárido presentan varios monosacáridos y al­gunos derivados de ellos como el ácido N-acetil-neuramínico o ácido siálico. Este compuesto deriva del ácido fosfoenolpirúvi-

co (3c) y de la N-acetil manosamina. Se ci-cliza entre el C-2 y el C-6 formando la si­guiente estructura de la figura 7.9.

Estos glucolípidos de estructura comple­ja, algunos aún no completamente caracteri­zados, pueden tener azufre en su molécula, debido a la esterificación de ácido sulfúrico con los grupos alcohólicos de los monosacá­ridos y oligosacáridos. Este tipo de com­puestos se denominan gangliósidos y sulfolípidos.

7.5.2.2 Gangliósidos

Los gangliósidos son un grupo de glucoes­fingolípidos, con una estructura similar a los cerebrósidos, pero en lugar de un monosacá-rido tiene un oligosacárido, casi siempre ra­mificado y cuando menos un azúcar ácido (ácido siálico) (fig. 7.10).

Se han aislado y caracterizado muchos gangliósidos que difieren en el número, tipo y unión de los azúcares y ácidos siálicos. Los gangliósidos se representan por la letra "G", y como subíndice otra letra "M", "D", o "T" que indica el número de ácidos siáli­cos que tiene en su molécula.

Figura 7.10. Representación simplificada del gangliósido GMi. Cer = ceramida; Glu = glucosa; Gal = galactosa; NAcGal = N-acetil-galactosamina; NANA = ácido N-acetilneuramínico.

Los gangliósidos se encuentran en altas concentraciones en el sistema nervioso, en especial en la materia gris, donde llega a existir en proporciones hasta del 6% de los lípidos totales. Los gangliósidos no son mo­léculas inertes, tienen un intercambio meta-bólico muy intenso ya que existen glicosilhidrolasas que eliminan los azúcares terminales. Estas enzimas son muy específi­cas y se encuentran en los lisosomas. Existe una enfermedad genética denominada enfer­medad de Tay-Sachs en la que falta la enzi­ma -N-Acetimexosaminidasa que elimina el residuo final de la N-acetilgalactosamina en el gangliósido GM2- Esto produce un incre­mento en la concentración de este gangliósi­do, varias veces arriba de lo normal, en el

cerebro de los niños. Los síntomas son pro­gresivos e irreversibles: debilidad, retardo psicomotor, alteraciones visuales que llevan a la ceguera, demencia y muerte entre los 2-3 años (ver adelante).

Recientemente se ha descubierto que los gangliósidos desempeñan funciones muy importantes en nuestro organismo. Se ha comprobado que varias toxinas bacterianas (cólera, tétanos, botulismo y difteria) se unen selectivamente a los gangliósidos de la membrana. Si se adiciona el gangliósido es­pecífico se bloquea el sitio de unión y la to­xina se vuelve inocua. Aparentemente los gangliósidos también actúan como recepto­res de los interferones, agentes biológicos con actividad antiviral.

7.5.2.2.3 Sulfolípidos

Estos lípidos complejos tienen una estruc­tura química similar a los cerebrósidos y gangliósidos con la única diferencia que tie­nen moléculas de ácido sulfúrico esterifica-das con los grupos alcohólicos de los azúcares. Se considera que sus propiedades y funciones deben ser similares aunque aún no se conocen con precisión. Se sabe que son especialmente abundantes en las membra­nas de los tilacoides, organelos membrano­sos que se encuentran dentro del cloroplasto, y que semejan las crestas de las mitocondrias ya que también son invaginaciones de la membrana interna. Estas membranas contie­nen en su interior las enzimas responsables del transporte de electrones y de biosíntesis del ATP por acción de la luz solar. Estas membranas al igual que las membranas in­ternas de las mitocondrias se caracterizan por ser impermeables a la mayor parte de io­nes y moléculas. Químicamente se caracte­rizan por poseer la misma cantidad de lípidos y proteínas. La composición de lípi­dos es la siguiente: 40% de glucolípidos, 10% de fosfolípidos y 4% de sulfolípidos.

7.5.3 Lipoproteínas

Los lípidos se asocian con proteínas y cons­tituyen las lipoproteínas, que es la forma co­mo se transportan los lípidos en la sangre, ya que por ser sustancias no polares hidrofóbi-cas no pueden circular libres.

Las proteínas que forman parte de las li­poproteínas son proteínas glubulares y los componentes lipidíeos, que son hidrofóbi-cos, se localizan en el interior de la macro-molécula en la zona hidrofóbica; los grupos polares de los lípidos complejos (fosfolípi­dos y glucolípidos) están orientados hacia la región polar externa. Esta disposición espa­cial o conformación asegura su estabilidad en medio acuoso.

Dependiendo de su composición cuali y cuantitativa, las lipoproteínas se subclasifi-cacn en varios grupos que se caracterizan por el tipo y proporción de lípidos y proteínas. En base a su composición presentan diferen­tes propiedades que permiten su separación y cuantificación como son: densidad, velo­cidad de sedimentación (Sf) y movilidad electroforética. Las propiedades y composi­ción química cuali y cuantitativa de las dife­rentes lipoproteínas que se encuentran en el plasma humano, se resumen en la Tabla 7.6.

La densidad de las lipoproteínas es inversa­mente proporcional a su proporción de lípi­dos. Cuando las lipoproteínas se centrifugan en una solución de NaCl con una densidad de 1.063, algunas de ellas tienden a "flotar", o sea aparecen en la superficie de la solu­ción. Esta propiedad de flotar en un medio isopícnico se expresa cuantitativamente co­mo unidades Svedberg de flotación (Sf).

La hipercolesterolemia se caracteriza por una elevada proporción de lipoproteínas LDL (Low Density Lipoprotein) o en espa­ñol LBD (Lipoproteínas de Baja Densidad).

Las apoproteínas de las lipoproteínas, son heterogéneas, se han aislado y caracterizado varios tipos que se designan como A-1, A-2, A-4, B-48, B-100, C y E, que pueden identi­ficarse por pruebas inmunoquímicas.

Las lipoproteínas de baja densidad (LBD o LDL) poseen exclusivamente las apopro­teínas B-100, C y E. Las de alta densidad (LAD o HDL) poseen principalmente apo­proteínas A-l y A-2 y porciones pequeñas de C, D y E. Las de muy baja densidad (LMBD o VLDL) y los quilomicrones tie­nen principalmente apoproteínas: A- l , A-2, A-4 y B-48.

7.5.4 Grupo Misceláneo

Pertenecen a este grupo de compuestos una abundante serie de sustancias que poseen al­gunas características de los lípidos, como la

Tomada de Blanco, A. Química Biológica. Ed. El Ateneo 4a. Edición. Buenos Aires, Argentina, 1988.

insolubilidad en agua, pero carecen de otras como el tener una función éster. Debido a esto se encuentran como fracción insaponi-ficable. Algunas de estas sustancias derivan de lípídos y también se les conoce como de­rivados de lípidos. Sin embargo, existen al­gunas que no derivan de ninguno de los lípidos conocidos, razón por la cual se les conoce también como sustancias asociadas a lípidos. Este conjunto heterogéneo de sus­tancias a pesar de que se encuentran en pe­queñísimas cantidades tienen importantes funciones y se pueden dividir para su estu­dio en los siguientes grupos: a) Terpenos y terpenoides; b) Esteróles y esteroides; c) Ei-cosanoides (Prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos)

7.5.4.1 Terpenos y Terpenoides

Los terpenos constituyen un grupo muy abundante e importante de sustancias que se encuentran universaImente distribuidos en la naturaleza y que realmente derivan de una simple unidad de 5C que se repite. Esta mo­lécula es un hidrocarburo insaturado que se denomina isopreno. El isopreno como tal no existe libre en la naturaleza, su equivalente

es el llamado isopreno activo que se deno­mina isopentenil-pirofosfato o su isómero, el dimetil- alil-pirofosfato, que derivan de la acetil. CoA vía ácido mevalónico.

Biosíntesis del Isopreno activo. La síntesis del isopreno activo, y, por lo

tanto, la biosíntesis de todos los terpenos y terpenoides se inicia a partir de acetil-CoA, la cual se condensa con otra molécula de acetil CoA para formar primero, la acetoacetil-CoA; ésta se condensa con otra acetil-CoA para formar el 3-hidroxi-3-metil-glutaril CoA, precursor del ácido mevalónico.

Estas moléculas se condensan cabeza-co­la, o cabeza-cabeza para formar hidrocarbu­ros políméricos, que se denominan terpenos,

y según el número de moléculas de isopreno que los formen se clasifican como: monoter-penos (2(0$) -* 10C); Sesquiterpenos (3(C5) - 15C), diterpenos (4(C5) -» 20C): tríterpetios (6(C5) -* 30C); politerpenos (n(Cs) -* (5C)n). Los terpenos son hidrocar­buros. Si existe algún grupo funcional, o si el número de carbonos ya no es múltiplo de 5, los compuestos se denominan terpenoi­des; algunos ejemplos son:

Como puede apreciarse, por sus nombres, los terpenos y terpenoides de bajo peso mole­cular se caracterizan por ser los principales componentes de los aceites esenciales respon­sables de las fragancias naturales de flores, frutas, hojas y tallos. La función que desempe­ñan estas moléculas no está bien definida. Pueden servir para atraer insectos, indispensa­bles para la fecundación; debido a su alto con­tenido de carbono e hidrógeno son material energético de reserva. Los terpenos y terpe-

7.5.4.2 Esteróles y Esteroides

Estos compuestos aunque se revisan por separado por su importancia particular, per­tenecen al grupo anterior, ya que se ha de­mostrado que todos los carbonos del colesterol provienen de la acetil-CoA. Los trabajos iniciales fueron realizados por Kon-rad Bloch (1940) y posteriormente se han aclarado y aislado todas las enzimas que participan en su biosíntesis.

El colesterol y todos los esteróles y com­puestos que de ellos derivan como son: vitaminas D, hormonas sexuales y adreno-corticales, ácidos bilares, glucósidos cardia­cos, saponinas, etc. se caracterizan por tener una estructura básica común: el ciclopenta-

noides de mayor peso molecular desempeñan importantes funciones como reguladores me-tabólicos (vitaminas liposolubles), además de actuar como pigmentos y participar en proce­sos fotoactivadores. Los terpenos de elevado P.M., como el hule se forma como una cubier­ta protectora cuando las hojas y tallos son le­sionados. Cuando el caucho o hule natural se trata con azufre en caliente (vulcanización), las largas cadenas moleculares se unen por en­lace azufrados y el compuesto es más fuerte, compacto, rígido y resistente a solventes.

noperhidrofenantreno y se denominan este­roides.

La molécula del ciclopentanoperhidrofe-nantreno está formada por la estructura del fenantreno totalmente hidrogenado (perhi-

l dro) unida al ciclopentano (Figura 7.11). ; Los carbonos 5, 8, 9, 10, 13 y 14 presen­

tan centros de asimetría. Si se considera que i la molécula es plana puede existir isóme-í ros geométricos cis/trans. Los compuestos

de interés biológico sólo presentan isóme­ros en el C-5. En el caso del 5 a-androsta-

: no el H unido al C-5 está por debajo del plano y esto se indica con una línea puntea­da. En cambio el C-19, que está unido al

r C-10 está por arriba del plano. El H del C-5, puede estar en posición P o cis, con res-

CICLOPENTANOPERHIDROFENANTRENO

Figura 7.11 Estructura del ciclopentano perhidrofenantreno.

pecto al C-19, o 5a, que indica posición trans.

en realidad la verdadera estructura de los esferoides no es plana, adoptan la conforn-mación de silla en los anillos A, B y C que aparentemente es la más estable.

En los esteróles existe un grupo -OH en el C-3 en posición p o ecuatorial y en el C-17 existe una cadena hidrocarbonada en posi­ción ecuatorial.

El esterol más abundante e importante en los organismos animales es el colesterol, el cual es materia prima en la biosíntesis de las

hormonas sexuales masculinas y femeninas, las hormonas adenocorticales, los ácidos cóli­cos y los ácidos biliares, todos estos compues­tos desempeñan importantísimas funciones. Los vegetales no tienen colesterol; el esterol más abundante es el ergosterol, que tiene importancia por ser provitamina D cuando se expone a la luz solar.

A continuación se muestran las estructuras químicas de un miembro de cada grupo, indi­cando en cada caso el nombre del compuesto, el grupo al que pertenece y las principales características estructurales del grupo.

nes más importantes la de actuar como ma­terial de reserva energética.

7.2.3 De transporte

Sirven también como un eficaz vehículo de sustancias liposolubles como vitaminas y hormonas y en esa forma regulan la activi­dad metabólica. Son además importantes en el transporte de materiales alimenticios co­mo lipoproteínas.

7.3 CLASIFICACIÓN

Para facilitar su estudio los lípidos se clasifi­can en 3 grupos.

I. Lípidos simples. Son aquellos que es­tán cosntituídos únicamente por alcoholes y ácidos grasos.

II. Lípidos Complejos. Son aquellos que por hidrólisis total dan alcoholes, ácidos grasos y otra molécula diferente.

m. Grupo Misceláneo. Se incluyen en este grupo una serie de sustancias que tienen algu­nas características de lípidos, pero que no poseen ácidos grasos, por lo tanto a diferencia de los lípidos simples y complejos no son ca­paces de formar jabones por hidrólisis alcalina y por ello a este conjunto de sustancias se le conoce como "fracción insaponificable".

Los lípidos simples a su vez se subclasifi-can en los siguientes grupos, dependiendo del tipo de alcohol.

a) Acilgliceroles. Son aquellos lípidos que tienen como alcohol a la glicerina o gli-cerol (propanotriol).

b)Ceras. Se caracterizan por poseer un al­cohol monohidroxílico alifático y de eleva­do peso molecular.

Acilgliceroles. (triglicéridos). Son lípidos constituidos por glicerol y

ácidos grasos. Estructura del glicerol. Es un alcohol po­

livalente. Químicamente es el propanotriol,

posee tres carbonos y estos se designan con números arábigos o letras griegas.

l o a CH2-OH

2o p CH-OH

3 o a' CH2-OH

Fórmula lineal

7.3.1. Estructura de Ácidos Grasos

Los ácidos grasos que existen en los seres vivos constituyendo los lípidos simples y com­plejos son generalmente monocarboxílicos y de cadena lineal saturada o insaturada. Sin embargo, existen en ciertos organismos (mi­croorganismos, semillas) ácidos grasos cícli­cos, ramificados y con funciones alcohólicas.

Los ácidos carboxílicos se pueden consi­derar como productos de oxidación de los hidrocarburos:

°2 °2 °2 R-CHJ-CHJ - R-CHJ-CHJ-OH - R-CHj-CH-O - R-CHj-COOH

Hidrocarburo Alcohol Aldehido Acido

Nomenclatura. Los ácidos grasos se de­nominan generalmente en dos formas; el nombre sistémico se forma con el nombre del hidrocarburo del que proviene más el sufijo oico.^ El nombre común o trivial ter­mina en "ico" y el nombre generalmente es­tá relacionado con la fuente natural de la cual proviene. (Tabla 7.1) Los carbonos de los ácidos grasos se nume­ran a partir del grupo carboxilo.

4 3 2 1 R-CH2-CH2-CH2-COOH

También se acostumbra utilizar letras griegas. La letra alfa (a) para el carbono, anexo al carboxilo (C2); (P) para C3 y así sucesivamente. Se designa como co (omega)

7.5.4.3 Eicosanoides

Son un grupo de sustancias bioactivas que modulan la función celular y que derivan de los ácidos grasos poliinsaturados de 20 car­bonos (C20: eicosano). Este grupo incluye las prostaglandinas (PG), los tromboxanos (TX) y los leucotrienos (LT). Recientemen­te se han agregado algunos trihidroxideriva-dos del ácido araquidónico llamados lipoxinas.

7.5.4.3.1 Prostaglandinas

Constituyen un importante grupo de com­puestos relacionados estructuralmente con los ácidos grasos, en especial, con el ácido C2oA5,8,l 1,14 - araquidónico.

Estas moléculas se descubrieron y repor­taron desde 1930 por Kurzrok y Lieb, quie­nes observaron que el semen humano era capaz de producir contracciones en el útero "in vitro". Su descubrimiento pasó inadver­tido hasta 1960, cuando Von Euler y Bergs-trom lograron aislar y comprobar su actividad biológica. En un principio se con­sideraban como secreciones características de las glándulas prostáticas y vesículas se­minales. Sin embargo, se ha demostrado que se sintetizan en todas las células de mamífe­ros, excepto en los eritrocitos, y se han en­contrado en gran cantidad en una alga marina Plexaura homomalla, utilizada des­de hace tiempo como abortivo.

Aunque las prostaglandinas fueron los primeros compuestos descubiertos que deri­van de un ácido graso de 20C (eicosanoico) poliinsaturado, se han descubierto otros compuestos relacionados con pequeñas va­riaciones en su estructura, aunque con dife­rencias en su biosíntesis y en su función. Estas sustancias se han denominado Hormonas ei­cosanoides y comprenden además de las pros­taglandinas (PG), a los tromboxanos (TX), las prostaciclinas (PGI) y los leucotrienos

(LT). Todas estas sustancias se caracterizan por tener una gran actividad biológica, ac­túan a concentraciones pequeñísimas del or­den de los nanogramos o picogramos, tienen una vida media muy corta y su efecto se ob­serva en la célula que los produce o en célu­las vecinas, por lo que el nombre de hormona no es adecuado a menos que se aclare que son hormonas locales o autacoi-des; (tienen acción autocrina o paracrina).

Los ácidos grasos precursores de estas moléculas son de 20C generalmente insatu-rados; el más abundante es el araquidónico C20: A5-8'11-14. Estos ácidos se encuentran en los fosfolípidos de la membrana en posi­ción P (C2) y se liberan por acción de la fos-folipasa Á2. El ácido araquidónico puede servir como materia prima para la biosínte­sis de prostaglandinas, tromboxanos, prosta-ciclinas o leucotrienos.

La biosíntesis de prostaglandinas, trom-boxanos y prostaciclinas se inicia por acción de una enzima denominada ciclooxigenasa, que convierte al ácido araquidónico en un endoperóxido cíclico, que es la prostaglan-dina G2 o PGG2. Este compuesto por acción de una peroxidasa se convierte en un hidro-xiderivado que se denomina prostaglandina H2 (PGH2). Este compuesto sirve como ma­teria prima para la síntesis de prostaglandi­nas, tromboxanos o prostaciclinas, por una serie de reacciones que son específicas. John Vane demostró que la aspirina (ácido acetilsalicílico) inhibe a la ciclooxigenasa componente de la prostaglandina sintetasa.

Las prostaglandinas se pueden considerar como hídroxiácidos insaturados con un ci-clopentano o ciclopenteno. El nombre se forma con las letras PG, seguida de una ter­cera letra (que va de la A a la I) y de un nú­mero en forma de subíndice, que indica el número de dobles enlaces presentes en la molécula. La letra indica si son derivados del ciclopentano o ciclopenteno y el grado de oxidación, si presenta grupos hidróxilo o cetona. Las más importantes son las PGE que tienen un grupo cetona en el C-9, mien­tras que las PGF tiene un grupo hidróxilo.

7.5.4.3.2 Tromboxanos

Los tromboxanos (TX) son compuestos que se caracterizan por poseer en su estructura un anillo etéreo de 6 eslabones con propie­dades fisiológicas diferentes y en ocasiones antagónicas con las prostaglandinas y pros­taciclinas.

Las prostaglandinas H2 (PGH2) por ac­ción de la prostaciclina sintetasa se convierte en prostaciclina, la cual también se conoce como prostaglandina I2 (PGI2). Se caracteri­zan por presentar además del ciclopentano otra estructura heterocíclica derivada del fu-rano que se forma al reaccionar un oxígeno del endoperóxido (PGH2) con los C-6 y C-9.

7.5.4.3.2 Leucotrienos

Los leucotrienos como su nombre lo dice son eicosanoides que se caracterizan por presentar tres dobles enlaces en su molécula por lo menos en los primeros que se aislaron de leucocitos. Su biosíntesis es diferente de las prostaglandinas, prostaciclinas y tromboxa­nos. La biosíntesis se inicia por acción de la lipooxigenasa sobre el ácido araquidónico que lo convierte en el ácido 5-hidroperóxido-eicostetraenoico (5-HETE), y éste se con­vierte luego en el leucotrieno A2 (LTA2). Este compuesto por adición de agua se con­vierte en el leucotrieno B4. El mismo LTA2 por adición de glutatión al C-6 da el leuco­trieno C4 (LTC4) y éste por hidrólisis parcial pierde el ácido glutámico y da el leucotrieno D4 (LTD4). Cuando este compuesto pierde la molécula de glicina se forma el leucotrie­no E4 (LTE4), el cual sólo tiene la cisteína en el C-6. La mezcla de estos tres últimos com­puestos LTC4, LTD4 y LTE4) constituyen la que antes se conocía como SRS-A (sustancia de reacción lenta de la anafilaxia) de gran importancia en reacciones inmunitarias.

