1Bioqumica inmunolgica

6. Integraci6. Integracin de la respuesta inmunen de la respuesta inmune

El timo se localiza entre el corazn y el esternn.

Es el lugar de maduracin de los linfocitos T (Th y Tc) y determinante para un adecuado desarrollo de la inmunidad celular.

El sindrome de di George es una enfermedad congnita que se manifiesta con una aplasia del timo. Los pacientes que la sufren presentan una inmunodeficiencia severa y carecen de respuesta celular

El El timo,timo,lugarlugar de de formaciformacin de los linfocitos Tn de los linfocitos T

2 El timo se atrofia con el paso del tiempo. La involucin comienza en la infancia y su actividad va disminuyendo. En el hombre adulto solo pesa 10 gramos y es difcilmente identificable en ancianos pero continua teniendo funciones de estimulacin del sistema inmune

Esa gradual prdida de funcin se asocia con una menor respuesta inmune en los ancianos, y con ello una mayor susceptibilidad a infecciones y a cncer

La timectoma en nios o en jvenes se traduce en un descenso de las clulas T, pero no se traduce en una inmunodeficiencia de clulas T. Ello es debido al hecho de que durante la vida fetal se generaron suficientes clulas T, que sobreviven a lo largo de la vida del paciente (proliferacin homeostsica). Hay evidencias de una senescencia prematura del la inmunidad T dependiente en estos pacientes.

Origen de los linfocitos Origen de los linfocitos ThTh y y TcTcLos linfocitos Th y los Tc tienen un mismo

origen comn, la clula progenitora linfoide de la mdula sea

Los linfocitos inmaduros migran al Timo, donde adquieren gradualmente el fenotipo de clulas T

Inicialmente expresan el TcR (/), as como las protenas CD4 y CD8

Finalmente adquieren uno de los dos fenotipos de las clulas T: Th (CD4+) o Tc (CD8+), antes de salir a la circulacin general

Durante la maduracin de los timocitos, el TcRsufre reorganizacin gentica resultando en que cada linfocito T es portador de un TcRsingular, cuya expresin est controlada por mecanismos de tolerancia central para eliminar las clulas autoreactivas

TimoTimo

3IntegraciIntegracin de la respuesta inmune:n de la respuesta inmune:La estimulaciLa estimulacin de las cn de las clulas Thlulas Th0 0 es el paso determinantees el paso determinante

La entrada de una antgeno en contacto con el organismo pone en marcha la respuesta inmune.

El antgeno es captado y procesado por una clula presentadora de antgeno (APC) que presentardicho antgeno asociado a MHCMHC--IIII

Dependiendo la clula APC que acte y las seales que libere, se estimularn Th0 que posean el receptor de antgeno (TCR) adecuado para reconocer a dicho antgeno expandindose y diferencindose a Th1 o Th2

Los Th1 estn implicados en la activacin de Tc y de macrfagos.

Las Th2 estn implicadas en la respuesta humoral. Solo cuando existen suficientes Th2 que reconozcan a un antgeno cabe esperar una expansin importante de clulas B que tambin reconozcan a dicho antgeno

Parte de los linfocitos Th quedan como linfocitos de memoria

Th 0

Th1 Th2

ILIL--44IFN IFN

Respuesta celularRespuesta celular Respuesta humoralRespuesta humoral

IntegraciIntegracin de la respuesta inmune: la estimulacin de la respuesta inmune: la estimulacin de los linfocitos n de los linfocitos Th por cTh por clulas APC tiene lugar en los ganglioslulas APC tiene lugar en los ganglios

El ganglio linftico recibe, y continuamente filtra linfa en la que pueden estar presentes antgenos recogidos de la periferia, o aportados por clulas presentadoras de antgeno que migran desde las regiones prximas a dicho ganglio

En el ganglio se encuentra la mayor parte de los linfocitos Th0 y Tc no estimulados

Las clulas presentadoras, portadores de antgenos asociados al MHC-II interaccionan con Th0 y liberan citoquinas (IL-12).

Las clulas Th0 expresan el receptor de IL2 e IL4. IL2 es producido por los propios linfocitos actuando de forma autocrina, cuando los linfocitos reconocen al antgeno y al MHC-II

La IL-4 induce la diferenciacin de Th0 a Th2

IL-4

IL-12

4Una posterior estimulacin derivar las clulas Th0 hacia Th1 o Th2. Las clulas Th0 presentan las caractersticas de ambos tipos de clulas

Th1 secreta fundamentalmente IL2 y IFN y TNF mientras que Th2 secreta IL4, IL5, IL6 y TGF

Citoquinas comunes

Citoquinas especficas

Th2 predominante Th1 predominante

Control por citoquinas de la diferenciacin de clulas Th: la diferenciacin hacia un tipo celular tiende a excluir al otro

Las citoquinas liberadas por un tipo de clula, tiende a excluir al otro. As, Th2 libera IL-10 que inhibe la diferenciacin hacia Th1. Th1 libera IFN que inhibe la diferenciacin hacia Th2

5Las razones por las que la estimulacin deriva a Th1 o Th2 no son conocidas con precisin, pero est claramente influenciado por algunos factores como el tipo de infeccin y la clula que presenta antgenos, y otras clulas implicadas en la respuesta inmune global. As, antgenos intracelulares (antgenos virales) favorecen Th1, mientras que los extracelulares y solubles (antgenos bacteriales) favorecen Th2

