Lupus Eritematoso Sistémico

DR. RUBEN FONTALVA

KINESIOLOGIA

UNAB 2008

RESEÑA.“Lupus” lobo

“Eritematoso” Enrojecido

Termino usado en periodo medieval , hasta siglo XIX

1872 Kaposi ingreso concepto sistémico.

1895 Osler sugirió base vasculitica, y describe el cuadro clínico actual.

1948 Hargraves describio celula de lupus.

DEFINICIÓN.

• El Lupus eritematoso sistémico (LES) es el prototipo de la enfermedad autoinmune, la que se caracteriza por formación de autoanticuerpos y por la expresión clínica de distintas manifestaciones de inflamación mediada por mecanismos inmunes.

• Enfermedad recurrente, inflamatoria, autoinmune, multisistémica, y de evolución variable.

Lupus Eritematoso Sistémico

El hallazgo inmunológico mas prevalente es la presencia de Anticuerpos antinucleares (AAN).

95% de los pacientes con LES tienen AAN positivo.

Si clínica es sugerente, este examen positivo es de gran ayuda, es un examen de alta sensibilidad.

No es especifico, por lo que no debe solicitarse, si no hay clínica sugerente de LES.

Prevalencia• En el mundo la prevalencia del LES es

alrededor de 1:1000 a 1:1.600 personas• Varía en los distintos grupos étnicos y

raciales, mas frecuente en personas de raza negra e hispana.

• Predomina en las mujeres jóvenes: 2/3 de pacientes mujeres están en edad fértil, 1/3 en edad pediátrica o mayor de 60 años.

• Relación 10/1—7/1 mujeres/hombre. • Edad promedio de inicio 28 años ± 12

años.

Las manifestaciones clínicas de la enfermedad son numerosas: los enfermos pueden tener uno o más órganos o sistemas comprometidos.

La gravedad de la enfermedad varía de leve a muy grave o fatal.

Las manifestaciones más comunes son las molestias sistémicas, artralgias o artritis, serositis, glomérulonefritis, dermatitis, anemia, leucopenia, trombocitopenia y alteraciones del SNC.

El compromiso de un solo órgano o sistema puede dominar la presentación clínica en un momento dado, durante el seguimiento el compromiso de otros órganos se hace evidente.

El curso del LEG se caracteriza por exacerbaciones alternando con remisiones; la remisión completa y permanente es improbable.

La tasa de sobrevida es de 75% a 90% los primeros 10 años.

Las principales causas de muerte son: infección, falla renal y comp. neurologico

Las manifestaciones que poseen mayor riesgo vital son: la glomerulonefritis

la enfermedad del SNC

vasculitis

eventos de trombosis

la trombocitopenia

y la anemia hemolítica.

Los órganos blanco son:

La piel

Las membranas serosas: pleura, pericardio, sinovial

La médula ósea

Los riñones

El cerebro.

La expresión clínica de la enfermedad y la gravedad de la patología en estos órganos son extraordinariamente diversas.

Lupus Eritematoso Sistémico

Criterios de diagnósticoColegio Americano de Reumatología

• Exantema Malar• Lupus Discoide• Fotosensibilidad• Ulceras Orales y Nasofaríngeas• Artritis • Serositis• Proteinuria >0,5 gr/24 Hrs.• Trastorno Hematológico• Convulsiones o Sicosis• Alteraciones Inmunológicas• Anticuerpos Antinucleares (ANN)

Tabla 3Criterios para la Clasificación del Lupus Eritematoso Generalizado

  Eritema malarEritema discoideFotosensibilidadUlceras oralesArtritisSerositis  a.                                pleuritis b.                              pericarditis

  Renal:

  c.                               proteinuria persistente > 0,5 g/24 h o +++ d.                              Cilindros hematicos

  Neurológicos:

  e.                               convulsiones f.                                psicosis

  Hematológicos:

  g.                               Anemia hemolítica con reticulocitosis i.        Leucocitopenia < 4.000 por dos veces i.                                 Linfocitopenia < 1.500 por dos veces j.          Trombocitopenia < 100.000

  10. Inmunológicos:

  a) Anti-DNA elevadob) Anti-Smc) Antifosfolípidos: Anticardiolipinas (IgG o IgM) o Anticoagulante lúpico o VDRL falso positivo por 6 meses.

  11. Anticuerpos antinucleares (en ausencia de lupus por drogas)

Con el propósito de identificar enfermos en estudios clínicos, se dice que tiene LES:

Si cumple con 4 o mas criterios, en forma simultanea o en serie, durante el periodo de observación.