Los eicosanoides se caracterizan por ser moléculas muy activas, de acción pasajera y muy variada y en ocasiones antagónicas, lo cual ha dificultado su empleo terapéutico por ejem­plo la PGF2 que un poderoso broncocons-trictor; en cambio la PGE2 produce dilatación de bronquios y de vasos sanguí­neos cardiacos, renales, mesentéricos y musculares. Existen algunas acciones co­munes a todas las prostaglandinas. Otro as­pecto importante es que estas moléculas afectan casi todos los sistemas y aparatos del organismo (respiratorio, circulatorio, di­gestivo, reproductor, endocrino, nervioso, etc.). Por todo lo anterior, se presenta en for­ma muy resumida y parcial las principales acciones fisiológicas de los eicosanoides.

Sistema Nervioso. Algunas prostaglandi­nas (PGF) favorecen la liberación de neutro-transmisores, otras (PGE2) la inhiben.

Aparato Digestivo. Las PGE y PGI inhi­ben las secreciones digestivas gástricas y tienen un efecto estimulante sobre la secre­ción de moco, por lo que se tienen justifica­das esperanzas de su utilidad terapéutica en el tratamiento de la úlcera. Las PGE incre­mentan la peristalsis del estómago e intesti­no, al estimular la contracción de la musculatura lisa longitudinal e inhibir a la circular. Las PGF estimulan tanto las circu­lares como longitudinales, y la PGI2 inhibe a ambas fibras.

Aparato Reproductor. Las prostaglandi-nas participan en todas las etapas de la re­producción; participan en la ovulación, en la ruptura del folículo, tienen acción luteolítica y aparentemente inician el trabajo de parto al estimular la contracción de la musculatura uterina. La oxitocina aparentemente partici­pa en la 2a. etapa del parto.

Aparato Respiratorio. Las PGD2, PGF, el TXA2 y los leucotrienos LTC4 LTD4 y LTE4 (SRS-A) sonbroncoconstrictores. Los leucotrienos son 1000 veces más protentes que la histamina como broncoconstrictores y se considera que están muy relacionados con el asma. Las PGE son potentes bronco-dilatadores.

Aparato Circulatorio. Las PGE y PGI son vasodilatadores e hipotensores, mientras que el TXA2 es vasoconstrictor. Las PGI2 inhiben la agregación plaquetaria, mientras que el TXA2 estimula la agregación de pla­quetas.

Inflamación, fiebre, dolor y respuestas, inmunitarias anormales. Los leucotrienos y las PG juegan un papel importante en los procesos de inflamación, fiebre y dolor. In­crementan la movilidad de leucocitos poli-morfonucleados e incrementan la permeabilidad celular y de esta forma con­tribuyen al edema. Se ha demostrado que la sensación de dolor y la hipertermia también están asociadas a las prostaglandinas. Esto explica el efecto antiinflamatorio, antitérmi­co y analgésico de la aspirina y una serie de

fármacos que inhiben la ciclooxigenasa y, por lo tanto, la biosíntesis de PG, TX y PGI. Los corticosteroides también son poderosos agentes antiinflamatorios que inhiben la fos-folipasa A2 y por lo tanto bloquean la bio­síntesis de los eicosanoides en general.

Aparentemente las reacciones de hiper-sensibilidad y crisis asmática están relacio­nadas con la SRS-A (LTC4, LTD4 y LTE4) y la posibilidad de interferir farmacológica­mente en la producción de estas sustancias tiene un futuro promisorio.

El mecanismo de acción de los eicosanoi­des aun se desconoce. Se ha propuesto que se unen a receptores específicos y modifican los niveles de AMPc o de Ca++, también se ha propuesto que actúan como segundos mensajeros, en respuesta a diferentes hor­monas y que los cambios fisiológicos que producen son característicos de la célula y no de la hormona. Sin embargo, todas estas hipótesis requieren ser confirmadas o modi­ficadas, por esto el estudio de éstas molécu­las es actualmente una de las áreas de investigación más promisorias y apasionan­tes.

Las lipoxinas se forman por oxidación secuencial de ácido araquidónico mediada por la 15- y la 5-lipoxigenasa. Son regula­dores intracelulares específicos; la lipoxi-na A estimula la formación de superóxidos en los neutrófilos, la quimiotaxis, produ­ce vasoconstricción y activa la proteinci-nasa C.

7.6 DIGESTIÓN Y ABSORCIÓN DE LÍPIDOS

Las grasas y aceites alimenticios son mez­clas de triglicéridos mixtos. En países indus­trializados se consumen entre 80 y 150 gramos diarios por persona. La capacidad de absorción de grasa del intestino delgado normal es considerable, casi 95% de los tri­glicéridos ingeridos.

A partir de las primeras observaciones anatómicas y funcionales de los vasos linfá­ticos intestinales, por Gaspare Aselli a prin­cipios del Siglo XVII, y de la aportación de Claude Bernard, en 1856, se demostró que los lípidos de la dieta alcanzaban el sistema linfático, la cuestión central en la digestión de los lípidos quedó circunscrita a cómo los lípidos de la luz intestinal atravesaban la pa­red del intestino para llegar a la linfa. A co­mienzos del presente siglo dos hipótesis contrapuestas eran intensamente debatidas. Immanuel Munk, en su "teoría particulada", sostenía que la mayor parte de los triacilgli-ceroles de la dieta eran absorbidos intactos en forma de una fina emulsión, y así trans­portados a través de la mucosa intestinal ha­cia los vasos linfáticos. Contrariamente, la "teoría lipolítica" de E.F. Pflüger, afirmaba que los triacilglicéridos eran hidrolizados totalmente a ácidos grasos y glicerol, y que estos últimos eran los compuestos absorbi­dos. En 1936, Verzar y McDougall demos­traron que la degradación de los triglicéridos por acción de la lipasa pancreática y su emulsificación con las sales biliares, eran procesos esenciales para la absorción de lí­pidos. Este último trabajo, sumado a las aportaciones de Frazer, Bollman y otros au­tores, apoyaron definitivamente la "Teoría Lipolítica" de Pflüger.

Aunque debe convenirse que la digestión de los lípidos es un proceso dinámico que ocurre en todo el tubo digestivo, pueden di­ferenciarse fases caracterizadas por el lugar anatómico donde se realizan y por las enzi­mas hidrolíticas que intervienen.

7.6.1 Digestión gástrica. Lipasa lingual y lipasa gástrica

Como respuesta a la ingestión oral de gra­sas, a la masticación y a estímulos nervio­sos, un grupo de glándulas serosas localizadas por debajo de las papilas circun­

valadas de la lengua, segregan a la boca la li­pasa lingual (conocida también como lipasa de la saliva).

Se sabe que la lipasa de la lengua es una glucoproteína hidrofóbica, escasamente so­luble en agua, que muestra especificidad pa­ra la hidrólisis de triacilglicéridos. Se trata de una verdadera lipasa y no de una esterasa en general, ya que actúa sobre sustratos en forma de agregados insoluoles. La enzima es parcial­mente inhibible por sales biliares y muestra un pH óptimo ácido. (Herrera E, 1991).

La lipasa de la lengua es más activa con los triacilglicéridos de ácidos grasos de ca­dena corta que con los de cadena larga. Pre­senta especificidad por los enlaces éster primarios de los triacilglicéridos (posición a y a ' o 1 y 3) y no hidroliza los enlaces en posición P (2), ni los enlaces éster de fosfo-glicéridos y del colesterol.

La acción de la lipasa lingual determina el comienzo de la digestión de los lípidos de la dieta en el estómago. Las contracciones del estómago producen los movimientos sufi­cientes para favorecer la emulsificación de los lípidos, aunque también parecen partici­par otros agentes presentes en el propio ali­mento, como ciertos péptidos, polisacáridos complejos y fosfolípidos. De todos modos, la emulsificación en el estómago es más bien grosera y no puede calificarse de verda­dera emulsión. Los ácidos grasos liberados por la lipasa lingual son hidrofílicos y solu­bles en medio acuoso, tanto en su estado io­nizado como en el no ionizado, de manera que pueden escapar de las gotitas de grasa y estar en disposición de ser absorbidos. Se ha demostrado que la mucosa gástrica absorbe pasivamente ácidos grasos de cadena corta o media, los cuales son liberados a la circula­ción portal.

En resumen, puede considerarse que la li­pasa de la lengua actúa en el estómago, hi-drolizando los enlaces a (1) de los triacilglicéridos, y permite la absorción ahí mismo de los ácidos grasos de cadena corta

o media, pero también es importante su ac­ción facilitadora sobre la hidrólisis de los acilglicéridos restantes que ocurre en el in­testino delgado.

El estómago produce una lipasa gástrica capaz de hidrolizar triacilgliceroles de ácidos grasos de cadena corta. A esta enzima también se le conoce como tributirasa por su especi­ficidad para separar ácidos grasos de cuatro átomos de carbono (ác. butírico). La acción lipolítica de esta enzima es poco importante.

7.6.2 Digestión intestinal

El contenido del estómago ó quimo, es vaciado al intestino delgado a través de la válvula pilórica. El contenido alcalino de las secreciones pancreáticas y biliar neutraliza el ácido del quimo y hace variar el pH de és­te a la alcalinidad. Este cambio en el pH es necesario para la actividad de las enzimas contenidas en los jugos pancreático e intesti­nal.

7.6.2.1 Secreción biliar

La absorción de los primeros ácidos grasos de cadena larga en el duodeno, así como otros factores (pH, ciertos aminoácidos etc.), desencadenan la secreción de colecis-tocinina por la mucosa intestinal. Esta hor­mona induce a su vez la secreción de la bilis (por contracción de la vesícula biliar y rela­jación del esfínter de Oddi) y la del jugo pancreático. Es a la altura de la ampolla de Vater donde las gotitas de grasa se encuen­tran y mezclan con estas secreciones.

Las sales biliares tienen una considerable capacidad para disminuir la tensión superfi­cial del agua. Esto les permite emulsionar las grasas en el intestino y disolver los áci­dos grasos y los jabones insolubles en agua. La presencia de la bilis en el intestino es un coadyuvante importante para llevar a cabo

la digestión y absorción de las grasas, así co­mo la de las vitaminas liposolubles A, D, E y K. Cuando está alterada la digestión de las grasas, también son mal digeridos otros ali­mentos, pues la grasa cubre las partículas de alimento y evita que las enzimas actúen so­bre ellas. En estas condiciones, la actividad de las bacterias intestinales provoca conside­rable putrefacción y producción de gases.

7.6.2.2 Secreción pancreática

La secreción pancreática al intestino contie­ne al menos tres actividades enzimáticas distintas: lipasa pancreática, fosfolipasa A2 y colesterol esterasa, y una coenzima, la co­lipasa.

La actividad de la lipasa es cuantitativa­mente la más importante de las tres y, de he­cho, la actividad en el intestino es de 100 a 1,000 veces superior a la necesaria para la hidrólisis completa de los triacilgliceroles en el intestino delgado superior, tras una in­gesta habitual. La actividad de la fosfolipasa A2 es bastante menor y la hidrólisis de los fosfolípidos requiere un trayecto en la luz intestinal más dilatado en el tiempo y en el espacio, llegando a ocurrir incluso en el íleo.

La lipasa pancreática degrada el enlace éster primario de triacilgliceroles; actúa en la interfase aceite-agua, de las gotitas fina­mente emulsificadas de los lípidos, forma­das por la agitación mecánica en el intestino en presencia de los productos de la actividad de la lipasa lingual, sales biliares, colipasa, fosfolípidos y fosfolipasa A2. La fosfolipasa A2 y la colipasa son secretadas en forma de zimógenos y requieren activación por hidró­lisis tríptica de enlaces peptídicos específi­cos. El Ca2+ es necesario para la actividad de la fosfolipasa A2. Una hidrólisis limitada del enlace éster en la posición 2 del fosfolí­pidos por la fosfolipasa A2 fija la lipasa a la interfase del sustrato y acelera la hidrólisis del triacilglicerol. La colipasa se une a la in-

terfase sal biliar-triacilglicerol-agua propor­cionando un anclaje de elevada afinidad pa­ra la lipasa. La hidrólisis completa de los triacilgliceroles produce glicerol y ácidos grasos. La lipasa pancreática es virtualmen-te específica para la hidrólisis de enlaces és­ter primarios, es decir, en las posiciones 1 y 3 de los triacilgliceroles. Durante la diges­tión de grasas, la fase acuosa o "fase mice-lar" contiene una mezcla de micelas en forma de disco y liposomas de sales biliares saturadas con productos lipolíticos.

A causa de la dificultad para la hidrólisis del enlace éster secundario en el triacilglice-

rol, es probable que la digestión de estos lí-pidos avance hacia la remoción de los ácidos grasos terminales para producir 2 monoacil-gliceroles. Puesto que este último ácido gra­so está unido por un enlace éster secundario, su remoción necesita isomerización a un en­lace éster primario. Este proceso es relativa­mente lento; como consecuencia, los 2-monoacilgliceroles son los productos principales de la digestión de triacilglicero­les y menos de una cuarta parte de los tria­cilgliceroles ingeridos es degradado en forma completa a glicerol y ácidos grasos (Fig.7.12).

Figura 7.12. Digestión y absorción de los triacilgliceroles, AG, ácidos grasos de cadena larga.

Los esteres de colesterol son degradados por una hidrolasa específica, en la luz intes­tinal, la colesterol esterasa que cataliza la hi­drólisis de los esteres de colesterol, los cuales son así absorbidos en el intestino en una forma libre no esterificada.

La fosfolipasa pancreática, al igual que la co-lipasa, se segrega en forma de precursor no activo (proenzima). Al llegar al duodeno se activa por hidrólisis tríptica de un enlace Arg-Gli en la región proximal al NH2 terminal.

La enzima activa cataliza la hidrólisis de los ácidos grasos esterificados en la posición

P(2) de una variedad de fosfoglicéridos y no tiene efecto por ejemplo sobre los esfingolí-pidos. Los productos de su acción son 1-acil-2-lisofosfoglicéridos y ácidos grasos. La enzima tiene un requerimiento absoluto de iones Ca2+ que parecen asegurar la fijación y estabilización del complejo enzima-sus­trato y las sales biliares son esenciales para la acción de la enzima, ya que aseguran la adecuada presentación física del sustrato.

La fig. 7.13 resume la utilización de los TG de cadena larga y media.

Figura 7.13 Utilización de los triglicéridos habituales de la dieta (cadena larga) y los de la cadena media.

7.6.3 Absorción intestinal

7.6.3.1 Absorción micelar

Los 2-monoacilgliceroles, ácidos grasos y cantidades pequeñas de 1-monoacilglicero-les, dejan la fase de aceite de la emulsión de lípidos y difunden entre las micelas mixtas y liposomas consistentes en sales biliares, fos-fatidilcolina y colesterol, proporcionadas por la bilis. Debido a que las micelas son solu­bles permiten que los productos de la diges­tión sean transportados a través del medio acuoso de la luz intestinal hasta el borde en cepillo de las células de la mucosa donde son absorbidos al interior del epitelio intestinal. Las sales biliares pasan al íleon, donde la ma­yor parte son absorbidas penetrando a la cir­culación enterohepática. Los fosfolí pidos de origen alimentario y biliar son hidrolizados por la fosfolipasa A2 de la secreción pan­creática hasta ácidos grasos y lisofosfolí pi­dos, los cuales también son absorbidos desde las micelas. Los esteres de colesterol son hidrolizados por la colesterol esterasa del jugo pancreático y el colesterol libre jun­to con la mayor parte del colesterol biliar es absorbido a través del borde en cepillo des­pués de su transporte en las micelas. Nor­malmente se absorbe más del 95% de los lípidos de la alimentación.

En el interior de la célula intestinal, los 1-monoacilgliceroles son hidrolizados aún más para producir glicerol libre y ácidos grasos por una lipasa, que es distinta de la li-pasa pancreática. Los 2-monoacilgliceroles pueden ser convertidos de nuevo a triacilgli-ceroles a través de la vía del monoacilglice-rol (fig. 7.12). La utilización de ácidos grasos para una nueva síntesis de triacilgli-ceroles requiere primero su activación.

Es probable que la síntesis de triacilglice-roles procede en la mucosa intestinal en una forma semejante a la que se lleva a cabo en otros tejidos. Los fosfolípidos, junto con gran parte del colesterol, absorbidos, tam­

bién son reacilados con Acil-CoA para rege­nerar fosfolípidos y esteres de colesterol.

El glicerol libre no es reutilizado sino que pasa directamente a la vena porta. Sin embar­go, el glicerol liberado dentro de las células de la pared intestinal puede ser reutilizado en la síntesis de triacilgliceroles por activación con ATP y glicerocinasa para dar glicerol-3-fosfato. Por lo tanto, todos los ácidos grasos de cadena larga absorbidos en las células de la mucosa de la pared intestinal, son utilizados en la formación de novo de triacilgliceroles.

Los triacilgliceroles sintetizados en la mucosa intestinal no son transportados por la sangre venosa portal. La mayor parte de los lípidos, incluyendo fosfolípidos, esteres de colesterol, colesterol libre y vitaminas lipo-solubles, generan quilomicrones que le dan el aspecto lechoso al quilo, el cual es reco­lectado por los vasos linfáticos de la región abdominal y llevado a la circulación general por el conducto torácico.

7.6.3.2 Síntesis intestinal de quilomicrones

Los quilomicrones (QM) son los principa­les transportadores de triacilgliceroles con ácidos grasos de cadena larga de origen exó-geno. Los triacilglicéridos ingeridos se hi-drolizan en la luz del intestino delgado principalmente. Dentro de las células intes­tinales a nivel del yeyuno nuevos triglicéri-dos se sintetizan en el retículo endoplásmico liso. En la fracción microsomal de los ente-rocitos se encuentran también las enzimas responsables de la síntesis de fosfolípidos y de colesterol. La síntesis de las proteínas es­tá asociada con los ribosomas del retículo endoplásmico rugoso. Los quilomicrones formados en el retículo se transfieren al apa­rato de Golgi y se descargan desde las célu­las hasta la linfa por fusión de éstas vesículas con la membrana plasmática por el proceso de pinocítosis inversa o exocitosis.

Tabla 7.1 Nomenclatura sistémica y trivial de algunos ácidos grasos.

al último carbono de la cadena, inde­pendientemente del número de carbonos.

© y (3 a CH3-CH2--CH2-CH2-CH2-COOH

Una forma muy simplificada de repre­sentar un ácido graso es indicar el número de carbonos, dos puntos y otro número que indica el número de dobles enlaces (tablas 7.2,7.3 y 7.4). Si el ácido graso es insaturado se debe indicar la posición de la(s) dobíe(s) ligadura(s), colocando entre paréntesis, el o los números de los carbonos en los que em­pieza el doble enlace. También se utiliza la letra griega (A) seguido del número o núme­ros de los carbonos donde empieza la doble ligadura, en forma de supraíndice (A9). La mayor parte de los ácidos grasos que existen en la naturaleza tienen número par de carbo­nos. Esto se debe a que estas moléculas se sintetizan y degradan por la adición o sepa­ración de unidades de dos carbonos.

7.3.3 Propiedades de los Ácidos Grasos

Los ácidos grasos son moléculas antipáticas tienen un grupo polar (carboxilo) y un grupo no polar (la cadena hidrocarbonada). Los de bajo peso molecular (C2-C8) son solubles en agua; a medida que aumenta el peso mole­cular disminuye la solubilidad en agua y se incrementa la solubilidad en solventes no

polares. El punto de fusión también aumenta con el peso molecular. Los de bajo peso mo­lecular (C2-Cg) son líquidos a temperatura ambiente, los de mayor peso molecular son sólidos. El grado de insaturación disminuye el punto de fusión.

Los ácidos grasos que poseen dobles enla­ces presentan un tipo de isomería, que se de­nomina isomería geométrica o cis-trans ejemplo:

La mayor parte de los ácidos grasos que existen en la naturaleza son CIS.

7.3.4 Ácidos grasos esenciales

Los ácidos grasos poliinsaturados (linoleico, linolénico) no pueden ser sintetizados por los organismos superiores y deben de ser ad­ministrados en la dieta, ya que constituyen del 10 al 20% de los acilgliceroles y fosfolí-pidos. Por esto se les conoce como ácidos grasos esenciales (o vitamina F), su caren­cia produce alteraciones fisiológicas que pueden llegar a producir la muerte. Este tipo

El enlazamiento de carbohidratos al compo­nente proteico ocurre en el retículo endo-plásmico liso pero en mayor proporción en el aparato de Golgi. Los triacilgliceroles con ácidos grasos de cadena larga se transportan en los quilomicrones por vía linfática y en­tran al torrente sanguíneo por el conducto torácico. Los triglicéridos con ácidos grasos de cadena corta y media pasan directamente a la vena porta en donde se unen a la albúmina para su transporte al hígado. Los quilomi­crones que se encuentran en la linfa, llamadas partículas primarias o partículas nacientes, son más ricos en fosfolípidos y pobres en proteí­nas que los quilomicrones de la sangre, par­tículas secundarias ó partículas maduras. Los QM nacientes contienen Apo A-l y Apo B, pero son pobres en Apo C y Apo E. Los QM nacientes obtienen sus ApoC y E de las HDL en la sangre. La Apo B-48 es una apo-lipoproteína estructural e indispensable para la formación de los quilomicrones.