Factores que determinan la diferenciaciFactores que determinan la diferenciacin de Th0 hacia los n de Th0 hacia los fenotipos Th1 o Th2fenotipos Th1 o Th2

La naturaleza del antgeno y la va de administracin influye en la diferenciacin hacia Th1 o Th2. Antgenos solubles, con un nmero elevado de epitopos (determinantes antignicos), y administrados por via parenteral, resultan en la predominancia de Th2 frente a Th1

6Una visiUna visin simplificada de la activacin simplificada de la activacin de linfocitos B por Thn de linfocitos B por Th22

La activacin de linfocitos B por un antgeno requiere por lo general, la existencia de Th2 que las estimulen, adems del hecho de que sea portadora de una Ig de membrana que reconozca al antgeno

IL-6

CCmo ocurre la activacimo ocurre la activacin de los linfocitos B por las cn de los linfocitos B por las clulas Thlulas Th22??

1. El linfocito B debe reconocer a un antgeno a travs de su anticuerpo de membrana y lo internaliza

2. El antgeno se presenta por la clula B asociado a MHC-II a una clula Th2 que debe reconocer tambin el antgeno a travs de su TCR. Esta clula proviene de un clon que se expandi como resultado de una anterior activacin por una clula presentadora

3. Adems el linfocito B expresa el factor B7 co-estimulador

4. Liberacin de citoquinas por Th2 (IL-6) que estimulan a los linfocitos B

5. Los linfocitos B, que permanecen en el ganglio, se diferencian a clulas plasmticas

6. Los que escapan a la circulacin quedan en stand-by como clulas de memoria

7La estimulacin de clulas B requiere la participacin de clulas Th2. Solo algunos antgenos (p. ej. los de la pared bacteriana) son capaces de estimular a clulas B, en ausencia de clulas T

Dentro de los antgenos T-independientes, los superantgenos de pared bacteriana, son capaces de estimular a los linfocitos B a expandirse clonalmente, en ausencia de estmulo Th2.

Posiblemente un mecanismo de este tipo, est facilitando una respuesta ms rpida contra el agente patgeno

EstimulaciEstimulacin por n por superantsuperantgenosgenos

81) Entrecruzamientode los receptores

2) Accin mitognica

EstimulaciEstimulacin por antn por antgenos Tgenos T--independientesindependientes

VisiVisin global de la respuesta humoral frente a un antn global de la respuesta humoral frente a un antgeno (I)geno (I)

La entrada de un antgeno en el organismo, su captacin y presentacin por clulas especializadas a los TH0, resulta en una expansin clonal y diferenciacin de los mismos hacia TH2.

THTH22

9VisiVisin global de la respuesta humoral frente a un antn global de la respuesta humoral frente a un antgeno (II)geno (II)

Cuando una clula B capta e internaliza un antgeno que ha reconocido a travs de su anticuerpo de membrana, vuelve a presentarlo al exterior asociado a MHC-II. Si coincide con un TH2 que tambin reconoce a dicho antgeno, entonces se pone en marcha la estimulacin de los linfocitos B, que se diferenciarn a clulas plasmticas productoras de anticuerpos.

Respuesta celular: activaciRespuesta celular: activacin de Tcn de Tc

La captacin, procesamiento y presentacin de un antgeno por una clula presentadora profesional, asociada a MHC-I, resulta en la estimulacin y expansin clonal de las clulas Tc. Esas clulas Tc, cuando reconozcan antgenos asociados a MHC-I pero presentados por clulas no-profesionales, las atacarn y destruirn

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La estimulaciLa estimulacin y activacin y activacin de los n de los linfocitos Tc por clinfocitos Tc por clulas dendrlulas dendrticas y Th1ticas y Th1

La correcta estimulacin de las Tc requiere la expresin de CD80 y CD86 (co-estimuladores). Esta seal puede ser reemplazada por las citoquinasliberadas por clulas Th1 al reconocer el antgeno, lo que ocurre en los ganglios y en el bazo

La clula dendrtica es capaz de expresar antgenos asociados a clase I y II, y es un potente estimulador de las Tc, as como Th1

De esta manera la clula dendrtica estimula a las Tc que se expandirn clonalmente

Tc expresa receptor de IL2, al tiempo que Th1 genera IL2

Ambas seales IL2 y antgeno-MHC-I estimulan la proliferacin de Tc

MHC-I

MHC-II

TH1

Clula dendrtica

IL-2

IL-2

ActivaciActivacin de n de TcTc ActivaciActivacin de n de ThTh

MHCMHC--IIMHCMHC--IIII

AntAntgenogenoLa respuesta de los linfocitos T depende de La respuesta de los linfocitos T depende de quiquin y cn y cmo les presentan los antmo les presentan los antgenosgenos

A travA travs de MHCs de MHC--II: II: cuando son presentados por clulas profesionales, se traduce en una estimulacin y proliferacin de las clulas Th.

A travA travs de MHCs de MHC--I: I: cuando lo hace una clula profesional (solo dendrticas), se traduce en una estimulacin y proliferacin de clulas Tc; cuando quien presenta es otra clula del organismo, es tambin reconocido por Tc, y las clulas son destruidas.

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Acciones mediadas a travAcciones mediadas a travs del MHCs del MHC--II

(cualquier c(cualquier clula del organismo)lula del organismo)

estimula

La respuesta inmunolLa respuesta inmunolgica gica especespecficafica

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Una integraciUna integracin de la respuesta humoral y celularn de la respuesta humoral y celular