Los criterios se usaran criteriosamente.

Manifestaciones Clínicas Lupus Eritematoso Sistémico

•Inespecíficas: Indican actividad sistémica

Fatiga

Malestar general

Fiebre

Baja de peso

Manifestaciones Clínicas

Lupus Eritematoso Sistémico•EspecíficasCutáneas:

•exantema•alopecia•eritema discoide•vasculitis

Renales:•glomerulonefritis

Neurológicas:•disfunción cognoscitivo•cefalea migrañosa•convulsiones

Vasculares:•trombosis arterial y/o venoso

•pericarditis

Cardíacas:

•miocarditis•endocarditis

Hematológicas:

•anemia•leucopenia•trombocitopenia

Neumológicas:

•neumonitis

•pleuresía

Oculares:

•conjuntivitis•episcleritis

•neuritis óptica•vasculitis retiniana

MUSCULOESQUELÉTICOS:

ArtromialgiasArtritis no erosivaArtropatía crónica tipo JaccoudTenosinovitis

Manifestaciones mucocutáneasManifestaciones mucocutáneas

• 80 – 85 %• Específicas: a) Lupus cutáneo crónico: paniculitis

lúpica y lupus discoide 15 – 20 %b) Lupus cutáneo agudo: Rash malar 50

%

Manifestaciones cutáneasManifestaciones cutáneas

• Inespecíficas: Indican actividad sistémica

a) Fotosensibilidadb) Alopecía: difusa y cicatrizalc) Úlceras mucosasd) Otras: Raynaud, Livedo reticularis,

Vasculitis cutánea, onicolisis

Eritema Malar

Fijo, plano o solevantado sobre eminencia malar, tiende a respetar pliegues nasolabiales.

50 %

Rash malar

Rash malar

Exantema discoideEritema solevantado con descamacion keratotica adherente, puede presentar cicatriz atrofica.

FotosensibilidadExantema por exposicion al sol.

Ulcera oralhabitualmente indolora.

15 – 20 %

Alopecia: 55 %

Alopecía

Vasculitis

Raynaud

a. Fase de palidez intensa a veces dolorosa de distribución hacia distal comprometiendo en manguito una o varios dedos u ortejos que puede durar

varios minutos, la que es proseguida por;b. Fase de cianosis de igual distribución;

c. Fase de hiperemia, que ocurre excepcionalmente.

SÍNTOMAS MUSCULOESQUELÉTICOS:

Articulares 76-96 % a) Artromialgiasb) Artritis no erosivac) Artropatía crónica tipo Jaccoud

OLIGO - POLIARTICULAR, PERIFERICO, ASIMETRICO, EPISODICO, INFLAMATORIO.

SÍNTOMAS MUSCULOESQUELÉTICOS

d) Rotura tendinosae) Tenosinovitis 7 %f) Miositis 30- 50% g) Nódulos subcutáneos 10 %

Artritis Artritis no erosiva

Artritis

Oligoarticular, asimetrica, episodica, migratoria, con mas dolor que sinovitis, nunca en columna

Artropatia de jaccoud

Artritis no erosiva, ni invalidante, pero puede ser muy deformante.

MANIFESTACIONES PLUEROPULMONARES:

a) Pleuritisb) Afección del parénquima:

Neumonitis lúpica aguda, hemorragia alveolar y neumonitis intersticial crónica

c) Vasos: Hipertensión arterial pulmonar

d) Afección del diafragma

Derrame pleural

39%

Leve a masivo

Uni o bilateral

Derrame pleural

Neumonitis

11%

Disnea

Dolor pleuritico

Crepitos

Derrame

MANIFESTACIONES CARDIOVASCULARES

Carditis lúpica primaria: Pericarditis, 23 % ,miocarditis, infartos de miocardio, valvulopatías.

Afección cardiovascular secundaria: cardiopatía isquémica

Pericarditis

• Dolor retroesternal• Aumenta con respiración, tos,

inclinación anterior de tronco• Frotes pericardicos• Taponamiento es raro

Vascular periférico

• Fenómeno de Raynaud 29% frecuente presencia de

crioglobulinas.