Catabolismo

La depuración sanguínea de los quilomi­crones marcados es rápida; el tiempo medio

de degradación es de unos cuantos minutos. Cuando se administran intravenosamente quilomicrones con ácidos grasos marcados, casi el 80% de la marca aparece en el tejido adiposo, corazón y músculo y aproximada­mente 20% en hígado. El catabolismo de los quilomicrones tiene lugar en dos etapas. En la primera etapa, los quilomicrones se ad­hieren a las células endoteliales de los capi­lares y sus triglicéridos se hidrolizan por la lipoproteínlipasa (LPL), un proceso que re­quiere la presencia de Apo C-II. Parte de los fosfolípidos se hidrolizan por la misma enzi­ma. Conjuntamente con la hidrólisis de los triglicéridos, los compuestos superficiales de los quilomicrones, como son Apo C, fos­folípidos y colesterol no esterificado, se transfieren a las HDL (fig. 7.14). Las partí­culas producidas en esta primera etapa se denominan remanentes de quilomicrón. Es­tos remanentes en una segunda etapa son eliminados de la circulación por el hígado al enlazarse a los receptores hepáticos de alta afinidad para los Apo E. Tan pronto como se enlazan a los receptores, los remanentes se internalizan y sus componentes se hidroli­zan para su posterior reutilización.

Figura 7.14. Metabolismo de los quilomicrones y de los remanentes de quilomicrones. TG, trigli­céridos; CE, esteres de colesterol.

Metabolismo de las VLDL (LMBD) Síntesis

Las VLDL son transportadoras de trigli-céridos endógenos. Son sintetizados conti­nuamente en el hígado y en el intestino y transportan en menor proporción triglicéri-dos de origen exógeno. La secuencia de eventos para la formación de las VLDL es parecida a la descrita para los quilomicrones excepto que poseen Apo B-100. En la zona de transición entre los retículos endoplásmi-cos rugoso y liso, sitio de la síntesis de los triglicéridos, pueden observarse partículas osmiofílicas de 300-800 A de diámetro. Es­tas partículas se transportan al aparato de Golgi y hacia la membrana plasmática en vesículas secretoras membranosas; las VLDL se descargan luego hacia la circula­ción o hacia la linfa por fusión de estos dos elementos. Los esteres de colesterol de las VLDL derivan de la transferencia de esteres de colesterol de las HDL a las VLDL, a cambio de triglicéridos.

Catabolismo

Las VLDL son degradadas en 2 etapas. Los triglicéridos de las VLDL son hidroliza-dos por la lipoprotein lipasa. Conjuntamente con la hidrólisis de los triglicéridos de las VLDL los fosfolípidos, el colesterol no este-rificado y las Apo C son transferidos de las VLDL a las HDL. En esta primera etapa las VLDL pierden gran parte de sus triglicéri­dos, colesterol y fosfolípidos y casi todas las Apo C. El producto principal del catabolis­mo de las VLDL es una lipoproteína de den­sidad intermedia (IDL) conocida también como remanente de VLDL. Dos destinos po­sibles esperan a la IDL. Pueden ser captadas de manera directa por el hígado a través del receptor para IDL (Apo B-100 y Apo E) o convertirse en LDL. Al parecer la mayor parte de las LDL son formadas a partir de las

VLDL, pero existen evidencias de produc­ción directa en el hígado, la conversión de las IDL (ricas en Apo B) en LDL representa la segunda etapa del catabolismo de las VLDL (ver fig. 7.15).

Figura 7.15 Metabolismo de las VLDL. Conversión de las VLDL en IDL y LDL. TG, triglicéridos; CE,

esteres de colesterol.

Metabolismo de las LDL Síntesis. Las LDL se forman casi exclusi­

vamente en la circulación a partir de las VLDL vía IDL, pero también hay eviden­cias experimentales que apoyan su produc­ción directa por el hígado. (Fig. 7.16).

Figura 7.16. Catabolismo intravascular de las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL). CL, colesterol libre; EC, esteres de colesterol; CS, componentes redundantes de superficie, fosfolípidos,

FL, y apoproteínas C. PTC, proteína transportadora de esteres de colesterol; TGH, triglicérido hidrolasa.

Catabolismo

La vida media de las LDL en sujetos nor­males es de 2.5 a 3.5 días. Las LDL son de­gradadas tanto en el hígado como en tejidos extrahepáticos (fibroblastos, linfocitos, ce-lulas de músculo liso arterial, etc.). Las LDL se enlazan a los receptores para Apo B-100 y Apo E y, después de su internalización por endocitosis, la Apo B y los esteres de coles­terol se hidrolizan por enzimas lisosomales.

Parte del colesterol se excreta de las célu­las y el resto se transfiere al citoplasma, don­de es reesterificado. La degradación de las LDL por la vía de los receptores LDL de alta afinidad es mucho más eficiente que su de­gradación por los macrófagos. Sin embargo, la degradación de las LDL vía sistema retí­culo endotelial adquiere importancia a me­dida que los niveles de las LDL en el plasma se incrementan. Se estima que entre el 33 y el 66% de las LDL circulantes se degradan por el sistema de los receptores LDL de los hepatoritos y de los tejidos extrahepáticos, y el resto por las células de Kupffer en el híga­do y por los demás macrófagos del sistema retículoendotelial. Dado que las LDL trans­portan las dos terceras partes del colesterol circulante, estas partículas son las principa­les proveedoras de colesterol al hígado y a los demás tejidos del organismo.

La mayor parte de los esteres de colesterol de las LDL representan colesterol reciclado: el colesterol libre de las VLDL de origen he­pático es transferido a las HDL para su este-rificación por la LCAT (lecitina colesterol a cil transferasa) y su transferencia en forma esterificada a las IDL por la PTEC (Proteina de transferencia de esteres de colesterol) las IDL a su vez, se degradan a LDL, entregan­do parte de su colesterol el hígado. El coles­terol esterificado que se acumula en los tejidos extrahepáticos y en los macrófagos se hidroliza a colesterol libre por la coleste­rol hidrolasa, y el colesterol libre se secreta hacia los compartimientos intravasculares e

intersticiales, donde se incorpora a las HDL que lo transportan al hígado después de su esterificación por la LCAT.

Metabolismo de las HDL

Las lipoproteínas de alta densidad han despertado gran interés, por la relación in­versa que existe entre su concentración y el riesgo de desarrollar aterosclerosis y sus complicaciones, ya que no se lleva a cabo en un solo órgano, los componentes de las HDL son aportados por varios tejidos ó por las lipoproteínas circulantes (figura 7.17). Las HDL se constituyen principalmente por Apo A-I, fosfolípidos y colesterol. La Apo A-l sintetizada en el hígado e intestino, es secretada en asociación a las lipoproteínas ricas en TG (QM y VLDL). Durante la hi­drólisis de los TG de estas lipoproteínas por la LPL ocurre un fenómeno de intercambio de componentes con las HDL. Los QM y VLDL ceden la Apo A-l a las HDL y reci­ben apoproteínas C II, C III y Apo E de las HDL. Los fosfolípidos y TG son transferi­dos al núcleo de las HDL y los esteres de co­lesterol pasan a formar parte del núcleo de los remanentes de QM y VLDL. El paso de estas moléculas lipídicas, de caráctei hidro-fóbico entre las lipoproteínas mencionadas requiere de la proteína de transferencia de esteres de colesterol (PTEC). Esta proteína transportadora puede ser sintetizada y secre­tada por los macrófagos, que de esta manera facilitan el "transporte en reversa" del coles­terol.

Las HDL, después de la asociación de la Apo A-I y los fosfolípidos, adquieren un as­pecto discoide denominándose "HDL dis­coides o nacientes". En estrecha unión con estas HDL discoides, se encuentra la enzima LCAT, sintetizada y secretada por el hígado. Los sustratos de la LCAT son la fosfatidil-colina y el colesterol libre, éste último llega a la membrana de las HDL discoides proce­dente de la membrana de las células o de

Figura 7.17. Metabolismo de la Apo B. Durante la lipólisis de los quilomicrones y VLDL mediada por la enzima lipasa lipoprotéica, ocurre un activo intercambio de componentes de estas lipoproteínas con las HDL. Tales intercambios permiten

simultáneamente la transformación de las HDL3, en HDL2 el transporte de esteres de colesterol "en reversa" hacia el hígado y la activación de la lipasa lipoprotéica por la apo CU. C = colesterol libre,

TG = triglicéridos: LH = lipasa hepática; FL = fosfolípidos; PTEC = proteína de transferencia de esteres del colesterol; AI, CII, CIII, E, B48 y B 100 = apoproteínas.

otras lipoproteínas. La LCAT transforma el colesterol libre en esterificado, el donador del ácido graso es un fosfolípido: la fosfati-dilcolina que, después de liberar un ácido graso, se transforma en 2-lisolecitina. El co­lesterol esterificado, por ser más hidrofóbi-co que el colesterol libre, se desplaza de la membrana al núcleo de las HDL discoides que en este proceso se transforman en HDL esféricas. Las HDL son partículas heterogé­neas que se pueden separar en base a su den­sidad en HDL2 (menos densas) y HDL3 (más densas). De estas subclases de las HDL, la que guarda una relación inversa más clara con la morbi-mortalidad por aterosclerosis es la HDL2, mientras que HDL3 parece ser inerte como factor "protector vascular". Las subcla­ses de HDL se pueden interconvertir, cuando la LPL es muy activa, las HDL3 reciben com­

ponentes superficiales de los QM y VLDL y de esta manera se transforman en HDL2. Cuando estas últimas lipoproteínas reciben un exceso de TG se convierten en sustrato para la lipasa hepática que al hidrolizar estos TG hacen que HDL2 se reconviertan en HDL3. El intercambio de componentes entre las HDL y las lipoproteínas ricas en triglicé­ridos se representa en la figura 7.18. El in­cremento de las HDL2 que ocurre en el acondicionamiento físico aeróbico se debe principalmente al aumento de la actividad de la LPL que simultáneamente aumenta la capa­cidad de depuración de los TG plasmáticos.

Transporte inverso del colesterol

Una función importante de las HDL es re­tirar el exceso de colesterol de los tejidos y

Figura 7.18. Metabolismo de las HDL. C, colesterol; CE, esteres de colesterol;

TG, triglicéridos; apos, apoproteínas; PL, fosfolípidos.

canalizarlo para su depósito en el hígado. La importancia de esta función reside en que el núcleo esteroideo no puede ser degradado y el hígado es el único órgano que puede librar al cuerpo del exceso de colesterol. Se segre­ga a la bilis para su excreción en las heces. Al proceso de transporte del colesterol des­de los tejidos extrahepáticos al hígado se le denomina transporte inverso de colesterol (figura 7.19). Además de las HDL, la LCAT, las transferasas de los lípidos, las VLDL y

las LDL también tienen un papel en el trans­porte de lípidos.

Figura 7.19. Transporte inverso del colesterol. C, colesterol; CE, esteres de colesterol;

PL, fosfolípidos.

Factores reguladores de la síntesis de li-poproteínas.

Las grasas ingeridas en la alimentación aumentan la producción de quilomicrones por el intestino, y la producción hepática de VLDL aumenta cuando existe exceso de ácidos grasos disponibles. Los ácidos grasos insaturados son más eficaces que los satura­dos para estimular la formación de VLDL,

al tiempo que los ácidos grasos de cadena larga producen mayor efecto que los de ca­dena corta o mediana. Los carbohidratos de la dieta también aumentan la producción de las VLDL al aumentar la síntesis de los áci­dos grasos y estimular la liberación de insu­lina. El alcohol también incrementa la producción de las VLDL al hacer que un mayor número de ácidos grasos esté dispo­nible para la síntesis hepática de los triglicé-ridos.

La acción del colesterol en la formación de las lipoproteínas es complicada y no se comprende en su totalidad. En experimentos con animales, una dieta rica en colesterol al­tera el tipo de partículas formada. En algu­nas especies, el hígado produce un tipo de VLDL modificada rica en esteres de coles­terol. Por el contrario, las LDL, lipoproteí­nas que suelen estar presentes en la circulación, se elevan en los seres humanos cuando la alimentación es rica en colesterol. Las partículas LDL que se acumulan no pa­recen tener una estructura ni composición anómala, y no se sabe si el aumento de LDL que se presenta en los seres humanos como respuesta a la dieta con alto contenido en co­lesterol es consecuencia de algún cambio producido en la formación de lipoproteínas.

7.6.3.3 Síndrome de absorción intestinal deficiente de lípidos

El síndrome se caracteriza por la falta de digestión y absorción de grasas a nivel de mucosa intestinal. El cuadro clínico se ma­nifiesta principalmente por evacuaciones diarreicas con grasa macroscópica (esteato-rrea), baja de peso, distensión abdominal y flatulencia. El síndrome de malabsorción de grasas es multicausal y puede deberse a cua­tro causas principales:

1. Alteraciones digestivas: cáncer pan­creático, pancreatitis crónica, gastrectomía, insuficiencia hepática crónica.

2. Alteraciones en la absorción: síndrome de intestino corto o resección intestinal.

3. Alteraciones linfáticas: linfomas, ente­ritis postirradiación, conexión anormal entre órganos (quiluria, quilotórax).

4. Alteraciones de causa incierta: enfer­medad de Addison, hipertiroidismo, adminis­tración de medicamentos como neomicina y colchicina.

La absorción defectuosa de grasas puede alterar también la utilización de otros nutri­mentos como las vitaminas liposolubles (A, D, E y K). En cirugía de vesícula biliar debe prevenirse la falta subsecuente de vitaminas K y el consiguiente sangrado.

Las pruebas de laboratorio que ayudan al diagnóstico son el tiempo de protrombina, que aumenta en casos de esteatorrea, la prueba microscópica de grasa en heces y por rayos X la determinación de edad ósea, la cual se retrasa en casos crónicos.

Modelo clínico: esteatorrea

Niña de 10 años de edad, sin antecedentes familiares de esteatorrea, nivel socioeconó­mico medio, producto de parto eutócico con peso de 3000 g al nacer.

Inicial el padecimiento hace dos años con retraso en el crecimiento (talla y peso) y cuadros diarreicos frecuentes. A la explora­ción física se reportan los siguientes valores: peso 24 kg; talla 110 cm; FC 85x min; FR 26x min; temperatura 36.5°C; TA 90/80.

A su ingreso se encuentra a la paciente consciente, por debajo de los porcentiles de peso y talla, y signos característicos de avi­taminosis A y D.

Abdomen globoso y doloroso, perista lsis aumentada.

El laboratorio reporta los siguientes resul­tados:

Tinción de lugol y sudan III: +++

cuantificación de ácidos grasos (TÉCNICA DEVANDEKAMER) 13 g/24 hs (normal: hasta 6 g / 24 hs).

7.7 TRANSPORTE Y DISTRIBUCIÓN DELÍPIDOS

Los triacilgliceroles (antes triglicéridos) es la principal forma de almacenamiento de energía en los seres humanos. Los adipoci-tos del tejido adiposo (10% del peso corpo­ral) se dedican exclusivamente a almacenar la grasa. En la abundancia alimenticia, una de las estrategias fundamentales del organis­mo es convertir el exceso de calorías de los carbohidratos en grasas. La obesidad se trata de una hiperplasia y una hipertrofia del teji­do adiposo; la presencia de un número exce­sivo de adipocitos induce al cuerpo a sintetizar más triacigliceroles para poder lle­narlos.

Cuando se presenta un estado de estrés u otra forma de déficit de energía, se liberan ácidos grasos libres (AGL) que unidos a la albúmina plasmática llegan al hígado u otros tejidos donde son oxidados. Así, los triacil­gliceroles del tejido adiposo se encuentran en equilibrio dinámico presentando lipólisis y reesterificación constantemente. Los tria­cilgliceroles son sintetizados en hígado, in­testino y tejido adiposo (ver figura 7.20).

7.7.1 Papel del hígado en el transporte y distribución de lípidos

Como se resume en la figura 7.21, el híga­do es el principal receptor de los productos de la lipólisis, el glicerol y los ácidos grasos libres. El glicerol es inmediatamente trans­formado en glicerol-3-fosfato, mediante la glicerocinasa presente en el hígado. El gli-cerol-3-fosfato puede ser esterificado en el hígado con las acil-CoA provenientes de la sangre o sintetizados en el propio órgano. Se forman triacilgliceroles que, junto con los procedentes de las lipoproteínas circulantes, son temporalmente acumulados para su pos­terior utilización, sin embargo, el hígado no es un reservorio de grasa. Normalmente

contiene 5 % de lípidos, y cuando se supera esta cantidad se presenta el llamado hígado graso. En este caso, el contenido lipídico llega a ser hasta de 25-30% y las gotas de grasa llegan a reemplazar el citoplasma de la célula hepática. El daño del tejido puede ter­minar en el desarrollo de cirrosis hepática, como ocurre en el alcoholismo crónico.

El hígado regula los niveles de colesterol plasmático a través de biosíntesis de coleste-rol y su conversión en ácidos biliares. Los triacilgliceroles formados se utilizan para la formación de VLDL o son hidrolizados a glicerol y ácidos grasos libres por acción de lipasas hepáticas, distintas a las del tejido adiposo y otros tejidos. Una de ellas es la triacilglicérido hidrolasa hepática y otra es la lipasa lisosómica que hidroliza los trigli­céridos que llegan a los lisosomas por auto-fagocitosis celular (proceso facilitado por glucagon e inhibido por insulina)

7.7.2 Movilización y depósito del tejido adiposo

Para salir del adipocito, el triacilglicérido debe ser hidrolizado a glicerol y ácidos gra­sos, proceso conocido como lipólisis. El gli­cerol producido no es utilizado por los adipocitos por la baja actividad de gliceroci­nasa y pasa a la sangre donde es transporta­do al hígado (que contiene glicerocinasa) y transformado en glucosa por gluconeo-génesis. En la síntesis de triacilgliceroles por tejido adiposo se utiliza más bien el a-glicerofosfato proveniente de glucosa-6-fos-fato.

El ayuno, la estimulación del sistema ner­vioso simpático o la liberación hormonal (adrenalina, ACTH, hormona del crecimien­to o glucagon) estimulan la liberación de AGL por parte del tejido adiposo. Estas hor­monas activan la triacilglicerol lipasa {lipa­sa sensible a hormonas) de los adipocitos, acción mediada por AMPc(fig. 7.22).

Figura 7.20. Metabolismo lipídico en las células del tejido adiposo. Reproducción modificada, con autorización, de: N. V. Bhagavan Biochemistry. A. comprehensive review, pág. 681 J. B. Lippincott Co., 1974.

Figura 7.21 Transporte y distribución de lípidos. Modificada con autorización del editor R. J. Brady, A programed approach to ANA-TOMY AND PHYSIOLOGY, Nutrition, Metabolism and Electrolyte Balance. 2*. Edición, 1970.

de ácidos están relacionados con las prosta-glandinas, tromboxanos y leucotrienos, re­guladores de gran importancia fisiológica.

La reactividad de los ácidos grasos depen­de fundamentalmente de su grupo funcional, el carboxilo, el cual puede disociarse y mo­dificar el pH del medio. Sin embargo, todos los ácidos orgánicos son ácidos débiles y, a excepción del acético y algo el butírico, los demás son muy poco solubles en agua y esto disminuye su carácter ácido.

Los ácidos grasos pueden formar sales al reaccionar con álcalis. Estas sales se cono­cen como jabones y se caracterizan por ser potentes agentes tensoactivos negativos, y esto tiene aplicaciones prácticas y fisiológi­cas.

Los ácidos grasos pueden reaccionar con alcoholes para formar e'steres, con aminas para formar amidas y con otros ácidos para formar anhídridos. Él grupo carboxílico se puede reducir a aldehido, alcohol o hidro­carburo según la magnitud de la reducción.

Los ácidos grasos no saturados pueden presentar reactividad en la que se involucran los dobles enlaces, como en las reacciones de oxidación y de adición de hidrógeno, o halógenos (I, Br, Cl o F).

7.4 LÍPIDOS SIMPLES

Son compuestos constituidos por alcoholes y ácidos grasos, y se subclasifican en:

7.4.1 Acilgliceroles (triglicéridos)

Estos lípidos están constituidos por glice-rol o glicerina (propanotriol).

El glicerol posee 3 grupos alcohólicos, que se designan con números arábigos o le­tras griegas. Según el número de grupos al­cohólicos esterificados los acilgliceroles, se denominan como monoacilgliceroles, dia-cilgliceroles y triacilgliceroles.

lo CH2-OH C H J - O - C H ^ R J CH2-OH

I I I 2o CH-OH CH-OH CH-O-CO-CH^R,

I i I 3o CH2-OH CH2-OH CH^O-CO-CHJ-RJ

Glicerol Monoacilglicerol Diacilglicerol

CRj-O-CCHCH^) 14-CH3 CH2-0-CO-CH2-Rj

I I CH-0-CO-(CH2)14-CH3 CH-O-CO-CRj-I^ I I CH2-0-CO-(CH2) 14-CH3 CH-J -O-CO-CH^RJ Tripalmitoiglicerol Heterotriacilglicerol (Homotriacilglicerol)

Si los ácidos grasos que esterifican al gli­cerol son iguales los di o tri acilgliceroles se denominan homoacilgliceroles, si los ácidos grasos son diferentes se denominan heteroa-cilgliceroles.

Si se observa la estructura de un L-monoa-cilglicerol, se comprueba que el carbono 2 es asimétrico y existen 2 esteroisomeros D y L.

CH^O-CO-R, CH^O-CO-CHj^

I I H-C-OH HO-C-H

I I CHj-OH Cf^-OH

D-monoacilglicerol L-monoacilglicerol

Los di y triacilgliceroles mixtos pueden presentar isomería D y L. Sin embargo, to­dos los productos naturales pertenecen a la serie L.