• Trombosis grandes vasos: ac antifosfolipidos

COMPROMISO RENALCOMPROMISO RENAL• Manifestación grave y de mal

pronostico, según tipo histológico.• 40 – 75 % de presentación clínica.• a) proteinuria mayor de 0.5 g 24

hs o 3 +, persistentemente o b) Cilindros hematicos

NEFRITIS. CLASIFICACIÓNNEFRITIS. CLASIFICACIÓN

• Tipo I o riñón normal• Tipo II o nefritis mesangial• Tipo III o glomerulonefritis

proliferativa focal y segmentaria. ( proteinuria, hematuria)

• Tipo IV o glomerulonefritis proliferativa difusa. ( proteinuria, hematuria, hta, sd nefrotico, alt fx renal)

• Tipo V o glomerulonefritis membranosa

Trastornos neurológicos 20 – 60 %

Las alteraciones del SNC incluyen alteraciones cognitivas y conductuales, convulsiones, sindrome orgánico cerebral, accidente vascular encefálico, síntomas parecidos a una esclerosis múltiple y varias anomalías focales y difusas.

Es útil distinguir los síntomas que son por trombosis de los relacionados con otros mecanismos de enfermedad ya que los tratamiento son distintos.

La mayoría de los enfermos mejora con esteroides con o sin citotóxicos. No hay datos de terapias controlada para este grupo de enfermos.

a) Anemia de las enfermedades crónicasb) Anemia hemolíticac) Leucopenia o menos de 4.000/mm3 en

dos o más ocasionesd) Linfopenia o menos de 1.500/ mm3 en

dos o más ocasionese) Trombocitopenia o menos de

100.000/mm3

Trastornos hematológicos:

Trastornos inmunológicos:

a) Anti ADN doble cadenab) Anti Smc) Hallazgos positivos para

anticuerpos fosfolípido (IgG e IgM anticardiolipinas y anticoagulante lúpico)

d) Falso positivo para sífilis durante 6 meses

• Anticuerpos antinucleares

Autoanticuerpos en lupus eritematoso sistémico

Anticuerpos Frecuencia de aparición (%)

Antinucleares: AAN•Anti ADN bicatenario•Anti Sm•Anti Rnp•Anti Ro•Anti La

•Anti histonas

Antifosfolipidos

Antiproteinas P ribosomales

Antiplaquetarios

Antineuronales

70

30

40

30

10

70

50

20

60

60

95

La configuración de la fluorecencia nuclear indica el tipo de anticuerpo presente en el suero:

• Tinción homogénea indica antianticuerpos contra histonas y contra desoxirribonucleoproteinas.

• Tinción en anillo indica presencia de antianticuerpos de DNA.

• Patrón jaspeado indica anticuerpos anti constituyentes nucleares no DNA (Antigeno SM, Antigenos SS-A y SS-B)

• Patrón nucleolar representa anticuerpos contra RNA nucleolar.

Método de la inmunofluorecencia

LUPUS ERITEMATOSOAnticuerpos antinucleares

Nucleolar

Jaspeado

ANTICUERPOS ANTIFOSFOLIPIDOS.

• Los pacientes que presentan este tipo de anticuerpo poseen problemas para la coagulación.

• Presentan hipercoagulación y pueden producir trombos arteriales o venosos.

  Anticuerpo   Manifestación clínica  

  Anticuerpo Antinuclear:

  Muy sensible para LEG, en 95% o más de los casos. Poco específico, (+) en otras enfermedades: otras ETC, procesos inflamatorios crónicos, tumores y envejecimiento.

 

  AntiDNA de doble hebra:   Específico para LEG. (+) en 50% a 75% de los casos. Títulos altos correlacionan con actividad del LEG y sugieren riesgo de nefritis.

 

  AntiDNA de una hebra:   No es sensible ni específico y ocurre en muchas enfermedades.  

  Anti-Ro:   (+) en LEG y en Sjögren. Frecuente en LEG con AAN (-). Puede causar lupus neonatal, y tiene riesgo de bloqueo cardíaco congénito. Frecuente en el lupus cutáneo subagudo.

 

  Anti-Sm:   Específico para LEG. Los títulos no varían con la actividad del LEG.  

  Antiribonucleoproteína (RNP)

  En muchas ETC, en síndromes de sobreposición y en la Enfermedad Mixta del Tejido Conectivo. Los enfermos con LEG con solo este anticuerpo no desarrollan nefritis grave ni alteración del SNC.

 

  Anticardiolipina:   (+) en alrededor de 30 % a 50% de los casos con LEG y en otras ETC y en algunos sanos. Se asocia con trombosis y pérdida fetal recurrente.

 

  Anticoagulante lúpico:   Dirigido contra fosfolípidos de la cascada de coagulación. Se asocia con trombosis y pérdida fetal recurrente.

 

  Antihistona:   Se asocia con Lupus inducido por drogas, también común en el lupus espontáneo.  

  Anti proteína P ribosomal:   Se ha asociado con Psicosis lúpica  

MANIFESTACIONES APARATO DIGESTIVO

a) Efectos secundarios al tratamiento con AINEs

b) Disminución del peristaltismo esofágico

c) Vasculitis en intestinod) Peritonitis (ascitis a abdomen

agudo)

OTRAS MANIFESTACIONESOTRAS MANIFESTACIONES

• Adenopatías• Esplenomegalia• Queratoconjuntivitis sicca• Retinopatía

Esplenomegalia

Lupus y Embarazo

• Alto riesgo materno y fetal, aunque en ausencia de nefritis suele llegar a termino ok

• Madre: hta, proteinuria, piel, raro brote lupico

• Feto: prematurez, retardo crecimiento, aborto, lupus neonatal

Lupus y Embarazo

• Si mujer con LES se embaraza, precisar:

• Hay o no nefritis lupica• Ac antifosfolipidos o

anticopagulante lupico• Anticuerpos anti ro o anti la.

ETIOLOGÍA Y PATOGENIA.

ETIOLOGÍA Y PATOGENIA.

• La causa sigue siendo desconocida.• Muchísimas pruebas apuntan hacia una patogenia

autoinmunitaria.• Se han identificado demasiados autoanticuerpos

contra componentes citoplasmáticos y nucleares.• Los ANA pueden clasificarse en cuatro categorías.

• Anticuerpos frente al ADN.• Anticuerpos frente a histonas.• Anticuerpos frente a proteínas diferentes a las

histonas ligadas a ARN.• Anticuerpos frente a antigenos nucleares.

ETIOLOGÍA Y PATOGENIAETIOLOGÍA Y PATOGENIA

• Factores hormonales (Estrógenos, prolactina)

• Factores infecciosos (Retrovirus, bacterias?)

• Factores ambientales (químicos, dieta, fármacos, radiación ultravioleta)

• Factores genéticos (Gen autoinmune, HLA, TcR, Receptores de la Fc de IG)

FACTORES HORMONALES

• Relación mujer / hombre de 7/1. • Las mujeres y los hombres con LES, tienen un

aumento en la conversión del estrógeno y del estradiol a un metabolito con actividad estrogénica mantenida.

• Los estrógenos estimulan los timocitos, linfocitos T CD4+ y CD8+, células B, macrófagos, la liberación de ciertas citokinas (IL_1) así como la expresión de moléculas HLA y de adhesión.

• Los niveles séricos de DHEA pueden estar bajos en pacientes con LES y se ha descrito hiperprolactinemia y algunas anormalidades del eje hipotálamo hipófisis suprarrenal en estos pacientes.

FACTORES AMBIENTALES.

• La luz UV puede desencadenar actividad en algunos enfermos.

• Algunas drogas como la procainamida, hidralazina, isoniazida, hidantoína y fenotiazinas gatillan manifestaciones clínicas similares al lupus causando lupus por drogas. LUPUS LIKE

• El cuadro clínico es distinto del LES. El Lupus inducido por drogas presenta artritis o artralgias, serositis, fiebre y molestias sistémicas. No afecta especialmente a mujeres jóvenes y no compromete al riñón ni al sistema nervioso central (SNC). Los anticuerpos son anti DNA de una hebra.

• Desaparece al discontinuar la droga.

FACTORES GENÉTICOS.• Porcentaje de concordancia: 30% en

gemelos monocigóticos y 1 - 3 % para los dicigóticos.

• Los miembros de una familia tienen un riesgo elevado de desarrollar LES.

• 20 % de los familiares sin afección clínica tienen autoanticuerpos y otras anomalias inmunorregulatorias.

FACTORES INMUNITARIOS.• Con la multitud de autoanticuerpos, se produce una

hiperactividad de células b, con lo cual estas se activan y producen mayor cantidad de anticuerpos contra antígenos propios y no propios.

• Las lesiones viscerales están mediadas por inmunocomplejos (Hipersensibilidad Tipo III)

• los autoanticuerpos contra Hematíes, Leucocitos y Plaquetas median sus efectos a través de Hipersensibilidad del Tipo II.

• Si el núcleo está expuesto(células dañadas), los ANA pueden unirse a él.