Todas las grasas y aceites naturales, ya sean de origen animal o vegetal se pueden considerar como mezclas de triglicéridos mixtos con pequeñísimas cantidades de mo­no y diacilgliceroles, ácidos grasos libres y sustancias liposolubles de estructura quími­ca diversa que son las responsables del co­lor, olor y sabor (pigmentos y aromas) y además de su actividad biológica (hormonas esteroidales, vitaminas y prostaglandinas).

El término grasa se aplica a los triacilgli­ceroles que son sólidos a temperatura am­biente. Si son líquidos se denominan

Figura 7.22. Acción de la lipasa sensible a hormonas en el tejido adiposo. Reproducida, con autorización, de: R. Montgomery y cois., Biochemistry. A case-oriented approach, 4a edición, pág. 421. St. Louis,

1983, C. V. Mosby Co.

Esta lipasa sensible a hormonas cataliza la hidrólisis de trigHcéridos y diglicéridos. La monoacilglicerol lipasa cataliza la última etapa del proceso hasta glicerol y ácidos grasos.

Los glucocorticoides no tienen efecto li-político directo sino que facilitan la acción de otras hormonas movilizadoras de grasas. La tiroxina y la hormona del crecimiento ac­túan con más lentitud.

Los niveles elevados de glucosa e insulina en la sangre estimulan la acumulación de triacilgliceroles en el tejido adiposo. Cuan­do esto ocurre, disminuye el contenido de AMPc de los adipocitos. Las metilxantinas

(cafeína y teofilina) también favorecen la movilización de grasas del tejido adiposo, por inhibición de la fosfodiesterasa que inactiva al AMPc.

En la diabetes mellitus existe un transpor­te inadecuado de glucosa, por lo que falta el glicerofosfato y disminuye la lipogénesis (adelgazamiento). Además, la falta de insu­lina (antilipolítica) favorecería la lipólisis y el flujo de AGL a la sangre. Los AGL uni­dos a albúmina se elevan y llegan al hígado donde se ve favorecida la presentación de hígado graso.

En casos de hipoglucemia, los ácidos gra­sos proporcionan energía para todos los teji-

dos excepto cerebro; eritrocitos, hígado y médula suprarrenal. Aunque como tal los ácidos grasos no proporcionan glucosa para el cerebro, la acetil-CoA estimula la piruvato carboxilasa y con ello, la gluconeogénesis.

piruvato carboxilasa

Alanina -* Piruvato— r- OAA -* PEP -» glucosa CO2

7.7.3 Hiperlipoproteinemias

Hiperlipidemia es el aumento de una o más fracciones lipídicas con un incremento simultáneo de lipoproteínas. Las hiperlipi-demias primarias son enfermedades "sui ge-neris" o sea, trastornos del metabolismo lipídico que no dependen de otro enferme­dad aparente básica. A diferencia de ellas, las secundarias son consecuencia de un pa­decimiento existente, y como síntoma de otra enfermedad subyacente cambian duran­te el transcurso de ella. La clasificación de las hiperlipidemias, que se manifiestan sólo en presencia de ciertos factores provocado­res (obesidad, por ejemplo), en primarias o secundarias, en un poco al azar, para ciertos autores son primarias y para otros secunda­rias.

Se habla de hiperlipidemia, cuando una o más fracciones se encuetran aumentadas. Puesto que en el diagnóstico usual se siguen cuantificando sólo los componentes quími­cos, no hay necesidad de substituir al termi­no hiperlipidemia por hiperlipoproteinemia. (*hiperlipidemias: G. Hartmann 6 H. Stahe-lin. Ed. Manual Moderno 1987.

Clasificación fenotipica de las hiperlipidemias

La sugirieron por primera vez Fredrick-son y Loes, y fue modificada un poco por un grupo de trabajo de la OMS y sirve hasta la fecha como medio de referencia. Aun así

hay que tener en cuenta que se basa en los patrones electroforéticos de las lipoproteí­nas del suero en ayuno, y describe su fenotipo. La ventaja de la clasificación de Fredrickson consiste en que se logra mediante electrofo-resis de LP y también, en grandes rasgos, con otros métodos de separación (ultracen-trífuga, métodos de precipitación), e incluso a través de la sencilla determinación del co-lesterol y los triglicéridos.

Aún se justifican los términos hipertrigli-ceridemia, hipercolesterolemia, si se trata de describir un hallazgo sin fijarse en un tipo, o antes de clasificarlo. Se habla de "hiperlipi­demia" o sencillamente "lipemia", si se de­sea hacer constar un enturbiamiento de suero por lípidos y por último "hiperlipopro­teinemia" que es la forma más correcta debi­do a que tanto el colesterol como los triglicéridos circulan en el plasma en dife­rentes lipoproteínas en combinación con fosfolípidos y con proteínas.

Hiperlipoproteinemia tipo I (hipertrigli-ceridemia inducible por grasas, hiperlipemia exógena).

La deficiencia de la enzima lipasa lipo-proteica (LPL) resulta en una menor capaci­dad para depurar QM. En casi todos los casos hasta ahora observados se ha hallado también una activación restringida de esta lipasa por la heparina.

La herencia tiene lugar por vía recesiva autosómica. La enfermedad se manifiesta en una edad precoz de la vida. En los heteroci-gotos se observa una ligera disminución de la actividad de la LPL.

En el cuadro clínico destacan en primer lugar los cólicos abdominales, que a menu­do se diagnostican erróneamente de abdo­men agudo. El acumulo de grasa en el sistema retículo endotelial provoca hepa-toesplenomegalia. Es posible que los cólicos abdominales sean consecuencia de la ten­sión de la cápsula hepática, otra causa posi­ble serían las microembolias de grasa como

consecuencia de la considerable lipemia. También podría contribuir a los dolores ab­dominales la pancreatitis secundaria a me­nudo exis tente . Además , después de comidas ricas en grasas se observan leucoci­tosis (neutrofilia) y fiebre ligera.

Después de una alimentación rica en gra­sas aparecen xantomas cutáneos (predomi­nantemente en glúteos) como consecuencia de la hiperlipemia. La aterosclerosis no es im­portante. Se observa con frecuencia lipemia retiniana. En la biopsia se encuentran células espumosas en órganos ricos en tejido reticu-loendotelial (p. ej., en la médula ósea, bazo e hígado). Los enfermos no muestran ningún trastorno de la tolerancia a la glucosa.

Diagnóstico. El diagnóstico de deficien­cia familiar de LPL lo sugiere el hallazgo de plasma lipémico en un individuo joven que ha estado en ayunas al menos por 12 horas. Cuando se recolecta este plasma en presen­cia de EDTA tiene una apariencia caracte­rística después de refrigerado toda la noche a 42C. En el extremo superior del tubo aparece una capa de crema blanca. Debajo de esta capa el plasma es claro. El diagnóstico de deficiencia familiar de LPL se establece por el hallazgo de un patrón tipo I en la electro-foresis de lipoproteínas. Se confirma por la demostración de que no aumentan los niveles de LPL después de la inyección de heparina.

Tratamiento, Cuando el paciente recibe una dieta sin grasas, todos los signos y sínto­mas son reversibles. Debe hacerse cualquier intento para mantener el nivel plasmático de TG en ayunas por abajo de 1000 mg/100 mi para evitar la pancreatitis. Se ha demostrado empíricamente que en los pacientes adultos afectados la ingestión de grasas debe ser menor de 20 g al día para prevenir la hiperli­pemia sintomática. Se han empleado TG de cadena mediana para ayudar a lograr una in­gestión calórica normal, ya que éstos nor­malmente no son incorporados a los QM. La dieta debería complementarse con vitaminas liposolubles.

Hiperlipoproteinemia Tipo l ia (sinóni­mos: Hiperbetalipoproteinemia, hipercoles-terolemia).

En esta hiperlipidemia hay un aumento aislado de LDL y, con ello, del colesterol; los triglicéridos están normales. Solo una pequeña parte de las hiperlipidemias Tipo lia pertenece a la forma familiar.

La forma familiar homocigota depende de la ausencia o un defecto de receptores para las LDL. La heterocigota, mucho más fre­cuente, tiene la mitad del número de recep­tores funcionalmente intactos. Se desconoce la génesis de los casos esporádicos que son más frecuentes, y de los que se presentan en una hiperlidemia familiar combinada.

En 20 a 50% de todas las hiperlipidemias se encuentra un tipo Ha. La forma heteroci­gota se presenta con una frecuencia de 1:500 a 1:1,000. La homocigota familiar es muy rara en Europa central (con una frecuencia de 1:5 x 106 a 1:106). Existen grandes variaciones en todo el mundo, quizá en parte debido a consanguidad. Hay frecuencias anormales en Líbano y Sudáfrica, donde se observa en Transval un caso de homocigotos por 30,000 habitantes. El Tipo Ha se manifiesta desde la niñez.

El diagnóstico del fenotipo Ha se basa siempre en los valores elevados del coleste­rol. En la electroforesis se encuentra como característica un gradiente beta pequeño y una banda prebeta poco desarrollada. El au­mento del colesterol afecta con exclusividad a la fracción LDL. Las LDL están normales o ligeramente bajas. La presentación clínica orienta el diagnóstico. Se puede confirmar el tipo familiar estudiando a todo el linaje por cultivo de fibroblastos en donde se exa­mina la ausencia de receptores.

Son característicos el arco lipoide y xante-lasmas a menudo grotescos en pacientes an­cianos, así como xantomas patognomónicos en el tendón de Aquiles, el dorso de la mano y,con menos frecuencia, en las rodillas y co­dos. Son duros y tuberosos, circundados por

el tendón y móviles bajo la piel. Los pacien­tes con lia por lo regular, tienen peso normal o en ocasiones incluso bajo.

De todas las hiperlipoproteinemias el tipo lia tiene el mayor riesgo de aterosclerosis. Entre los homocigotos 60 a 80% desarrollan una coronariopatía aterosclerótica que se manifiesta antes de los 20 años; pocos llegan a los 40.

Hiperlipoproteinemia Tipo Ilb (sinóni­mo: hiperlipidemia combinada).

La elevación moderada de los niveles de colesterol y TG en la mayoría de los pacien­tes con aumento simultáneo de LDL y VLDL y suero poco turbio es lo que caracte­riza a este trastorno hereditario.

Es poco clara la patogenia de la hiperlipi­demia Ilb. Se supone se debe a un aumento de la producción de las VLDL y de la apo-proteína B. Una parte de los pacientes perte­necen a familias con hiperl ipidemias combinadas, la mayoría son casos debidos a alimentación hipercalórica. De todas las hi­perlipidemias primarias representa entre 10-30%. Es rara en niños.

Son característicos el aumento moderado del colesterol y TG. Los valores promedio de colesterol van de 300 a 340 mg/dl y de TG de 217 a 345 mg/dl. El suero puede estar claro o poco turbio. La electroforesis debe mostrar una banda prebeta bien marcada. En la mitad de los pacientes Tipo Ilb está altera­da la tolerancia a la glucosa, y en un tercio valores elevados de ácido úrico.

En más de la mitad de los casos existe arco lipoide, pero sólo en menores de 50 años tie­ne importancia diagnóstica. Los xantomas y xantelasmas son raros. En menos del 5 % de los pacientes hay xantomas tuberosos. Un signo frecuente es la obesidad moderada.

El riesgo de aterosclerosis, ante todo de una enfermedad coronaria, es muy elevado. En pacientes tipo Ilb la frecuencia de coro­nariopatía manifiesta o de una enfermedad oclusiva arterial periférica llega a 25 % en la

tercera década, 59% en la cuarta y 62% en la quinta.

Hiperlipoproteinemia Tipo III. Disbeta-lipoproteinemia familiar.

Este es un trastorno hereditario en el que están elevadas las concentraciones plasmáti­cas de colesterol y TG debido a la acumula­ción en el plasma de moléculas similares a los residuos derivados del catabolismo par­cial de la VLDL y de los QM por la acción de la LPL. En los sujetos normales, las mo­léculas residuales de los QM son captados rápidamente por el hígado, y por lo tanto son poco detectables en el plasma. Una fracción de los residuos de VLDL también es captada por el hígado, y el resto se convierte en LDL. En pacientes con disbetalipoproteine-mia familiar se bloquea la captación hepática de remanentes de QM y VLDL, y se acumu­lan estas lipoproteínas en grandes cantidades en el plasma y en los tejidos, produciendo xantomas y aterosclerosis.

La mutación responsable de esta enferme­dad abarca el gen que codifica la Apo E, una proteína que se encuentra normalmente en los remanentes de QM y VLDL. Esta proteí­na se une a los receptores hepáticos y por lo tanto media la captación de los remanentes por este órgano.

Manifestaciones clínicas. Característica­mente los individuos afectados no manifies­tan hiperlipidemia ni otra manifestación clínica de la enfermedad hasta después de los 20 años de edad. Una característica única del trastorno es la existencia de dos tipos de xantomas cutáneos. Estos son el xantoma estriado palmar que aparece como una man­cha anaranjada o amarilla en los pliegues palmares o digitales, y el xantoma tuberoso ó tuberoeruptivo, que son xantomas cutá­neos bulbosos cuyo tamaño puede variar. Estos xantomas tuberosos se localizan en forma característica sobre codos y rodillas. También se presentan xantelasmas, pero no son característicos de este trastorno.

También es característica la aterosclerosis grave y fulminante que afecta arterias coro­narias, carótidas internas y aorta abdominal. Las secuelas clínicas incluyen infartos al mio­cardio prematuros, claudicación intermiten­te y gangrena de las extremidades inferiores. Los pacientes que presentan estas manifes­taciones clínicas frecuentemente tienen hi-potiroidismo, obesidad, o diabetes mellitus.

Diagnóstico. El hallazgo de xantomas pal­mares o tuberosos en un paciente con aumento de los niveles plasmáticos de colesterol y TG sugiere el diagnóstico. En aproximadamente 80% de pacientes sintomáticos aparecen estos xantomas. También sugiere el diagnóstico una elevación moderada de las concentraciones plasmáticas de colesterol y TG, de tal forma que las concentraciones absolutas de estas dos sustancias son aproximadamente iguales (apro­ximadamente 300 mg/ml). Sin embargo, esto no siempre es regla exacta y segura, ya que cuando la enfermedad se exacerba en forma grave tienden a elevarse predominante los TG.

El diagnóstico se confirma por el hallazgo de la llamada banda beta ancha en la electro-foresis de lipoproteínas (patrón tipo 3). Esto se produce por la existencia de residuos mo­leculares que migran entre las lipoproteínas P y las pre-p y producen una mancha notoria en esta región del electroforograma.

Tratamiento. Debe buscarse insistente­mente hipotiroidismo oculto y si hay debe indicarse L-tiroxina. Además debe intentar­se controlar la obesidad y la diabetes melli­tus por medio de una dieta y tratamiento con insulina. Si estas medidas no tienen éxito, los pacientes deben tratarse con clofibrato. Los pacientes afectados casi siempre mues­tran reducción espectacular y constante de los niveles de lípidos plasmáticos cuando se tratan con este medicamento.

Hiperlipoproteinemia Tipo IV. (Sinóni­mos: hiperlipidemia endógena, hipertrigli-ceridemia idiopática, hiperprebeta lipopro-teinemia).

Es un trastorno autosómico dominante co­mún en el que aumenta la concentración plasmática de VLDL, lo que produce hiper-trigliceridemia. No se conoce el defecto bio­químico; en la mayoría de los pacientes depende de una producción elevada de VLDL y rara vez de una disminución en su catabolismo. El que se transmita como rasgo autosómico dominante, implica mutación en un solo gen. Sin embargo, no se ha identificado la naturaleza del gen mutante ni el mecanis­mo por el cual se produce la hipertrigliceri-demia. Es probable que este trastorno sea genéticamente heterogéneo; esto es, que el fenotipo de hipertrigliceridemia puede re­sultar de mutaciones diferentes.

En algunos pacientes afectados aumenta la velocidad de producción de VLDL, espe­cialmente cuando ingieren dietas altas en carbohidratos. Sin embargo, muchos de es­tos pacientes tienen obesidad y diabetes me­llitus. Cuando la velocidad de producción de VLDL está aumentada debido a obesidad o diabetes mellitus, son incapaces de aumen­tar el catabolismo en forma proporcional y se produce la hipertrigliceridemia. No obs­tante, la actividad de la lipasa lipoproteica aumenta normalmente después de la admi­nistración de heparina, y no se han identifi­cado anormalidades en la estructura de las lipoproteínas.

En las formas masivas se presentan a ve­ces xantomas eruptivos que desaparecen después, según el contenido de TG. Los xan-telasmas son extraordinarios, con frecuencia se nota un arco lipoide prematuro. Las hiperli-pidemias masivas tipo IV pueden provocar hepatomegalia por esteatosis y son causa de pancreatitis aguda. Con el tipo IV se combi­nan diabetes, alteración de la tolerancia a la glucosa, obesidad y gota. La gota primaria muestra una gran frecuencia de hiperlipide-mias tipo IV (hasta 80%). A diferencia de conceptos antiguos, sólo una pequeña parte de esta hiperlipidemia es sensible a los car­bohidratos. Al parecer la más frecuente es

por alcohol, sin abuso. La abstinencia estric­ta por una semana permite comprobarlo.

Diagnóstico. El hallazgo de una elevación moderada en el nivel plasmático de triglicé-ridos, junto con un nivel normal de colesterol, aumenta la posibilidad de hipertrigliceride-mia familiar. En la mayoría de los pacientes cuando se examina el plasma es claro o leve­mente opaco. La electroforesis del plasma revela aumento de la fracción prebeta.

El riesgo de morbilidad coronaria y enfer­medad oclusiva arterial periférica es menor que en hiperlipidemias tipo II, pero definiti­vamente más alto que en normolipidemias; no se cuenta con datos exactos, ya que en muy pocos estudios se clasifican las hiperli­pidemias. Por otro lado, entre los pacientes con enfermedad coronaria hay con relativa frecuencia hiperlipidemias tipo IV.

Hiperlipoproteinemia Tipo V (Sinóni­mos: hipertrigliceridemia mixta, hiperlipo­proteinemia endógena y exógena, síndrome de quilomicronemia).

En esta hiperlipidemia está alterada la cla­rificación de las grasas. La herencia de esta enfermedad es confusa; se cree que se debe a un desorden multifactorial de varios ge­nes; también se cree que este padecimiento lo causa la deficiencia familiar de apoproteí-na C-II, cofactor esencial de la lipoprotein lipasa.

La turbiedad lechosa del suero en ayunas indica elevación del contenido de lipoproteí-nas especialmente ricas en grasas como son los QM y los VLDL; el aumento de estas fracciones hace que se eleven los otros ele­mentos que constituyen estas partículas co­mo el colesterol y triglicéridos.

Al parecer la principal causa en una pe­queña parte de los pacientes es una deficien­cia hereditaria de lipoproteinlipasa. En la mayor parte de los casos cabe suponer una hiperproducción genética de VLDL combi­nada con un trastorno adquirido del catabo­lismo de quilomicrones y VLDL. Este

último se acompaña a menudo de consumo de alcohol, hiperinsulinemia, tolerancia a la glucosa alterada, obesidad y, en casos ex­cepcionales, dislipidemia.

La frecuencia es de 1 a 5% de todas las hi­perlipidemias primarias. Son más comunes en familias con hiperlipidemia mixta y en las de tipo IV. Solo se presenta en personas de más de 20 años. Más frecuente en pacien­tes con xantomas eruptivos y pancreatitis.

Los pacientes con esta hiperlipidemia pre­sentan xantomas eruptivos, hepatomegalia, dolores abdominales y pancreatitis. En 20% de los casos hay lipemia retiniana. El suero muy lipémico falsea una serie de pruebas de laboratorio. Existen trabajos que describen una frecuencia aproximada de 40% de en­fermedades coronarias y oclusivas arteriales periféricas.

Hipolipoproteinemias

Se habla de hipolipidemia, cuando el co­lesterol total es menor de 180 mg/dl en una persona mayor de 40 años, 160 mg/dl en los de 20 años y en niños de 140 mg/dl. Respec­to a los triglicéridos los límites deben ser muy bajos, ya que tan solo dejar de comer por poco tiempo puede causar valores de unos 50 mg/dl; sólo cuando son más bajos se puede hablar de hipotrigliceridemia.

Las hipolipidemias pueden deberse a tras­tornos congénitos del metabolismo de las li-poproteínas; se habla entonces de formas primarias, que son poco comunes. Con más frecuencia, las hipopolipidemias son secun­darias a muy diversas enfermedades.

Hipoalfalipoproteinemia primaria

Se han descrito varios trastornos prima­rios del metabolismo de C-HDL y Apo A-I que se caracterizan por disminución de la concentración plasmática de las HDL y sus componentes. Dentro de estos padecimien­tos están la hipoalfalipoproteinemia familiar,

la enfermedad de Tangier, la deficiencia fa­miliar de la enzima lecitina colesterol acil transferasa la enfermedad de "ojos de pesca­do", la deficiencia familiar de HDL con xan-tomas planos, la deficiencia familiar de Apo A-I y C-III y el síndrome de opacificación corneal asociado a ausencia de Apo A-I. Además, existen enfermedades caracteriza­das por la modificación de la secuencia de aminoácidos de la Apo A-I, como la llamada Apo A-I Milán, que pueden condicionar un cambio de la tasa de depuración de esta mo­lécula reduciendo su vida media y, conse­cuentemente su concentración en el plasma. De estos padecimientos, la hipoalfalipopro-teinemia familiar es la más frecuente y se caracteriza por:

1. Niveles bajos de C-HDL y Apo A-I; 2. Ausencia de enfermedades u otros factores que pudieran explicar la disminución de C-HDL; 3. Existencia de un defecto similar en parientes de primer grado; 4. Los individuos afectados tienen un riesgo elevado de expe­rimentar eventos cardíacos prematuros. Los estudios de longevidad demuestran que la esperanza de vida de los sujetos afectados se acorta y el gene aberrante se transmite en forma autosómica dominante. El defecto metabólico se desconoce, existiendo la posi­bilidad de disminución de la síntesis o au­mento de la tasa de depuración de las HDL. Es factible que el uso de otros marcadores del metabolismo de las HDL más específi­cos como la Apo A-I permita aclarar la natu­raleza bioquímica del padecimiento. Es posible que se trate de un grupo heterogéneo de trastornos y que exista más de un defecto metabólico con expresión clínica idéntica. No se han podido identificar alteraciones de la secuencia de aminoácidos o del metabo­lismo de la Apo A-I. Los estudios de DNA recombinantte, utilizando la técnica del "punteado" de Southern han permitido de­mostrar el polimorfismo de los genes de la Apo A-I. J. Ordovas en un estudio reciente de los "fragmentos de restricción" del DNA

(RFLPs) , encont ró que el haplot ipo Pstl+/Sac I-se asocia fuertemente a la hi-poalfalipoproteinemia familiar.

Con excepción de la hipoalfalipoproteine-mia familiar que es relativamente frecuente y cuyo mecanismo de transmisión es autosó-mico dominante, los otros tipos son muy ra­ros y se transmiten en forma recesiva. La enfermedad de Tangier se caracteriza por la acumulación de colesteril esteres en el siste­ma retículo endotelial y otros tejidos y la au­sencia o deficiencia severa de HDL en el plasma. El estado heterocigótico general­mente es asintomático pero los niveles de HDL y Apo A-II se reducen un 50%. En el homocigoto la concentración plasmática de Apo A-I es menor al 1 % y la de Apo A-II es de 5 a 7 % de los valores normales corres­pondientes. El defecto genético, es el cata­bolismo acelerado de la Apo A-I. En esta entidad existe una mayor tendencia a la ate-roesclerosis, aunque no en forma acelerada ya que en series grandes de pacientes con enfermedad de Tangier no se encontró evi­dencia de enfermedad vascular antes de los 35 años. Es posible que esto se deba a los ni­veles bajos de LDL, que se asocian a tal pa­decimiento. Otra de las manifestaciones clásicas de esta enfermedad resultan del de­pósito de esteres de colesterol en diveros te­j idos, incluyendo principalmente a las tonsilas que adquieren un color anaranjado, el bazo (esplenomegalia), nervios periféri­cos (neuropatía sensorial y motora) y cór­nea.

La deficiencia familiar de LCAT es un padecimiento sumamente raro, en el que las manifestaciones clínicas y el perfil lipopro-teico resulta de la incapacidad para esterifi-car el colesterol. Las HDL en este trastorno tienen una morfología discoide y están enri­quecidas en Apo E. Clínicamente los pa­cientes presentan opacidades corneales, anemia con eritrocitos en "blanco de tiro", proteinuria y progresión a insuficiencia re­nal y ateroesclerosis prematura; las placas

de ateroma contiene menor proporción de colesterol que otros procesos ateromatosos.

Hipoalfalipoproteinemía secundaria

Existen múltiples factores "secundarios" capaces de reducir los niveles de HDL en el plasma incluyendo obesidad, tabaquismo, dieta hipercalórica rica en carbohidratos, diabetes mellitus, progestágenos, probucol y beta-bloqueadores. La hipertrigliceridemia generalmente se asocia a valores bajos de C-HDL, que se normalizan al tratar la hipertri­g l icer idemia . Es to puede deberse a l intercambio de colesterol por triglicéridos entre las lipoproteínas ricas en TG y las HDL. la reducción de C-HDL observada en la hipertrigliceridemia es un posible nexo indirecto entre los TG y la aterosclerosis. Como se ha mencionado, es indispensable identificar y tratar la hipoalfalipoproteine-mia primaria y secundaria por la fuerte co­rrelación inversa exis ten te entre los componentes de dichas lipoproteínas y la aterosclerosis.

Hiperlipoproteinemias secundarias

Las hiperlipidemias secundarias se pre­sentan como consecuencia de ciertas enfer­medades que no afectan en primer lugar el metabolismo de las grasas, dependen de la influencia de factores tóxicos y medicamen­tos. Es muy importante definir estas formas de hiperlipidemia, ya que desaparecen cuan­do mejora la enfermedad primaria o al reti­rar el tóxico.

1. Diabetes mellitus: La diabetes se acompaña de una excesiva movilización de ácidos grasos de los depósitos, lo cual con­diciona un aumento de los lípidos totales en particular triglicéridos. Durante los episo­dios de aci dosis y coma diabético se obser­va una reducción en los niveles de colesterol y LDL. Al normalizarse el episodio estos vuelven a sus niveles normales, pudiendo

permanecer ligeramente elevados. Cuando al paciente no está bien controlado el patrón electroforético muestra un cuadro compati­ble con el tipo IV (60-80%) pero también son frecuentes el Ha (10 a 20%) y Ilb (10%) y el tipo V en menor proporción.

2. Síndrome nefrótico: La hiperlipide­mia es parte integral de este síndrome. Los valores del colesterol son, por lo regular, entre 300 y 600 mg/dl y los triglicéridos de 300 a 1,000 mg/dl. Se han observado todos los fenotipos, pero la Ilb con mayor fre­cuencia.

Las alteraciones de las lipoproteínas de­penden, al parecer, de la pérdida de proteína por riñon lo que condiciona hipoalbumine-mia y baja presión oncótica del suero y una "excesiva" producción hepática de proteínas para tratar de compensar. Es posible que se estimule también por compensación, la sín­tesis hepática de TG y lipoproteínas en espe-c i a l V L D L , p e r o a l m i s m o t i e m p o disminuye la actividad de la LPL y la lipasa hepática. Son típicos los valores muy bajos de HDL, ya que estas LP se pierden, en par­te, por la proteinuria y lipiduria. En la orina también hay fragmentos de apo-proteínas.

3. Alcoholismo: La estimulación de la síntesis de TG, VLDL y HDL en el hígado, es un efecto fisiológico del alcohol. Cabe re­saltar dos particularidades: (1) El problema no es por abuso; si hay hiperlipidemia, el consumo usual de alcohol puede provocar hiperlipidemia en individuos sensibles por cantidades regulares ó grandes de alcohol. (2) Al parecer, la hiperlipidemia depende del caso (paciente) que se trate. En el alco­holismo crónico (100 g de etanol al día o más) solo 10 a 25 % de los pacientes desarro­llan hiperlipidemias que corresponden al ti­po IV y con menor frecuencias Tipos V ó Ilb.

El diagnóstico de hiperlipidemia etílica se confirma con la prueba de abstinencia, en la cual deben de normalizarse los lípidos en el transcurso de una semana.

7.8 METABOLISMO DE LÍPIDOS

El metabolismo de lípidos no es tan ho­mogéneo como el de carbohidratos en virtud de la gran diversidad de tales sustancias. Sin embargo, existe una interrelación importan­te a nivel de acetil-CoA como vía de entrada común al ciclo de Krebs.

A pesar de la ventaja numérica en rendi­miento calórico de las grasas (9 Kcal/g) respecto a carbohidratos (5 Kcal/g), el orga­nismo utiliza preferentemente carbohidratos como combustible primario. El uso excesivo de grasas con fines energéticos acarrea gra­ves problemas como la cetosis por ejemplo. Los fosfolípidos y esteróles realizan funcio­nes distintas a la producción de energía.

7.8.1 Oxidación de ácidos grasos

Antecedentes históricos de la oxidación de ácidos grasos.

Los conocimientos actuales sobre los de­talles de la oxidación de los ácidos grasos se empezaron a desarrollar a principios de 1950. Sin embargo, en 1905, F. Knoop re­portó una serie de experimentos que indica­ron que los ácidos grasos eran oxidados por separación simultánea de dos átomos de car­bono. Alimentó conejos con ácidos grasos en los que el grupo metilo fue sustituido por un grupo fenilo. Si el ácido graso modifica­do tenía número par de átomos de carbono (por ejemplo, QH5-CH2 (CH2)2-COOH), el metabolito primario era el ácido fenil acéti­co (C6H5-CH2-COOH), excretado por la orina en forma de su conjugado con glicina, el ácido fenilacetúrico (C6H5-CH2-CO-NHCH2-COOH). Cuando alimentó conejos con el fenil derivado de un ácido graso con número impar de átomos de carbono (por ejemplo, QHs-CHHCHab-COOH, encon­tró ácido benzoico (C<3H5- COOH), excreta­do en la orina como su conjugado con la glicina, el ácido hipúrico (C6H5-CO-NH-

CH2-COOH). Knoop postuló que los ácidos grasos eran oxidados en el carbono p (de aquí el nombre de p-oxidación) y degrada­dos a ácido acético y un ácido graso con dos átomos de carbono menos:

R-CH2-CH2-COOH • R-CO-CHj-COOH R-COOH+CH3-COOH

El siguiente paso experimental importan­te fue la demostración en 1944 por Luis Le-loir de que los ácidos grasos podían ser oxidados en un sistema libre de células. A continuación Albert Lehninger demostró que el proceso ocurría en la mitocondria de células hepáticas y, aparentemente, involu­craba un "acetato activo". Los experimentos de Fritz Lipmann probaron que la coenzima A estaba involucrada en la formación del "acetato activo".

Acetato + ATP + CoA • "Acetato Activo"

Posteriormente, en 1951, Feodor Lynen trabajando en Munich con levaduras, de­mostró que el "acetato activo" era la acetil CoA. En base a esto varios laboratorios con­cibieron la idea de que la CoA podía jugar un papel en la activación de los ácidos gra­sos para la p-oxidación y, en 1954, fue desa­rrollado el modelo básico de la p-oxidación tal como se conoce ahora.

Las enzimas degradativas conocidas co­mo "oxidasa de ácidos grasos" se encuen­tran en la matriz mitocondrial adyacente a la cadena respiratoria. En el proceso se forman NADH y FADH2 que se acoplan a la fosfo­rilación de ADP a ATP. La acetil-CoA que se forma al final, puede pasar al ciclo de Krebs donde termina de oxidarse y producir más energía. Así, la oxidación es eminente­mente intramitocondrial.

El rendimiento de ATP producido en la oxidación del ácido hexanoico (caproico) es de 44 moléculas de ATP (la glucosa produce

38 moléculas); es decir, se producen más moles de ATP por mol de C 0 2 que en la oxi­dación de carbohidratos.

7.8.1.1 p-oxidación de ácidos grasos saturados con número par de átomos de carbono

En la figura 7.23 se muestra un resumen de la P-oxidación de un ácido graso saturado de cadena par de átomos de carbono. En la pri­mera reacción, la acil-CoA es deshidrogenada para producir el a-p (ó 2-3) trans-enoil-CoA y FADH2. Esta enoil-CoA es posteriormen­te hidratada estereoespecíficamente para producir 3-L-hidroxiacil-CoA. El grupo hi-droxilo es oxidado por NAD+ , y una deshi-drogenasa para producir p-cetoacil-CoA y NADH. El paso final en la secuencia involu­cra una tiolisis para formar acetil-CoA y una acil CoA dos átomos de carbono más corta que el sustrato inicial. Esta acil-CoA puede llevar a cabo otra secuencia de oxidación pa­ra producir FADH2 NADH, acil-CoA. Los pasos enzimáticos son repetidos hasta que en la última secuencia de reacciones, la buti-ril CoA (CH3-CH2-CH2-CO-C0A) es degra­dada a dos moléculas de acetil-CoA.

Balance energético de la p-oxidación

Las reacciones para la oxidación comple­ta de palmitil-CoA se presenta en la fig. 7.23. Cada uno de los productos es poste­riormente oxidada directamente por la cade­na respiratoria o por el ciclo de Krebs y luego la cadena respiratoria. Cuando estas reacciones totales son sumadas, al ser oxida­da una molécula de palmitil-CoA se produ­cen 16C02+131ATP+146H20 y CoA. Sin embargo, la formación de palmitil-CoA re­quiere hidrólisis de dos enlaces de alta ener­gía, CoA y consumo de una molécula de H2Ó durante la hidrólisis del PPi producido por la reacción de la tiocinasa. Así, el rendi­

miento neto son 129 moléculas de ATP y 145 de agua.

El ATP producido durante la oxidación del ácido palmítico puede ser comparado con el que se produce al oxidar la glucosa. Ambos sustratos son las principales fuentes de energía en nuestro organismo. Puesto que el palmitato tiene 16 carbonos y la glucosa solo 6, la comparación deberá hacerse entre una molécula de palmitato y 2 2/3 de glucosa. Como se vio en el capítulo de metabolismo de carbohidratos, se producen 38 ATP a par­tir de la oxidación completa de la glucosa. La producción a partir de 2 2/3 moléculas de glu­cosa es por lo tanto de 101 ATP. De esta ma­nera, la oxidación del palmitato produce 28 ATP adicionales. Por lo tanto, el palmitato es una molécula más eficiente que la glucosa en el almacenamiento de energía. Por otro lado, los lípidos están menos hidratados que los car­bohidratos por lo cual ocupan menos espa­cio. Estos dos factores son probablemente la explicación de que sea la grasa la principal forma de almacenamiento de energía. Desde el punto de vista químico la diferencia en la energía producida durante la oxidación de la glucosa y la del palmitato, es que este último está casi completamente en estado reducido, mientras que la glucosa está parcialmente oxidada con 6 oxígenos en su molécula.

7.8.1.2 p-oxidación de ácidos grasos saturados con número impar de átomos de carbono

La oxidación de estos ácidos grasos se lle­va a cabo también por p-oxidación, y al completarse el último ciclo, la reacción de tiolisis no produce dos moléculas de acetil-CoA sino una de acetil-CoA y otra de pro-pionil-CoA:

o o II II

CH3-C-SC0A+ CH3-CH2-C-SCoA (Acetil-CoA) (Propionil-CoA)

Tabla 7.2 Nomenclatura de los ácidos grasos saturados

Fórmula Simplificada

I. Ácidos Saturados: 2:0 4:0 6:0 8:0

10:0

12:0

14:0

16:00

18:0

20:0

22:0

24:00

26:0

28:0

Nombre común

Acido acético Acido butírico Acido caproico Acido caprílico Acido cáprico

Acido laurico

Acido mirístico

Acido palmítico

Acido esteárico

Acido araquídico

Acido behénico

Acido lignocérico

Acido cerótico Acido montanoico

Nombre sistemático

Acido etanoico Acido butanoico Acido hexanoico Acido octanoico Acido decanóico

Acido do-decanóico

Acido tetradecanóico Acido hexadecanóico

Acido octadecanóico

Acido eicosanoico Acido docosanoico

Acido Tetracosanoico

Acido hexacosanoico Acido octacosanoico

Fuente

Vinagre Mantequilla Mantequilla Mantequilla Aceite de coco y mantequilla Aceite de coco, esperma de ballena nuez moscada, coco distribución universal (grasas y Aceites animales y vegetales distr. universal (grasas y aceites animales y vegetales

Aceite de cacahuate grasas de semillas y aceites de animales marinos Aceite de cacahuate, cerebrósidos, ceras Ceras, lanolina

Ceras de elevado punto de fusión

Punto de fusión

-7.9°C -3.4°C 16.3°C 31.2°C

43.9°C

54.1°C

62.7°C

69.9°C

75.4°C

79.95°C

84.2°C

Figura 7.23. Oxidación del ácido palmítico.

La acetil-CoA es sustrato para la citrato 1) La propionil-CoA se carboxila trans-sintetasa, por lo que puede entrar en el ciclo formándose en metil-malonil-CoA, proceso de Krebs, no así la propionil-CoA que pre- catalizado por la enzima propionil carboxi-senta un metabolismo diferente que puede lasa: describirse de la siguiente manera:

2) Mediante la actividad de la enzima me-til-malonil mutasa, la metil-malonil-CoA se isomeriza a succinil-CoA:

3) La succinil-CoA, por acción de la enzi­ma succinil tiocinasa puede perder la coen­zima-A (CoA-SH) y transformarse en ácido succínico libre:

El ácido succínico libre puede incorporar­se al ciclo de Krebs. El metabolismo de la propionil-CoA constituye una ruta metabó-lica secundaria.

7.8.1.3 Oxidación de ácidos grasos insaturados

Los ácidos grasos insaturados utilizan también como ruta degradativa la p-oxida­ción, pero requieren la participación, de dos enzimas adicionales, una isomerasa y una epimerasa.

Supongamos que un ácido graso natural A3:4 monoinsaturado, que como sabemos posee una configuración cis, penetra en la mitocondria para ser oxidado (fig. 7.24).

Este compuesto no es sustrato para la pri­mera oxidación que cataliza la enzima acil-CoA deshidrogenasa, ni tampoco puede sufrir la hidratación, puesto que la enoil trans hidratasa actúa exclusivamente sobre el doble enlace A2:3. Por lo tanto, la oxida­ción no se llevaría a cabo de no existir la en­zima adicional, descubierta por Stoffel, llamada Cis A3:4, trans A2:3 enoil-CoA iso­merasa, o sencillamente isomerasa. Esta enzi­ma cataliza el desplazamiento reversible del doble enlace de cis A3:4 a trans A2:3 (fig. 7.25).

Una vez realizada la isomerización, el de­rivado trans A2:3 enoil- CoA puede prose­guir las etapas de la P-oxidación, puesto que se ha convertido en sustrato normal de la enoil hidratasa (ver figura 7.23).

En el caso de los ácidos grasos poliinsatura-dos suele ser necesaria una segunda enzima adicional. Tomemos como ejemplo para la descripción del proceso, la oxidación del áci­do linoleico, que posee 18 átomos de carbo­no y dos dobles enlaces cis A9-12 (fig. 7.26).

El linoleico puede experimentar 3 ciclos normales de oxidación en los que pierde 6 átomos de carbono, obteniéndose el deriva­do cis A3' 6-enoil CoA (fig. 7.27).

Llegando a este punto la isomerasa des­crita anteriormente transforma el isómero cis A 3 4 en el isómero trans A2:3 y continúa la oxidación; se desprenden dos porciones di-

carbonadas (acetil-CoA) más hasta obtener el derivado Cis A3:4 enoil-CoA.

Este derivado puede ser hidratado por la enoil hidra tasa, pero puesto que el doble en­lace tiene configuración Cis A2:3, se obtiene el isómero D-3 hidroxi-acil-CoA, que no es sustrato para la enzima de la siguiente etapa L-3 hidroxiacil-CoA deshidrogenasa, con lo que la oxidación quedaría interrumpida a es­te nivel de no existir la segunda enzima adi­cional D-3 hidroxiacil-CoA epimerasa, que transforma el isómero D en isómero L.

El isómero L. puede proseguir la secuencia oxida ti va en forma normal (ver figura 7.23), hasta alcanzar el siguiente doble enlace so­bre el que actuará la isomerasa o la epimera­sa según la posición que ocupe; si se sitúa en posición cis A3:4, respecto al carbono carbo-xílico, actuará la isomerasa; y si su localiza-ción es cis A 2 3 actuará la epimerasa. De este

Figura 7.27. Oxidación de Cis-A ' enoil-CoA

modo, mediante la actividad combinada de ambas enzimas, los ácidos grasos insatura-dos son oxidados completamente.

7.8.1.4 a-oxidación y enfermedad de Refsum

Aunque la p-oxidación de alguno ácidos grasos. En una dieta normal, se ingieren pe­queñas cantidades de fitol, un componente de la clorofila. Como se muestra en la figura 7.28, este alcohol de cadena larga es oxida­do a ácido titánico, el cual es el componente dietético más importante en la grasa de ru­miantes y en derivados lácteos. La ingesta diaria estimada de ácido fitánico es de 50-100 mg. Debido a la presencia de un grupo metilo en el carbono 3, el ácido fitánico no es sustrato para la acil-CoA deshidrogenasa (primera enzima de la p-oxidación). Este problema es resuelto por otra enzima mito-condrial que hidroxila el carbono a del áci­do fitánico. El intermediario hidroxilado es descarboxilado para producir ácido pristáni-co y CO2. El ácido pristánico no está susti­tuido en el carbono 3 y puede ser oxidado por la acil-CoA deshidrogenasa y el resto de las enzimas normales de la p-oxidación para producir propionil-CoA y acil-CoA. La cual puede ser degradada por medio de cuatro ci­clos de p-oxidación, produciendo acetil-CoA y propionil-CoA. La secuencia final de reacciones produce acetil CoA e isobutiril-CoA, la cual puede ser convertida en succinil-CoA y metabolizada en el ciclo de Krebs.