• Formación de cuerpos LE, Hematoxinófilos o de hematoxilina producto de la reacción entre el núcleo y los ANA, perdiendo la conformación de la cromatina.

Anormalidades inmunológicas

• El LES, es primariamente una enfermedad con anormalidades en la regulación inmune

• Estas anormalidades son secundarias a una pérdida de la tolerancia a lo propio, de modo que los pacientes afectados desarrollan una respuesta autoinmune, contra antígenos propios.

Algunas anormalidades inmunes descritas en LES  Disminución de las células T citotóxicas y células T

supresoras (que normalmente inhiben la respuesta inmune).  Aumento de las células T helper o CD4+.  Activación policlonal de células B en etapas precoces de la

enfermedad.  Defecto en la tolerancia de las células B relacionado a

defectos en la apoptosis y/o deficiencia de complemento lo que conduce a una vida prolongada de células B.

Defecto en las señales celulares de las células inmunes, expresado por una respuesta aumentada frente al calcio, hiperfosforilación de proteínas citosólicas y factor nuclear kb (NFkb) disminuido.

• Aumento en la producción de citokinas Th2.

Además, en modelos lúpicos en ratones y posiblemente también en humanos hay un defecto en la apoptosis que resulta en una muerte celular programada anormal.

Las células apóptoticas expresan antígenos nucleares en su superficie, las que junto con los detritus celulares son deficientemente aclaradas en el LEG.

Su fagocitosis resulta en una estimulación de la respuesta inmune contra los autoantígenos derivados de las células apoptóticas.

Tratamiento• Depende de la localización y la gravedad.

• Se deben aplicar antinflamatorios.

• Efectuar anticoagulación

• Corticoides

• Heparina y ASS

Terapia• El tratamiento del LEG depende de la

gravedad de la enfermedad.• Los síntomas sistémicos y las artralgias

o artritis se pueden manejar con salicilatos o con antiinflamatorios no esteroidales.

• Las dermatitis leves se controlan con lociones de bloqueador solar y de esteroides.

• Los antimaláricos (cloroquina e hidroxicloroquina) son efectivos en la dermatitis y la artritis.

Terapia Esteroidal

• La terapia esteroidal debe reservarse para los enfermos con una calidad de vida inaceptable o en aquellos en que la manifestación del LEG tenga riesgo vital.

• Al inicio de la terapia la dosis diaria y fraccionada (cada 6- 8 horas) es necesaria para controlar el LEG;

• Una vez que se obtuvo este control la dosis se debe disminuir gradualmente hasta lograr la dosis más baja posible, con administración única matinal y ojalá en día alterno.

Drogas Citotóxicas• Las drogas citotóxicas (azatioprina, ciclofosfamida)

permiten disminuir el requerimiento de esteroides y disminuyen la posibilidad de progresión a insuficiencia renal.

• No se ha demostrado que prolonguen la sobrevida del enfermo (sí la del riñón).

• Las toxicidades son: supresión de la médula ósea, pérdida de la función gonadal (insuficiencia ovárica), aumento del riesgo de cáncer, molestias gastrointestinales, alopecía y aumento de la frecuencia de herpes zoster (e infecciones).

Otras terapias son

• Plasmaféresis• Linfoplasmaféresis• Pulsos de altas dosis de

metilprednisolona, • Andrógenos (danazol)• Ciclosporina• Metotrexate

Tabla 4Algunos exámenes de laboratorio útiles en el diagnóstico y manejo del LEG.

  Para el Diagnóstico   Razón

  AAN   Sensible

  AntidsDNA (critidias)   Específico

  Anti-Sm   Específico

  Para el Manejo   Razón

  Anti-dsDNA repetidos Títulos altos por técnica de Farr:   Riesgo de nefritis, actividad de la enfermedad.

  Títulos en descenso:   mejoría.

  AntiRNP Si está solo:   Buen pronóstico, considerar sobreposición.

  Anticardiolipina   Riesgo de trombosis y de pérdida fetal.

  Anti-Ro   En enferma embarazada riesgo de Bloqueo A-V congénito fetal.

  Sedimento urinario Creatinina   Riesgo potencial de un brote de actividad lúpica.

  Hemograma    

  Rcto de Plaquetas    

  Complemento sérico repetido (C3 y C4)   Niveles bajos sugieren LEG activo, y riesgo de nefritis.

      Niveles en ascenso sugieren mejoría.

¡MUCHAS GRACIAS!