Nuestro conocimiento actual de cómo el humano metaboliza el fitol y el ácido fitáni­co es en gran parte resultado de los estudios de Daniel Steinberg y colaboradores acerca de la enfermedad de Refsum, un raro síndrome hereditario caracterizado por trastornos neuro-lógicos (temblores, marcha inestable, dismi­nución del campo visual y visión nocturna deficiente). Probablemente los síntomas se deben a la acumulación de ácido fitánico en

el sistema nervioso. En estos pacientes, del 5 al 30% de los ácidos grasos plasmáticos (20-100 mg/100 mi) y aproximadamente el 50% de los ácidos grasos hepáticos son ácido fitá­nico; en contraste con la cantidad normal de ácido fitánico en el plasma que está por aba­jo del 1% (0.3 mg/100 mi). La enfermedad se conoce ahora como síndrome de almace­namiento de ácido fitánico. Los estudios bioquímicos han demostrado que esta acu­mulación se debe a una deficiencia en la <x-oxidac ión de ác ido f i tánico a ác ido pristánico. Lo más probable es que el defec­to metabólico esté en la a-hidroxilación del ácido fitánico, puesto que individuos con este síndrome son capaces de oxidar fitol a ácido fitánico y ácido pristánico a CO2 y H2O. Cuando los pacientes son diagnosticados, los síntomas de la enfermedad pueden dismi­nuir por un régimen dietético estricto con alimentos libres de ácido fitánico.

7.8.1.5 co-oxidación

Se ha observado en microsomas hepáticos de rata una ruta metabólica menor para la oxidación de ácidos grasos (oxidasa de fun­ción mixta) que involucra la oxidación del metilo terminal (carbono) de ácidos grasos por medio de NADPH y oxígeno molecular. Esta ruta metabólica, no es de importancia cuantitativa en la oxidación de ácidos grasos de cadena larga. Sin embargo, puede ser im­portante en el metabolismo de ácidos grasos de cadena corta (C6 a C10) (fig. 7.29).

7.8.1.6 Papel de la carnitina en el transporte mitocondrial de ácidos grasos

La entrada de ácidos grasos o sus acil-CoA derivados a la mitocondria requiere de un mecanismo de transporte, ya que la mito­condria es impermeable a estos compuestos. La molécula acarreadora es la carnitina (car-

Figura 7.29 Productos de la co-oxidación.

ne=músculo). Asimismo, la acetil-CoA pro­ducida en mitocondrias por degradación de carbohidratos, ácidos grasos y aminoácidos, no pueden pasar a través de la mitocondria y requieren un mecanismo de transporte simi­lar (fig. 7.30).

La carnitina está muy distribuida, pero es particularmente abundante en músculo, de aquí la capacidad de este tejido para oxidar ácidos grasos. La carnitina también estimula la oxidación de ácidos grasos de cadena lar­ga por la mitocondria.

Modelo clínico: deficiencia de carnitina

Una chica de 19 años acudió al hospital debido a que se fatigaba fácilmente y tema poca tolerancia al ejercicio. El examen neu-rológico reveló debilidad muscular en las

extremidades. Se realizaron biopsias muscu­lares encontrándose al examen microscópi­co que el músculo estaba lleno de vacuolas lipídicas, principalmente triacilglicéridos; el contenido de carnitina era 6 veces inferior a lo normal.

Cuestionario:

1. ¿Cuál es la principal función intracelu-lar de la carnitina?

2. ¿Estará alterada la p-oxidación en esta paciente?

3. ¿Estará afectada la oxidación de piru-vato (proveniente de glucosa) en esta pa­ciente?

4. ¿Cómo se explicaría la acumulación de triacilgliceroles en músculo?

Figura 7.30 Sistema de transporte de ácidos grasos.

Discusión:

Los músculos de esta paciente, deficientes en camitina, no podrían transportar eficien­temente grupos acil-CoA formados dentro y fuera de la mitocondria. Como la oxidación de ácidos grasos es la principal fuente de energía del músculo, los síntomas muscula­res y la intolerancia al ejercicio se explican por la incapacidad para obtener energía a partir dé la oxidación de ácidos grasos.

En contraste con la oxidación de ácidos grasos no sería de esperar algún defecto en la oxidación de la glucosa en esta paciente. Al igual que los ácidos grasos, la glucosa se convierte en acetil-CoA antes de su oxida­ción en el ciclo de Krebs. La glucosa entra a la mitocondria como piruvato, y éste se con­vierte en acetil-CoA; por lo tanto, este paso no requiere de camitina y no se afectará la oxidación de la glucosa!. De hecho, a fin de reemplazar la energía que proviene ordina­

riamente de la oxidación de ácidos grasos, probablemente más cantidad de glucosa se oxida en el ciclo de Krebs.

Es probable que se acumulen triacilglice-roles en los músculos de la paciente debido a que no hay alteración en la activación de áci­dos grasos. Sin embargo, estos acil-CoA no pueden entrar a la mitocondria para oxidarse y se depositan en forma de triacilgliceroles.

7.8.2 Biosíntesis de ácidos grasos

El mecanismo es diferente a la oxidación, aunque al principio se pensó que sería el me­canismo inverso, como en la glucogénesis. Los ácidos grasos pueden sintetizarse dentro o fuera de la mitocondria. A diferencia de la extramitocondrial, en la vía mitocondrial no interviene la malonil-CoA y una de las re­ducciones utiliza NADH en lugar de NADPH(fig.7.31).

Figura 7.31. Biosíntesis de ácidos grasos.

La fuente de acetil CoA para la síntesis extramitocondrial de ácidos grasos es acetil-CoA producida dentro de la mitocondria y transportada por el sistema carnitina (Fig. 7.32).

7.8.2.1 Regulación de la biosíntesis de ácidos grasos

Si bien la membrana mitocondrial es im­permeable a acetil-CoA, es permeable al ci-trato. Una vez en el citoplasma, el proceso se invierte y el citrato se transforma en oxa-lacetato (OAA) y acetil-CoA por medio de la enzima citrato liasa.

El citrato se convierte en factor estimulan­te de la acetil-CoA carboxilasa que forma malonil-CoA y sustrato de la citrato liasa formadora de acetil-CoA.

Queda así claro que una dieta alta en car­bohidratos conduce a aumento de ácidos grasos por aumentar la acetil-CoA. Por el contrario, una dieta grasa inhibe la biosínte­

sis de ácidos grasos por inhibir la acetil-CoA carboxilasa y la citrato liasa (fig. 7.33).

Además, una dieta no grasa aumenta la actividad de la sintetasa multienzimática; la inanición o una dieta alta en grasa disminu­ye esa actividad.

Como el ciclo de Krebs produce CoA-SH, el funcionamiento de dicho ciclo modifica la disponibilidad de CoA-SH y también el equilibrio síntesis-degradación de ácidos grasos.

Al parecer, la vía intramitocondrial per­mite sólo alargar cadenas preexistentes de ácidos grasos y no síntesis de novo. La vía in­tramitocondrial opera sólo en condiciones anaeróbicas. El sistema ACP parece ser dife­rente en los dos tipos de sintetasa. El principal producto final de la vía extramitocondrial es palmitato libre.

Los ácidos grasos insaturados; linoleico, linolénico y araquidónico, no pueden ser sintetizados por el organismo y se requieren, como las vitaminas, en la dieta. Se conocen co­mo ácidos grasos esenciales.

Figura 7.32. Sistema carnitina de transporte de acetilos y acilos a través de la membrana mitocondrial. Reproducida con autorización de: N.V. Bhagavan, Biochemistry. A comprehensive review,

pág. 647, J. B. Lippincott Coa., 1974.

Figura 7.33.Reproducida con autorización de: J. M. Orten y O. W. Neuhaus, Human Biochemistry, 10a,. edición, pág. 300, St. Louis, 1982, C. V. Mosby Co.

7.8.3 Regulación del metabolismo de ácidos grasos

El mantenimiento del equilibrio entre el catabolismo y anabolismo de los ácidos grasos en el hígado involucra efectos intra-celulares (metabolitos) así como efectos extracelulares (hormonas y dieta). Estas in­fluencias dependen obviamente de las re­laciones metabólicas con otras sustancias (carbohidratos y proteínas), del suministro de energía de la células hepática y del movi­miento de lípidos entre el hígado y otros teji­dos. En su relación con otros tejidos, el hígado juega un papel análogo a su participación en la homeostasis de glucosa, ya que contribuye significativamente con proteínas, fosfolípidos, colesterol y algunos lípidos de las lipoproteí-nas plasmáticas, y es el principal consumi­dor de triacilgliceroles de los quilomicrones y de los ácidos grasos libres plasmáticos.

El principal factor involucrado en el con­trol de la (3-oxidación, es la disponibilidad de sustrato (figura 7.34). Los ácidos grasos hepáticos pueden originarse de 3 fuentes: 1) La captación de ácidos grasos no esterifica-dos (AGL) provenientes del tejido adiposo; 2) La captación de ácidos grasos liberados

por medio de la actividad de la lipoproteinli-pasa sobre los quilomicrones (esta fuente de­pende principalmente del nivel de la grasa dietética; y 3) Los ácidos grasos liberados por la actividad de la lipasa intracelular sobre los triacilgliceroles hepáticos. Como en el caso de la lipasa del tejido adiposo, la actividad de la lipasa hepática es incrementada por aquellas hormonas que promueven el au­mento del nivel de AMPc a través de la esti­mulación del sistema adenilciclasa. De esta manera, en el hígado el glucagon es el prin­cipal promotor de la producción intracelular de ácidos grasos (fig. 7.34).

Un segundo factor es el contenido energé­tico de la células (Figura 7.35). La P-oxida-ción depende del flujo de electrones a través de la cadena respiratoria y el acoplamiento con la fosforilación oxidativa; de este modo, la velocidad de utilización de ácidos grasos con fines oxidativos depende de las concen­traciones relativas de ADP y ATP. Cuando los niveles de ADP son altos (reservas ener­géticas disminuidas), la tendencia es hacia la síntesis de ATP con flujo de electrones desde las deshidrogenasas de la P-oxida-ción. Cuando, por otro lado, los niveles de ATP están elevados, la tendencia anterior se

Figura 7.34. Fuentes de ácidos grasos para las células hepáticas. Reproducida con autorización del editor de: W.C. Me Murray, Essentials of Human Metabolism, 2a. edición, pág. 177, Harper & Row Publishers, Inc. 1983. TG * Triacilgliceridos; AGL = ácidos grasos libres; VLDL = Lipoproteínas de muy baja densidad;

LPH= Lipasa hepática.

hace lenta por control respiratorio, los áci­dos grasos acumulados se dirigen hacia la biosíntesis de triacilgliceroles o fosfolípidos y se favorece la síntesis de palmitato y otros ácidos grasos de cadena larga.

7.8.4 Movilización y transferencia de ácidos grasos del tejido adiposo

Liberación de ácidos de los triacilglicero­les. Cuando el suministro de energía de la

dieta se limita, el organismo responde a esta deficiencia con una señal hormonal que se transmite al tejido adiposo por medio de la li­beración de adrenalina, glucagon y otras hormonas. La hormona se une a la membrana plasmática del adipocito y estimula la síntesis de AMP cíclico (AMPc), como fue descrito en el caso de la movilización de glucógeno. Como puede verse en la figura 7.36, en este proceso se involucra la activación por medio del AMPc de una proteincinasa que fosfotila y activa a la lipasa sensible a hormonas. Esta

Tabla 7.3 Nomenclatura de los ácidos grasos insaturados

Fórmula simplificada

CnA10

CieA9

CisA9

CigA9

C22A13

CigA9-12

Cl8A9.12.15

C2oA5'8>n.i4

Nombre común

Acido unde-cilénico. Acido palmitoleico Acido oleico

Acido elaídico

Acido erúcico

Acido linolei-co.

Acido linolénico

Acido araquidóníco

Nombre sistemático

Ac.Al° undecenoico AcA9

hexadecenoico AcA9 (Cis) octadecenoico AcA9

(Trans) octade­cenoico. AcA1 3

docosenoco

AcA9»!2

octadecadi-enoico. Ac_A9,12;15 octadecatri-enoico. Ac>A5,8,lI,W eicosatetraenoico

Fuente

Antifúngico

Grasas y aceites Muy abun­dante

Aceite de colza, mostaza alhelí Aceite de algodón, linaza, cártamo. Ac. linaza, cártamo.

Lecitinas, cefalinas

Punto de fusión

0.5°C

13.4°C

33.8°C

-5.0°C

-10°C

-49.5°C

aceites. En forma general se puede decir que el estado físico depende de la composición química de los ácidos grasos. En los aceites predominan los ácidos grasas de bajo peso molecular e insaturados y generalmente son de origen vegetal. Por el contrario, las gra­sas o mantecas tienen mayor proporción de ácidos grasos de elevado PM y con alto índi­ce de saturación. Los aceites vegetales se pueden convertir en grasas por hidrogena-ción e incluso dependiendo de la magnitud de la hidrogenación se obtienen grasas con diferente punto de fusión.

Las grasas y aceites son materiales muy ricos en energía. La oxidación de lg de gra­sa produce 9 kcal, debido a esto su principal función es la de actuar como material ener­gético de reserva. La composición y natura­

leza de las grasas varían según la especie animal, pero incluso pueden variar en el mismo animal según su localización. La grasa que rodea y sostiene a los ríñones es sólida con una elevada proporción de ácidos grasos saturados y de elevado peso molecu­lar. Por el contrario las grasas que van a ser metabolizadas son blandas o líquidas según la temperatura corporal, lo cual facilita su utilización.

7.4.2 Ceras y céridos

Los céridos son esteres de ácidos grasos y alcoholes monohidroxílicos, alifáticos de elevado peso molecular. Su principal carac­terística es que son fuertemente hidrofóbi-

Fig. 7.35. Control del metabolismo de los ácidos grasos por medio de los niveles de energía. Reproducida con autorización del editor de: W.C. McMurray, Essentials of Human Metabolism, 2a. Edición pág. 178, 1983, Harper & Row Publishers, Inc.

enzima hidroliza a triglicéridos y diglicéri-dos con liberación de un ácido graso del car­bono 1 y 3 del glicerol. Se piensa que esta reacción es el paso limitante de la velocidad de hidrólisis total del triaciclicerol. Los mo-noacilglicéridos son hidrolizados rápidamente para producir ácidos grasos y glicerol. La monoglicérido lipasa es una enzima no sen­sible a hormonas.

Los ácidos grasos no esterificados (ácidos grasos libres) atraviesan las membranas plasmáticas de los adipocitos y de las célu­las endoteliales de los capilares sanguíneos y se unen a la albúmina en el plasma. El me­canismo para la transferencia de estos áci­dos grasos desde los adipocitos hacia el compartimiento plasmático involucra difu­sión pasiva. Por lo tanto, la velocidad de

transferencia depende de las concentracio­nes de ácidos grasos tanto en los adipocitos como en el plasma. La albúmina transporta los ácidos grasos a otros tejidos del organis­mo. El glicerol también puede ser liberado hacia el plasma y ser captado por el hígado para la producción de glucosa (gluconeogé-nesis).

7.8.4.1 Formación de lipoalbúmina y transporte plasmático de ácidos grasos libres

La albúmina es una proteína de importan­cia cuantitativa en humanos debido a que constituye alrededor del 50% (4.0 g/dl) de las proteínas plasmáticas. Tiene un peso

Figura 7.36. Activación de la triglicérido lipasa hormona sensible en el tejido adiposo.

molecular de 66,200 y está formada por una sola cadena polipeptídica que posee 17 puentes disulfuro. Cada molécula tiene la capacidad de unirse a 6 ácidos grasos; las dos primeras se unen más estrechamente (Ka ~ 108M) que las otras cuatro (Ka ~ 106M). Parece tener dos o tres sitios prima­rios de unión, localizados en regiones apola-res dadas por residuos de aminoácidos hidrofóbicos. La unión entre la molécula de albúmina y los ácidos grasos ocurre a través de interacciones físico químicas, esto es, no se forman enlaces covalentes.

La longitud de la cadena del ácido graso determina la afinidad de unión entre este y la albúmina (por ejemplo, el estearato se une más fácilmente que el palmitato). Por otro lado, los ácidos grasos monoinsaturados se unen con mayor afinidad que los saturados (así por ejemplo, el oleato se une más fácilmente que el estearato). Sin embargo el linoleato se une con menor facilidad que el estearato. La vida media de los ácidos grasos unidos a la albúmina es de 1 a 2 minutos.

Además de proporcionar un complejo hi-drosoluble para el transporte eficiente a tra­vés de la circulación, la albúmina facilita la captación rápida de ácidos grasos hacia los tejidos periféricos, actuando como un reser-

vorio, que permite una concentración mu­cho más alta de ácidos grasos cerca de la su­perficie celular de la que se obtendría si estuvieran en solución acuosa.

Por medio del complejo lipoalbúmina, son acarreados los ácidos grasos hacia los tejidos deficientes de energía, pasando del compartimiento plasmático al intracelular por un proceso de difusión. La cantidad de ácidos grasos utilizada por un tejido depen­de de las concentraciones relativas tanto en el plasma como en las células de dicho teji­do. El músculo cardíaco y esquelético así como el hígado utilizan ácidos grasos como principal fuente de energía removiendo por lo tanto grandes cantidades de la circulación.

7.8.5 Cetogénesis

Como consecuencia de la acumulación normal de acetil-CoA se produce la conden­sación para dar acetoacetil-CoA. En el hígado, la acetoacetil-CoA se transforma en acetoa-cetato por medio de una tiolasa, reacción ir­reversible en este órgano, pero no así en otros tejidos. El acetoacetato en hígado se reduce a P-OH-butirato y una parte se descarboxila espontáneamente en acetona (fig. 7.37).

Figura 7.37. Formación de cuerpos cetónicos.

Estos tres compuestos pasan del hígado a la sangre que los lleva a otros tejidos donde ingresan al ciclo de Krebs y se oxidan com­pletamente.

La enzima clave en el catabolismo de cuerpos cetónicos es la P-cetoácido-CoA transferasa (tioforasa) que no existe en el hí­gado. Los tejidos que tienen esta enzima (como el músculo, cerebro, corazón, riñon y testículos) si pueden metabolizar los cuer­pos cetónicos (Figura 7.38).

La formación de cuerpos cetónicos en híga­do a partir de acetil-CoA o acetoacetil-CoA incluye el beta-hidroxi-beta-metil-glutaril-CoA (HMG-CoA) como intermediario obli­gado (fig. 7.39).

Debe notarse que la HMG-CoA es tam­bién el punto de partida para la síntesis de colesterol. Sin embargo, la colesterogénesis no se modifica durante la cetogénesis.

Los cuerpos cetónicos son transportados por la sangre a tejidos extrahepáticos. En es­tos tejidos, el beta-hidroxi-butirato se con­vierte en acetoacetato y éste se reactiva a

acetoacetil-CoA por dos mecanismos que se muestran en la fig. 7.40.

El acetoacetil-CoA se oxida a CO7 y H2O en ríñones, músculo, corazón, cerebro y tes­tículos por medio de la p-ceto tiolasa que produce 2 acetil-CoA.

En condiciones normales, la concentra­ción de cuerpos cetónicos es baja (1 mg/100 mi sangre) y la eliminación urinaria es me­nor de 1 mg/24 horas. Cuando aumenta el metabolismo de las grasas y disminuye el de carbohidratos, la concentración sanguínea alcanza niveles anormales (cetonemiá), se eliminan los cuerpos cetónicos en orina (ce-tonurid) y se instala el cuadro clínico llama­do cetosis.

La cetosis es causada por (1) producción aumentada de cuerpos cetónicos por el hí­gado (principal órgano formador) o (2) por utilización disminuida en tejidos extrahepá­ticos. Se presenta en la diabetes grave, inani­ción, anestesia o por dieta mal balanceada; alta en grasa y baja en carbohidratos. Como los cuerpos cetónicos son ácidos que agotan

Figura 7.38. Formación y utilización de cuerpos cetónicos. Reproducida con autorización de; N. V. Bhagavan, Biochemistry. A comprehensive review, pág. 683, J. B. Lippincott, Co., 1974.

Figura 7.40. Utilización tisular de cuerpos cetónicos.

la reserva alcalina se presenta la cetoácido-sis metabolica. Sin embargo, debe apreciar­se que los cuerpos cetónicos representan una fuente muy importante de acetil-CoA para la producción celular de ATP. A diferencia de la glucosa o los ácidos grasos, que sólo for­man acetil-CoA después de largas secuen­cias metabólicas, pudiendo además ser metabolizados a otros productos como glu­cógeno o triglicéridos, los cuerpos cetónicos forman acetil-CoA por medio de unos cuan­tos pasos (figura 7.41). Por otro lado, la pro­ducción de acetil-CoA es la única ruta metabolica disponible para los cuerpos ce-

tónicos en las células. Por lo anterior, pue­den considerarse como la forma más útil en que la "energía metabolica" circula en la sangre.

7.8.5.1 Regulación de la cetogénesis

Cuando baja la concentración plasmática de glucosa se origina una disminución en la secreción de insulina y un aumento en la se­creción de glucagon. El resultado de estos cambios es un estímulo de la lipolisis, con la consecuente liberación de AGL del tejido

Figura 7.41. Oxidación de cuerpos cetónicos en el músculo. Reproducida con autorización del editor de W.C. McMurray, Essentials of Human Metabolism, 2a. edición, pág. 195,1983,

Harper «fe Row Publishers, Inc.

adiposo. Estos son captados por el h ígado; en donde pueden ser reesterificados y secre­tados en forma de lipoproteínas de muy baja densidad o catabolizados a acetil-CoA y después a cuerpos cetónicos. No se conoce con exactitud qué es lo que determina que los ácidos grasos se degraden en lugar de dar origen a la síntesis de triglicéridos. Sin em­bargo, se piensa que el estímulo se origina en el hígado y se ubica a nivel de la entrada de los ácidos grasos a la mitocondria media­da por la carnitina.

Cuando el nivel de cuerpos cetónicos au­menta se estimula la liberación de insulina y de esta manera disminuye la liberación de AGL del tejido adiposo (efecto antilipolíti-co). En otras palabras, cuando los cuerpos cetónicos se están produciendo a una veloci­dad que excede la de su utilización, son ca­paces de reducir el suministro hepático de sus precursores (autorregulación). Esto con­

serva el depósito de triglicéridos y minimiza los cuerpos cetónicos y en consecuencia la pérdida de combustible por la orina. Ade­más evita la cetoácidosis típica de una ceto-génesis no controlada (fíg. 7.42).

No obstante la gran asociación de los cuerpos cetónicos con la diabetes, no deben ser considerados como entidades químicas pa­tológicas; ya que son importantes combustibles metabólicos (representan la transformación de un combustible, incapaz de entrar a las células del cerebro, como son los ácidos gra­sos, en un material hidrosoluble que puede abandonar los capilares y difundir fácilmen­te hacia las células). Es su sobreproducción no controlada la que es patológica.

Los cuerpos cetónicos son capaces de su­ministrar mucha de la energía requerida por el encéfalo durante la inanición y son oxida­dos preferentemente a la glucosa y los ácidos grasos por otros tejidos.

Figura 7.42. Control de la cetogénesis.

7.8.6 Metabolismo del colesterol

El colesterol es un compuesto más galar­donado de toda la bioquímica, hasta la fecha se han concedido ya 13 premios Nobel a in­vestigadores dedicados a estudiar su estruc­tura y metabolismo.

El colesterol es el más importante de los esteróles. En el hombre adulto normal se en­cuentran en hígado, piel, cerebro y tejido nervioso, intestino y ciertas glándulas endo­crinas, las suprarrenales, contienen 10% de colesterol para la biosíntesis de hormonas esteroidales. El contenido relativamente alto de colesterol en piel está relacionado con la formación de vitamina D (fíg. 7.43).

La mayor parte del colesterol del organis­mo proviene de síntesis de novo (1 g/día) y sólo 0.3 g al día de la dieta. Es un producto

típicamente animal y se encuentra en carne, hígado, cerebro; es particularmente abun­dante en yema de huevo.

7.8.6.1 Biosíntesis de colesterol

El colesterol se sintetiza a partir de acetil-CoA por tejidos como el hígado, corteza su­prarrenal, piel, intestino, testículo y aorta (lmg/g de tejido/10 años de vida). La bio­síntesis (fig. 7.44) consta de varias etapas:

1. Síntesis de mevalonato (6C) 2. Pérdida de CO2 para formar unidades

isoprenoides (5C) 3. Condensación de 6 unidades isopre­

noides para formar escualeno (30C).

Figura 7.44 Biosíntesis de colesterol. Reproducida con modificaciones, de Martin D. W. Jr. y cois., Harper's Review of Biochemistry, 20a. edición pág. 251, 1985, con la gentil autorización de Lange Medical

Publications, Los Altos, California

4. Conversión de escualeno lineal en la- concentraciones de ácidos grasos saturados nosterol (cíclico). de cadena larga y colesterol.

5. Transformación de lanosterol en coles­terol (27C).

La enzima clave en la regulación de la 7.8.6.2 Eliminación de colesterol biosíntesis de colesterol es la P-hidroxi-P -metil-glutaril-CoA reductasa (HMG-CoA Debido a nuestra incapacidad para oxidar el reductasa); la enzima es inhibida por altas colesterol hasta C0 2 , el organismo humano

Figura 7.44 Biosintesis de colesterol (continuación). ídem pág. anterior.

Tabla 7.4 Nomenclatura de los ácidos grasos hidroxilados y cíclicos

Fórmula simplificada

C24 2-hidroxi

C24A14

2-hidroxi

C24A14

CisA9

12-hidroxi

Ci8 Acido chaulmúgrico

nombre común

Acido cerebrónico

Acido hidroxi-nervónico

Acido nervónico

Acido ricinoleico

Acido chaulmúgrico

Nombre sistemático

Acido 2-hidroxi-tetracosanoico

AcA14

2-hidroxite-tracosanoico

AcA14

tetracosenoico

AcA9

12-hidroxiocta-decenoico.

Acido ciclopen-ten 1-tridecanoico

Fuente

Cerebrona, esfinogolípidos

Fosfolípidos, esfingolípidos

Fosfolípidos, esfingolípidos

Esfingolípidos, aceite de ricino

(Tratamiento de la lepra)

Punto de fusión

-100°C

68.5°C

eos, por lo que su principal función es prote­ger a las estructuras del organismo de la des-hidratacíón, fundamentalmente las que están expuestas al sol o que requieren lubricación o imperrneabilización como la piel, pelos y plumas de aves y la superficie de hojas y frutas. Las abejas usan la cera para construir sus panales. Algunos animales utilizan las ceras como material energético de reserva.

Las ceras tanto animales como vegetales son mezclas de céridos, alcoholes superiores, ácidos grasos libres e hidrocarburos de ele­vado peso molecular. La estructura química de un cérido presente en la cera de abeja es la siguiente:

CH3-(CH2)28-CH2-O-C0-(CH2)14-CH3

7.5 LIPIDOS COMPLEJOS

Son lípidos que en su estructura poseen además de un alcohol y ácidos grasos una o

varias moléculas diferentes, y según el tipo de heteromoléculas de denominan: Fosfolí­pidos, Glucolípidos, Sulfolípidos y Lipopro-teínas.

Fosfolípidos. Estos lípidos se caracterizan por poseer en su molécula una molécula de ácido fosfórico en forma de éster o de fosfo-diéster. Los fosfolípidos pueden ser glicero-fosfolípidos, si poseen como alcohol a la glicerina o esfingofosfolípidos cuando el al­cohol es esfingosina.

7.5.1 Glicerofosfolípidos o fosfoacilgliceroles

Estos son los lípidos complejos más abun­dantes. Existen en algunos tejidos en pro­porciones muy elevadas como en el sistema nervioso. Son además los principales com­ponentes de las membranas celulares. Estos compuestos se subclasifican en varios gru­pos en base a su estructura química. Todos

sólo puede excretarlo en la bilis, ya sea en for- tión de grasas y en el proceso de absorción ma de ácidos biliares o como colesterol li- de grasas y vitaminas liposolubles. bre. Este último se convierte en coprostanol Los ácidos biliares más comunes son el áci-y es eliminado por heces. Los ácidos biliares do cólico y quenodesoxicólico (fig. 7.45). Los contribuyen como emulsionantes a la diges- ácidos cólico y quenodesoxicólico se consi-

Figura 7.45 Formación y eliminación de sales biliares. Reproducción autorizada con modificaciones de: N. V. Bhagavan. Biochemistry. A comprehensive review, pág. 661, J. B. Lippincott. Co., 1974.

deran primarios por sintetizarse directamen­te en el hígado a partir de colesterol. La en­zima clave del proceso es la 7-a-hidroxilasa que es inhibida por los ácidos biliares y acti­vada al incrementarse el colesterol de la dieta.

El grupo carboxilo de estos ácidos se en­cuentra generalmente unido a glicina o tau­rina dando lugar a los ácidos glicocólico, taurocólico, glicoquenodesoxicólico y tau-roquenodesoxicólico. Cuando estos ácidos sufren modificaciones químicas por acción de las bacterias intestinales, se transforman en los ácidos biliares secundarios; desoxicó-lico y litocólico.

Como la cantidad de ácidos biliares sinte­tizados por el hígado es insuficiente para sa­tisfacer las necesidades fisiológicas, éstos son reabsorbidos mediante un proceso acti­vo dependiente de ATP y Na+ a nivel del íleo, y transportados de nuevo al hígado uni­dos a la albúmina. Este continuo reciclaje de ácidos biliares recibe el nombre de circula­ción enterohepática, a través de la cual re­gresan al hígado más del 95% de los ácidos biliares. La circulación enterohepática es muy activa, realiza de 4 a 12 ciclos al día.

Los ácidos biliares no absorbidos son eli­minados por heces y aunque el porcentaje es bajo (1-5%), constituye la vía principal de eliminación de colesterol por el organismo; la excreción en forma de hormonas esteroi-dales o sus derivados es de menor cuantía.

El colesterol sanguíneo puede disminuir consumiendo grasas con ácidos grasos po-liinsaturados (cártamo, maíz, algodón), mientras los saturados lo aumentan (mante­quilla, coco) probablemente los ácidos gra­sos poliinsaturados actúan:

a) estimulando su excreción en intestino. b) estimulando su oxidación a sales biliares c) acelerando el metabolismo de esteres

de colesterol d) cambiando la distribución en los tejidos

7.8.6.3 Fármacos que disminuyen los niveles de colesterol sanguíneo

Clofibrato. Aunque el mecanismo es des­conocido, este fármaco inhibe la síntesis he­pática de colesterol. También disminuye las VLDL. Es útil en las hiperlipoproteínemias tipo III, IV y V. Efectos colaterales son au­mento de sensibilidad a cumarínicos y a ve­ces miositis y debilidad muscular (fig. 7.46).

C| -< \ / > - 0 - C - C O O - E t

CH 3

Figura 7.46. Estructura del clofibrato.

D.tiroxina. Este fármaco acelera el cata-boliso del colesterol y de la LBD. Se usa en lugar de isómero L en virtud del menor efecto calorigénico. Efectos secundarios son au­mento de sensibilidad a cumarínicos, insufi­ciencia cardíaca y curvas de tolerancia a la glucosa anormales (fig. 7.47)

Fig. 7.47. Estructura de la D-tiroxina.

Colestiramina. Es una resina de intercam­bio iónico; impide la reabsorción intestinal de sales biliares y con ello aumenta el cata­bolismo del colesterol. Es útil en la hiperli-poproteinemia tipo II. Efectos colaterales son náusea y estreñimiento, acidosis hiper-clorémica y falta de absorción de vitaminas A , D , E y K .

Otros fármacos utilizados son el ácido ni-cotínico que interfiere con la movilización de ácidos grasos y los estrógenos que dismi­nuyen las LDL (p y aumentan las VLDL (pre-P); los andrógenos muestran efecto contrario. Recientemente se han utilizado los ácidos quenodesoxicólico y ursodesoxi-cólico para disminuir los niveles de coleste-rol plasmático, ya que inhiben la HMG-CoA reductasa. Otros agentes inhibidores de la reductasa utilizados son la mevastatina y lo-vastatina, que reducen las concentraciones de colesterol unido a LDL con pocos efectos adversos.

Xantomatosís

Los xantomas son acumulación de lípidos (sobre todo esteres de colesterol) en forma de tumores grasos múltiples en piel e hiper-colesterolemia grave y aterosclerosis pre­matura (ver también hiperlipoproteinemias).

La enfermedad de Hans-Schüler-Chris-tian (xantomatosís idiopática crónica) es una lipidosis de colesterol asociada con dia­betes insípida y depósitos de lípido en híga­do, bazo y huesos planos del cráneo.

7.8.7 Metabolismo de fosfolípidos

En la bilis, los fosfolípidos mantienen en solución al colesterol. En pulmones, las leci-tinas son componentes del surfactante.

Los fosfolípidos (FL) pueden sintetizarse a partir de un diglicérido intermediario co­mún en la síntesis de triacilgliceroles que re­acciona con CDP-etanolamina, o bien, a partir de ácido fosfatídico y CTP en una re­acción común en la formación de fosfatidil-inositol y cardiolipinas. (fig. 7.48 y 7.49).

La degradación de fosfolípidos se lleva a cabo por fosfolipasas. En el humano es la fosfolipasa A2 que hidroliza en posición p (2). El lisofosfolípido resultante es hidroli-zado luego por una lisofosfolipasa, en posi­

ción a (1) y una esterasa lo degrada final­mente a a-glicerofosfato (fig. 7.50).

Las lisolecitinas son poderosos detergen­tes y agentes hemolíticos. El veneno de ser­piente contiene fosfolipasa A dependiente de Ca++, de aquí que su mordedura produzca hemolisis masiva.

7.8.7.1 Síntesis de esfingomielinas, cerebrósidos y gangliósidos

Las esfingomielinas son fosfolípidos que no contienen glicerol ni enlace tipo éster, ca­racterísticos de los demás lípidos. La molé­cula precursora es la esfingosina formada a partir de palmitil-CoA y serina. Esta molé­cula es a su vez precursora de esfingomieli­nas, cerebrósidos, gangliósidos y sulfátidos.

Los gangliósidos son glucolípidos que, al igual que las glucoproteínas, parecen ser sintetizados en las membranas del retículo endoplásmico. De aquí son transportados al aparato de Golgi y eventualmente al exterior donde se unen a la superficie externa de la membrana celular.

Cada uno de los pasos biosintéticos indi­cados en la figura 7.51, son catalizados por glicosil transferasas, de las cuales depende la secuencia oligosacárida del gangliósido así como de la concentración relativa de los azúcares existentes en el medio.

Un aspecto notable del metabolismo de los glucolípidos es la existencia de enfermedades por almacenamiento causadas por deficien­cia en las enzimas degradativas conocidas como esfingolipidosis y gangliosidosis.

7.8.7.2 Esfingolipidosis y gangliosidosis

Normalmente estas moléculas se localizan en cerebro. Cuando faltan las enzimas degrada­tivas, se acumulan estas sustancias y dan lugar a una serie de síntomas y signos característi­cos de las enfermedades (Tabla 7.7).

D H A P DIHIDROXIACETONAFOSFATO

N A D NICOTINADENINDINUCLEOTIDO

N A D P NICOTINADENINDINUCLEOTIDO FOSFATO

Figura 7.48. Formación de ácido fosfatídico. Modificado con permiso de J. M. Orten y O. W. Neuhaus, Human Biochemistry, 10a. edición, pág. 300, St. Louis, 1982, C. V. Mosby Co.

Figura 7.49. Biosíntesis de fosfolípidos. Reproducción autorizada con modificaciones de: N.V. Bhagavan, Biochemistry. A comprehensive review, pág. 617, J. B. Lippincott Co., 1974.

Figura 7.50. Degradación de lecitinas. Reproducida con permiso de Martin, D. W. Jr. y Cois., Harper's Review of Biochemistry, 20a. edición, pág.

227,1985, Lange Medical Publications, Los Altos, California.

Enfermedad de Gaucher. (Lipidosis glu-cocerebrósida). Afecta generalmente niños de una misma familia. Se caracteriza por he-pato y esplenomegalia a expensas de acu­mulación de P-glucosil-ceramida. En la forma infantil hay retraso mental; en la for­ma juvenil hay rápida progresión de mani­festaciones sistémicas pero poco o ninguna afección del SNC. En la forma adulta, ade­

más de hepato y esplenomegalia hay erosión de huesos largos con fracturas espontáneas y elevación de fosfatasa acida. El bazo crecido atrapa células sanguíneas produciendo pan-citopenia; la falta de plaquetas ocasiona san­grado y equimosis. El diagnóstico se facilita midiendo la actividad glucocerebrosidasa (p*-glucosidasa) en leucocitos lavados que incluso permite detectar portadores sanos en

Figura 7.51. Algunas vías específicas del metabolismo de carbohidratos y lípidos.

Tabla 7.7 Enzimas alteradas en las esfingolipidosis y gangliosidosis

Tomada de: Handbook of Neurochemistry, Vol. 7. Abel Lajtha Ed. 1972, con modificaciones.

estudios prenupciales, o bien en cultivo de células amnióticas para predecir si el feto ha heredado el defecto.

Enfermedad de Niemann-Pick (Lipidosis esfingomielínica). También hay hepato y es-plenomegalia por depósitos de fosfolípidos, sobretodo lecitinas y esfingomielinas. Ocu­rre en la infancia y causa la muerte en unos cuantos meses con daño cerebral profundo. Se observa color amarillo-oliva en la piel y mancha rojo-cereza en la mácula. La mayo­ría de los pacientes tienen ancestros judíos; sin embargo, no se restringe la enfermedad a estas familias. El diagnóstico se hace por de­terminación de esfingomielinasa en leucoci­tos lavados y sonicados, o en cultivo de células amnióticas por amniocentesis.

Enfermedad de Tay-Sachs (Idiocia amau-rótica infantil o gangliosidosis-GM2). Es la más frecuente de las gangliosidosis. Se pre­senta precozmente en la infancia con daño cerebral y ceguera por acumulación del gan-gliósido en cerebro y tejido nervioso. Tam­bién hay mancha rojo-cereza en la mácula. El diagnóstico se hace por determinación flu-rorométrica de hexosaminidasa sérica. Des­de 1887 a la fecha se han descrito 500 casos.

Variante de Tay-Sachs o enfermedad de Sandhojf (Lipodistrofia globósida). La pri­mera descripción se hizo en 1968 y se han presentado hasta la fecha una docena de ca­sos. Las manifestaciones neurológicas se­mejan el Tay-Sachs.

Gangliosidosis generalizada (Gangliosi­dosis GM1). Hay degeneración cerebral progresiva, hepatomegalia y deformaciones esqueléticas.

Enfermedad de Krabbe (Leucodistrofia globoide). Existe deterioro mental progresi­vo, desmielinización y acumulación de célu­las globoides en la adventicia de vasos sanguíneos pequeños y en la sustancia gris cerebral. La muerte ocurre generalmente a los 10 meses.

Enfermedad de Fabry. (Lipidosis cerami-da trihexósido). Es la más frecuente de las

esfingolipidosis. Está ligada al cromosoma X. Los hombres presentan lesiones cutáneas (pápulas púrpuras en escroto), dolor en ex­tremidades y paresias de nervios craneales. La afección cardíaca, renal y nervios perifé­ricos hace que la causa principal de muerte sea insuficiencia renal, cardíaca o cerebral. El diagnóstico se hace por determinación de actividad ceramida trihexosidasa en biopsia renal o intestinal.

Leucodistrofia metacromática. (Lipidosis sulfátida). Se caracteriza por desmieliniza­ción, parálisis progresiva y demencia cere­bral con metacromasia, lo cual significa que ciertos colorantes catiónicos cambian su va­lor de absorción a longitudes de onda más cortas. Así, el azul de toluidina aparece rojo o rosado. En la forma infantil hay defecto en la locomoción, debilidad, ataxia, hipotonía y parálisis seguida por dificultad al hablar y tragar, y atrofia óptica. En la forma adulta hay trastornos psicológicos seguidos por de­mencia progresiva. Es importante distinguir esta enfermedad de la esclerosis múltiple que también afecta la sustancia blanca pero tiene etiología viral o autoinmune.

Lipidosis ceramida kctósida. Sólo hay tres casos descritos en la literatura. Se produce hepato y esplenomegalia, daño cerebral pro­gresivo y deterioro neurológico.

Enfermedad de Farber (lipogranulomato-sis). Se manifiesta por ronquera, dermatitis, deformación del esqueleto y retraso psico-motor. Es mortal al inicio de la vida. Se lle­gan a encontrar nodulos subcutáneos, hepato y esplenomegalia.

MODELO CLÍNICO: Enfermedad de Gaucher

Una mujer de 34 años fue admitida en el hospital debido a que presentaba fácilmente equimosis y sangrado excesivo. El examen abdominal reveló una masa firme en cua­drante superior izquierdo que fue juzgada

como esplenomegalia. También estaba pre­sente un aumento de tamaño del hígado. El examen sanguíneo reveló pancitopenia. Las pruebas de coagulación indicaron un tiempo de sangrado prolongado como única anor­malidad.

7.8.7.3 Tratamiento de las enfermedades lisosomales

Existe actualmente enorme interés en la posibilidad de terapia de reemplazo enzimá-tico en las enfermedades por deficiencia li-sosomal. Se ha demostrado que las células pueden incorporar enzimas en cultivo de te­jidos. Parece que en el proceso de pinocito-sis la membrana externa es englobada para formar vacuolas pinocíticas que luego se fu­sionan con lisosomas. Las hidrolasas lisoso­males degradan luego los polisacáridos en un proceso que es aparentemente esencial para la función normal de la célula. La pino-citosis también proporciona un medio de in­corporación de material enzimático del medio externo y la esperanza de una posible terapia de reemplazo. El problema surge porque la inyección de enzimas en el torren­te sanguíneo puede conducir a respuestas alérgicas. La alternativa consiste en el mi-croencapsulamiento de las enzimas en "fan­tasmas" de eritrocitos del propio paciente. En el caso de las enfermedades de Gaucher y Fabry, se espera que el tratamiento de lac­tantes y niños pequeños pueda prevenir el daño cerebral. Sin embargo, en el Tay-Sachs, el sitio primario de acumulación del gangliósido GM2 s o n l ° s ganglios y células guales del encéfalo. Debido a la barrera he-matoencefálica y la severidad del daño pare­ce poco probable que la enfermedad pueda tratarse con éxito.

El enfoque usado actualmente consiste en identificar portadores de defectos genéticos altamente indeseables y ofrecer consejo ge­nético. Si ambos padres son portadores, el

riesgo de tener un hijo con Tay-Sachs es de uno en cuatro. En un grupo de 32 mujeres con antecedentes de un hijo con la enferme­dad, el estado genético del feto fue estable­cido por amniocentesis. Como lo predicho, 8 de los 32 tienen la enfermedad. En este ca­so, 7 de las mujeres escogieron el aborto; en el octavo caso, el niño nació con el defecto.

7.8.8 Metabolismo de eicosanoides

Los eicosanoides son compuestos bioacti-vos que modulan la función celular. En la actualidad tienen un enorme interés bioquí­mico y farmacológico. El término fue intro­ducido por Corey en 1979 en virtud de derivar de ácidos grasos poliinsaturados de 20 carbonos (eicosano, hidrocarburo de 20 carbonos).

Los precursores comunes de los eicosanoi­des son tres ácidos grasos insaturados de 20 carbonos; el 8,11,14-eicosatrienoico (diho-mo-y-linolénico), el 5, 8, 11, 14-eicosate-traenoico (araquidónico) y el ácido 5, 8, 11, 14,17- eicosapentaenoico. Los dos primeros derivan del ácido linoleico y pertenecen a la clase omega-6. El ácido eicosapentaenoico, de la clase omega-3, deriva del ácido linolé-nico.

Cuando se activa la fosfolipasa A2 celular (fig. 7.50) se libera principalmente ácido araquidónico a partir de los fosfolípidos de membrana. De aquí que el grueso de los ei­cosanoides sintetizados por el hombre deri­ve del ácido araquidónico. Además, la enzima central de la vía biosintética de pros-taglandinas, la ciclooxigenasa, utiliza el áci­do araquidónico con mayor eficacia.

Los principales eicosanoides son prosta-glandinas (PG), tromboxanos (TX), hidro-peróxidos de ácidos grasos (HPETE), hidróxidos de ácidos grasos (HETE), epóxi-dos de ácidos grasos (EET), dihidr óxidos de ácidos grasos (diHETE), leucotrienos (LT) y lipoxinas (fig. 7.52).

ellos se caracterizan por poseer una estruc­tura básica. Todos los glicerofosfolípidos se pueden considerar derivados de un ácido L-a-fosfatídico, que posee un ácido graso saturado en el C-l y un ácido graso insatura-do en el C-2. La fórmula general de los fos-foglicerolípidos se puede resumir en el siguiente cuadro: Ácidos Fosfatídicos Los ácidos fosfatídi-

cos son los precursores de todos los fosfo-

Tabla7.5. Nomenclatura de fosfoglicerolípidos

Nombre Naturaleza de R

Ac. fosfatídico

Fosfatidilcolinas (Lecitinas)

Fosfatidiletanolaminas (Cefalinas)

Fosfatidilserinas (Cefalinas)

Fosfatidil inositoles

Fosfatidilgliceroles

Fosfatidil fosfatídicos (Cardiolipinas)

-H

-0-CH2-CH2-N+(CH3)3 colina

-O-CH2-CH2-NH 3 etanolamina

-O-CH2-CH-COO"

OH

Tromboxano (TXA,)

Lipoxina (lipoxina A)

Figura 7.52. Clases de eicosanoides. Se ha ilustrado cada clase con un compuesto representativo.

No obstante que los eicosanoides poseen actividades biológicas diferentes, presentan una serie de características comunes como son:

1. Se forman a partir de ácidos grasos. 2. Se comportan como autacoides, es de­

cir, ejercen sus efectos biológicos en las cé­lulas cercanas a las que los producen.

3. Actúan como biorreguladores en la for­mación de nucleótidos cíclicos y en la movi­lización del calcio.

La liberación del ácido araquidónico des­de sus reservas esterificadas es una etapa clave, puesto que la biosíntesis de eicosanoi­des está limitada por la disponibilidad de araquidónico libre. En los fosfolípidos de membranas, el ácido araquidónico se en­cuentra principalmente en la posición 2. Por lo tanto, existen varias rutas para la libera­ción de este ácido (fig. 7.53).

Las enzimas liberadoras del ácido araqui­dónico son estimuladas por numerosos fac­tores. La hormona TSH activa la fosfolipasa A2 en tiroides, la ACTH en corteza suprarre­nal y la LH en el ovario. En las plaquetas se ha descrito un sistema de activación tanto de fosfolipasa A2 como de la fosfolipasa C. Además, situaciones patológicas como el estrés, algunas alergias y otras, pueden in­crementar la síntesis de prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos.

Existen tres vías principales de utilización de ácido araquidónico en la síntesis de eico­sanoides; la ruta de la ciclooxigenasa, que origina las prostaglandinas y tromboxanos; la ruta de la lipooxigenasa, que produce leuco­trienos. HETE y lipoxinas; y la ruta de cito-cromo P450 que da lugar a epóxidos, que luego se convierte en HETE o diHETE (fig. 7.54). Habitualmente, una célula sintetiza funda­mentalmente uno de estos productos. Por ejemplo, las células endoteliales forman prostaglandinas; los neutrón los, productos de la lipooxigenasa; las plaquetas, productos de lipo y ciclooxigenasa.

7.8.8.1 Prostaglandinas y prostaciclinas

La necesidad de prostaglandinas es una de las principales razones para que los ácidos grasos poliinsaturados omega-6 sean esen­ciales en la dieta humana. El precursor más importante de prostaglandinas es el ácido graso esencial linoleico.

Las reacciones de síntesis están cataliza­das por la prostaglandina endoperóxido sin-tetasa {prostaglandina sintetasa), la cual posee dos actividades enzimáticas: una acti­vidad ciclooxigenasa (o dioxigenasa) que transforma al ácido araquidónido en PGG2, y una actividad hidroxiperoxidasa que trans­forma a este último en PGH2 (fig. 7.55). Las dos actividades necesitan la presencia de un grupo hemo.

Una propiedad muy interesante de la ci­clooxigenasa es la de autoinactivarse des­pués de funcionar durante 15-30 segundos, es decir, es una "enzima suicida". Los ácidos ei-cosapentaenoicos procedentes de la dieta o del ácido linolénico son de una potencia te­rapéutica excelente debida a su acción inhi­bidora de la actividad ciclooxigenasa. La aportación a la dieta del ácido eicosapentae­noico abre una vía terapéutica en el campo de las enfermedades tromboembólicas, la ate-rosclerosis, la inflamación y la autoinmu-nidad. En los esquimales, cuya alimentación es muy rica en pescado que aporta mucho eicosapentaenoico, se ha observado menor incidencia de enfermedades tromboembóli­cas.

Los antiinflamatorios no esteroidales son todos inhibidores competitivos de la cicloo­xigenasa, en particular aspirina e indometa-cina. Los efectos de la aspirina sobre la inflamación, el dolor, la activación plaque-taria, la fiebre y la mucosa gástrica, se han explicado por inhibición de la biosíntesis de eicosanoides cíclicos.

Los antiinflamatorios esteroides (hidro-cortisona, prednisona y betametasona) pare­cen actuar por bloqueo de la liberación de

Figura 7.53. Rutas de liberación de ácido araquidónico.

Figura 7.54. Biosíntesis de eicosanoides. Para mayor explicación ver texto.

Figura 7.56. Principales prostaglandinas y derivados.

ácido araquidónico al inhibir la actividad fosfolipasa A2.

Las PGG2 y PGH2 son los intermediarios precursores en la síntesis de las otras prosta­glandinas. Sólo cinco de ellas se encuentran en abundancia en el organismo. Se conocen como prostaglandinas primarias y todas per­tenecen a la serie 2: PGD2 , PGE2, PGF2a. En vasos sanguíneos se produce principal­mente PGI2 (también llamada prostacicli-ná). En corazón, la PGE2, PGF2CX y la PGI2 se producen en cantidades iguales. El trom-boxano A2 (TXA2) es el principal derivado de prostaglandinas formado en las plaque­tas.

La PGI2 (prostaciclina), principal pros-taglandina del endotelio vascular, es un vasodilatador, especialmente de arterias co­ronarias, y también previene la agregación de las plaquetas. En cambio, el tromboxano

A2 tiene efectos contrarios a los de la prosta­ciclina, ya que contrae las arterias y desen­cadena la agregación plaquetaria.

Las prostaglandinas se encuentran entre las sustancias biológicas más potentes des­cubiertas hasta la fecha. Tienen una poten­cial utilidad terapéutica en el tratamiento de la hipertensión, el alivio del asma bronquial y la congestión nasal, como anticonceptivos y en la curación de la úlcera péptica.

Muchas de las acciones de las prostaglan­dinas están mediadas por el sistema adenila-to ciclasa-AMP cíclico-proteincinasa A. No obstante, una misma PG puede tener efectos contrarios en células diferentes. Por ejem­plo, la PGE! activa la adenilato ciclasa en muchos tejidos, pero la inhibe en adipocitos, impidiendo la lipólisis. En cambio, en útero estimula la contracción, incrementando la concentración intracelular de calcio.

7.8.8.2 Tromboxanos

El término tromboxano deriva del hecho que estos compuestos tienen capacidad de formar trombos. La enzima que forma el TXA2 a partir de PGH2 es la tromboxano sintetasa. Debido al potente poder de agre­gación plaquetaria de los tromboxanos, la búsqueda de inhibidores específicos de su síntesis es objetivo primordial de investiga­ción. El TXA2 es de vida media muy corta (30-40 segundos); se hidroliza espontánea­mente a TXB2, que es inactivo.

El ácido eicosapentaenoico, ya menciona­do, da origen a las PGI3 y los TX3. La PGI3

es tan potente como antiagregante plaqueta-rio como la PGI2, pero el TXA3 es un agre-gador plaquetario más débil que el TXA2; por lo tanto, el equilibrio está desplazado contra la agregación.

Así, la regulación de la hemostasia san­guínea va a depender del equilibrio entre la síntesis de PGI2 y de TXA2. Varias enferme­dades se han relacionado con un desequili­brio en estos dos eicosanoides, entre las que destacan los procesos tromboembólicos y la aterosclerosis. En las lesiones ateromatosas en humanos existe disminución en la biosín-tesis de PGI2 y activación plaquetaria con aumento en la síntesis de TXA2, lo que pre­dispone a tromboembolias e incluso al infar­to de miocardio.

En pacientes diabéticos disminuye la acti­vidad prostaciclina sintetasa y aumento en la biosíntesis de tromboxanos, con alta predis­posición a aterosclerosis y trombosis. La in­sulina restaura este desequilibrio y mejora las lesiones vasculares en el hombre.

7.8.8.3 Leucotrienos y otros derivados

Los leucotrienos deben su nombre por ha­ber sido aislados de leucocitos y poseer en su estructura tres dobles ligaduras conjuga­das (tríenos). Se sintetizan a partir del 5-

HPETE de la ruta de la 5-lipooxigenasa. A diferencia de la ciclooxigenasa, que está unida a la membrana, las lipooxigenasas son enzimas citosólicas. En las células animales existen tres lipooxigenasas que insertan oxí­geno en las posiciones 5, 12 y 15 del ácido araquidónico (5 - , 12- y 15-lipooxigenasa), pero sólo la 5-lipooxigenasa forma leuco­trienos.

Células diferentes poseen lipooxigenasas diferentes: los neutrófilos son ricos en 5-li­pooxigenasa, las plaquetas en 12-lipooxige-nasa y los eosinófilosen 15-lipooxigenasa. Los productos hidroperóxidos derivados (HPETE) no son hormonas, sino interme­diarios altamente reactivos que se convier­ten en sus alcoholes análogos (HETE) o en leucotrienos.

En plaquetas, islotes endocrinos pancreá­ticos y células glomerulares predomina el 12-HPETE. Este es un inhibidor de la agre­gación plaquetaria, y pacientes con trastor­nos mieloproliferativos, que carecen de actividad 12-lipooxigenasa, tienen una alta incidencia de procesos hemorrágicos.

En reticulocitos, eosinófilos y linfocitos T, los principales productos de la 15-lipoo­xigenasa son el 15-HPETE y el 15-HETE; este último tiene efecto inhibidor sobre las 5 y 12-lipooxigenasas (fig. 7.57).

En neutrófilos, mastocitos, queratinoci-tos, pulmón, bazo, cerebro y corazón la 5-li­pooxigenasa cataliza la formación de leucotrienos, después del intermediario 5-HPETE. A diferencia de otras lipooxigena­sas, la 5-lipooxigenasa requiere calcio para su actividad.

El primero en ser sintetizado es el LTA4, que a su vez es metabolizado a LTB4 o en los leucotrienos LTC4 o LTD4 . La conver­sión del leucotrieno A4 en los leucotrienos C4, D4 y E4 requiere de glutatión reducido y peptidasas específicas (fig. 7.58).

El LTB4 es un potente agente quimiotácti-co de los leucocitos, mientras que los leuco­trienos LTC4, y LTE4 muestran otro tipo de

Figura 7.57. Vía de la lipooxigenasa.

acciones como aumento de la permeabilidad vascular (edema) y la constricción de arte­rias y bronquios. Las acciones biológicas de los leucotrienos C4, D4 y E4 abarcan lo que durante décadas se ha denominado sustan­cia de reacción lenta de la anafilaxia (SRS-A), estos LT son hasta 1000 veces más potentes que la histamina como broncocons-trictores.

En conjunto, los leucotrienos parecen ser mediadores importantes en trastornos que involucran reacciones inflamatorias o de hi-persensibilidad inmediata como el asma bronquial y otras manifestaciones alérgicas.

Así pues, los eicosanoides, sintetizados por todas las células del organismo, tienen una enorme repercusión clínica (alergia, in­flamación, procesos tromboembólicos) y farmacológica. Actualmente se están utili­zando estas sustancias, p. ej. la prostacicli-na, como agente vasodilatador e inhibidor de la agregación plaquetaria.

7.8.9 Obesidad

Trastorno mas común del metabolismo de los lípidos.

La anormalidad mas común del metabo­lismo lipídico es la OBESIDAD. Toda dis­cusión sobre obesidad sólo se puede realizar en base a la ley de conservación de la ener­gía; cuando la ingestión de alimento es ma­yor que la emisión de energía en forma de calor o trabajo, aumenta la grasa corporal. Así, la obesidad es el resultado de ingerir mas calorías de las que se necesitan para los requerimientos energéticos del organis­mo.

En el origen de la obesidad son importan­tes las pequeñas cantidades adicionales de comida que se toman diariamente. Es decir, no son las comidas voluminosas aisladas las que conducen a la gordura, sino las cantida­des de energía en "pequeneces" por el sim­ple gozo de comer.

cooH

Figura 7.58. Síntesis de leucotnenos (LT).

No se pueden pasar por alto los factores psíquicos. Aunque la expresión "grasa de aflicción" exprese que algunas personas co­men mas por pena o dolor, no hay que olvi­dar que a muchas personas les ocurre lo contrario cuando sufren alteraciones psíqui­cas, y adelgazan visiblemente.

Los trastornos endocrinos también pue­den causar obesidad. En los portadores de adenomas insulares, la obesidad está rela­cionada con la secreción excesiva de insuli­na que aumenta la síntesis de grasas. Pero solamente son obesos los que por el peligro de hipoglicemia toman muchos carbohidra­tos y por acción de la hormona los acumulan como grasa.

En cuanto a la obesidad parcial del tronco y cara de luna llena en el síndrome de Cus-hing debido a superproducción de glucocor-ticoides, podemos indicar que es producida por la desintegración proteínica que condu­ce a gluconeogénesis y lipogénesis. A este respecto, algunos autores han propuesto que la obesidad madura (40-50 años) es en reali­dad un síndrome de Cushing no tumoral por exceso de ACTH y P-endorfinas pituitarias liberadas por estímulos estresantes. El exce­so de ACTH estimula la liberación de gluco-cor t ico ides que conduce a desgas te proteínico y gluconeogénesis. La P-endorfi-na estimula la liberación insulina que pro­mueve la lipogénesis. En otras palabras, la glucosa obtenida por gluconeogénesis de proteínas se transforma en ácidos grasos, los cuales se almacenan en tejido adiposo como triglicéridos. Así, el individuo transforma sus propias proteínas en grasas por la acción de estas dos hormonas. Esto hace que el in­dividuo se vuelva gordo sin sobrealimentar­se. En muchos maduros obesos hay además sobrealimentación lo que contribuye al cír­culo vicioso cuando el stress genera gluco­sa, insulina y comida, lo que genera mas glucosa, insulina y comida.

Debe señalarse que la gluconeogénesis y lipogénesis benignas son concomitantes

normales del proceso de envejecimiento. Por ejemplo, un hombre de 25 años y 70 kg de peso tiene 14% de tejido adiposo y 86% de masa corporal magra. A los 40 años tiene 22% de adiposo y 78% magro; a los 55 ten­drá 25% de adiposo y 75% de peso magro. Así, es necesario perder peso al envejecer para mantener la misma proporción de grasa corporal de los jóvenes.

El depósito excesivo de grasa está gene­ralmente asociado con aumento en la inci­dencia de diabetes mellitus y enfermedades coronarias.

Recientes estudios han definido dos tipos de anormalidades aparentemente no relacio­nadas, en individuos obesos. Primero, los niveles de fibrinógeno plasmático se elevan y la actividad fibrinolítica disminuye pro-porcionalmente al aumento de obesidad; ambas anormalidades se corrigen al reducir de peso. Este proceso en obesos es relevan­te en el desarrollo de trombosis intravascu-lar, factor importante en la patogénesis de enfermedades coronarias. El segundo grupo incluye anormalidades en el metabolismo de grasas y carbohidratos. Un individuo obeso segrega cantidades excesivas de insu­lina a fin de mantener su glucosa sanguínea en niveles normales, es decir, hay una resis­tencia a la insulina interpretada como dismi­nución de receptores celulares a la insulina en respuesta a elevadas cantidades de la hor­mona. Estudios "in vitro" muestran que el tejido adiposo se vuelve progresivamente mas resistente a la insulina a medida que el volumen de lípidos depositados aumenta; la sensibilidad a la insulina (aumento del nú­mero de receptores) vuelve a lo normal cuando se reduce el tamaño de la célula adi­posa.

Finalmente, hay que mencionar que con un exceso de peso de 8 kg (a los 45-50 años) la mortalidad es del 18%. Con exceso de 18 kg el aumento es ya del 45% y con un exce­so de peso de 40 kg del 116%.

Modelo clínico: Obesidad

Una paciente de 19 años acudió al médico por tener un sobrepeso de 30 kg, principal­mente a expensas de depósito de triglicéri-dos en tejido adiposo. La historia clínica reveló que su dieta en verdad era baja en grasas, pero su ingestión calórica dependía de carbohidratos (dulces, galletas, bebidas acuosas y cerveza).

Cuestionario:

1. ¿Cómo es posible formar cantidades excesivas de triglicéridos en el cuerpo si la

dieta contiene principalmente carbohidra­tos?

2. ¿Cómo llega al citoplasma la acetil-CoA generada dentro de la mitocondria para ser utilizada en la síntesis de ácidos grasos?

3. ¿Por qué se requiere bicarbonato en la síntesis de ácidos grasos?

4. ¿Cuál es la enzima limitante en la bio-síntesis de novo de ácidos grasos?

5. Si esta paciente fuera deficiente en biotina, ¿interferiría esta deficiencia con la biosíntesis de ácidos grasos?

glicerolípidos. Todos son L-a-fosfatídicos y la diferencia entre ellos se debe a la natura­leza de los ácidos grasos. Existen en peque­ña proporción en productos naturales ya que son productos intermedios en la biosíntesis de otros fosfoglicerolípidos.

7.5.1.1 Lecitinas o Fosfatidilcolinas

Estos compuestos se encuentran amplia­mente distribuidos en los organismos donde desempeñan múltiples e importantes funcio­nes. Se encuentran en las membranas celula­res, y debido a su carácter anfipático se ordenan en forma radial y contribuyen al po­tencial de membrana.

La solubilidad de estas sustancias y, en general, de todos los fosfoglicerolípidos es especial, debido a su carácter anfipático. En sistema difásicos se ordenan en base a su po­laridad. En agua forman capas monomole-culares ordenadas y si se aumenta la concentración forman núcelas, en las cuales, al igual que los jabones quedan expuestas las cabezas hidrofílicas polares y las cade­nas hidrofóbicas se unen formando una zona hidrofóbica común interna (Figura 7.1).

Las fosfatidilcolinas también desempeñan un importante papel en el transporte de lípi-

dos, son constituyentes de los quilomicrones y lipoproteínas.

7.5.1.3 Fosfatidil inositoles

Estos lípidos se caracterizan por poseer en su molécula en lugar de una base nitrogena­da un polialcohol cíclico denominado inosi­tol, del cual existen 9 isómeros, según la posición de los grupos alcohólicos, el más abundante en la naturaleza y el que forma parte de los inositolípidos es el mioinosotol, que es la forma mesosimétrica y ópticamen­te inactiva.

Recientemente se ha encontrado que un inositolípido que posee 3 grupos fosfato en lugar de uno, denominado fosfatodilinositol, 4,5-difosfato (figura 7.2).

Este compuesto se encuentra en las mem­branas celulares y se hidroliza aparentemente como respuesta a varios compuestos:hormo-nas o intermediarios metabólicos, dando el inositol 1,4,5-trifosfato y el diacil glicerol que pueden actuar como "segundos mensajeros" iniciando distintas funciones en la célula. Algunas de las funciones que pueden ser disparadas por el inositol, 1,4,5-trifosfato (IP3) son: glucogenolisis en las células hepá­ticas, secreción de histamina por las células

Figura 7.1 Estructura y distribución esquemática de la disposición de las moléculas de fosfolípidos.