601 09reacciones adversas

1. Conceptos generales y terminología

En el capítulo 1 se destacó que todo fármaco es capazde producir un efecto tóxico, entendiendo como tal, cual-quier efecto perjudicial que el fármaco ocasiona al indi-viduo o a la sociedad. Este hecho no debe conllevar unaactitud de rechazo, pero sí una conducta vigilante y res-ponsable.

La toxicidad de los fármacos es muy compleja y, confrecuencia, difícilmente valorable por la cantidad de fac-tores que intervienen en su producción, modo de apari-ción, duración y gravedad de las reacciones adversas. Enefecto, éstas pueden: a) aparecer inmediatamente des-pués de iniciado el tratamiento, a lo largo de la adminis-tración o después de suspendida la medicación; b) ser muyfrecuentes o poco frecuentes; c) ser evitadas mediante unajuste fino de la dosis o ser inseparables de la acción te-rapéutica; d) ser expresión de una dosis terapéutica o apa-recer sólo con dosis supraterapéuticas, por sobredosifi-cación, y e) ser triviales, graves o incluso mortales. Debetenerse en cuenta además que el tipo de enfermedad pro-ducida por los fármacos es clínicamente indistinguible dela enfermedad no yatrógena, lo que hace difícil su diag-nóstico. Por ello resulta útil mantener actualizada la his-toria farmacológica del paciente, a fin de relacionar la in-troducción o retirada de un fármaco con la sintomatologíaque el paciente refiera. La importancia de las reaccionesadversas está en función, por una parte, de la frecuenciacon que un fármaco o una familia de fármacos las pro-ducen y, por la otra, de su gravedad.

Es muy difícil asegurar la incidencia de su aparición,ya que pueden pasar inadvertidas, no porque no se ma-nifiesten sino porque no atraen la atención del médico odel paciente; otras veces, por el contrario, pueden estarsobrevaloradas, ya que incluso un placebo puede llegar aoriginar reacciones adversas. Entre las cifras que con fre-cuencia se citan se encuentran las siguientes: el 10-20 %de los pacientes ingresados en un hospital presentan re-acciones adversas; el 0,24-0,9 % de las muertes que ocu-rren en los hospitales se deben a reacciones adversas; el3-6 % de los ingresos en hospitales se deben a reaccionesadversas. En régimen ambulatorio, que es lo más fre-cuente, la incidencia es muy difícil de valorar, ya que losdatos varían mucho según el modo de obtener la infor-mación. Se acepta, sin embargo, que el 41 % de los pa-

9Reacciones adversas a los me

M. A. de Cos y J. Flórez

cientes tratados con fármacos desarrollan algún tipo deefecto adverso. En cualquier caso, el problema sanitarioes real y exige afrontarlo con técnicas epidemiológicas(v. cap. 11).

En cuanto a la gravedad, hay que entenderla tanto ensus términos absolutos como relativos. Una reaccióngrave por sí, como la depresión de la médula ósea, se va-lora de manera distinta si aparece como consecuencia deltratamiento de un catarro o en el tratamiento de un cán-cer. Una reacción leve, como puede ser la inestabilidad ola somnolencia, resulta grave en un paciente que tieneque conducir un vehículo.

Existe cierta confusión o variedad en la terminología.Sin pretensiones de exclusividad, utilizamos la siguiente:

Efecto colateral: efecto que forma parte de la propiaacción farmacológica del medicamento, pero cuya apari-ción resulta indeseable en el curso de la aplicación (p. ej.,la sequedad de boca en el curso de un tratamiento conanticolinérgicos).

Efecto secundario: efecto que surge como consecuen-cia de la acción fundamental, pero que no forma parte in-herente de ella (p. ej., la hipopotasemia que aparece enel curso del tratamiento con ciertos diuréticos). No siem-pre es fácil distinguir entre efecto secundario y colateral;en ocasiones, la distinción es simplemente académica.

Reacción alérgica: es una reacción de naturaleza in-munológica, ya que el fármaco o sus metabolitos adquie-ren carácter antigénico. Se requieren un contacto sen-sibilizante previo con ese mismo fármaco u otro deestructura parecida (sensibilidad cruzada) y un contactodesencadenante que provoque la reacción antígeno-anti-cuerpo.

Reacción idiosincrásica: es una reacción genética-mente determinada que se caracteriza por la respuesta«anormal» que ciertos individuos tienen frente a un fár-maco. En sentido estricto, las reacciones inmunológicaspertenecen a este grupo, pero este término se utiliza máscomúnmente para designar las reacciones provocadas porla singular dotación enzimática de un individuo. Si la en-zima es responsable de la metabolización del fármaco, lareacción consistirá en una exageración o disminución delefecto terapéutico o tóxico (p. ej., la colinesterasa que hi-droliza a la succinilcolina: su déficit representará un in-cremento de la acción paralizante de la succinilcolina),

155

dicamentos

156 Farmacología humana

pero si la enzima está relacionada con otro aspecto de labiología, su afectación provocará un efecto nuevo, inde-pendiente de la normal acción terapéutica (p. ej., el bar-bitúrico que causa la d-ALA-sintetasa y provoca una cri-sis de porfiria) (v. 5.2, c).

Reacción adversa: cualquier reacción nociva, indesea-ble, que se presenta con las dosis normalmente utilizadasen el hombre, para tratamiento, profilaxis o diagnósticode una enfermedad. Para algunos, este término deberíareservarse sólo para las reacciones peligrosas o muy mo-lestas, que exigen reducir o suspender la administración.Desde la perspectiva clínica y en el ámbito de la pres-cripción, este término engloba a los anteriores, quedandoexcluidas sólo las reacciones producidas por sobredosifi-cación absoluta o intoxicaciones. Las reacciones adver-sas atribuibles a un fármaco pueden agruparse en dostipos (tabla 9-1): las reacciones de tipo A, que corres-ponden a respuestas farmacológicas exageradas y, por lotanto, predecibles a partir del perfil de acciones del fár-maco (p. ej., la aparición de hemorragias en el tratamientocon anticoagulantes orales), y las reacciones de tipo B,que son efectos inesperados, diferentes de las accionesconocidas del fármaco. A este grupo pertenecen las re-acciones idiosincrásicas (p. ej., la hepatitis aguda por ha-lotano).

Índice terapéutico: en términos estrictos es la relaciónentre la DT50 y la DE50. En términos operacionales es larelación entre la dosis tóxica y la terapéutica. No es untérmino absoluto porque varía en función del efecto tó-xico que se considere, de los muchos que puede provocarun fármaco. Cuanto mayor sea el índice terapéutico deun fármaco, menor será su riesgo y mayor la tranquilidadcon que se puede aumentar la dosis hasta conseguir elefecto terapéutico con la intensidad que se desea.

2. Mecanismos generales de producción

En la patogenia de una reacción adversa se pueden dis-tinguir varios mecanismos:

a) Es consecuencia inseparable de la acción del fár-maco; ocurrirá con dosis estrictamente terapéuticas y au-mentará con la dosis (tipo A).

Tabla 9-1. Tipos de reacciones adversas: características másrelevantes

A B(respuesta (respuestaexagerada) peculiar)

Farmacológicamente Sí Nopredecible

Dosis-dependiente Sí NoIncidencia y morbilidad Elevada BajaMortalidad Baja ElevadaTratamiento Ajuste de Retirada del

dosis fármaco

b) Se trata de un efecto farmacológico exagerado,que ocurre en el órgano o sistema diana del fármaco. Engeneral se debe a un exceso de concentración por modi-ficaciones farmacocinéticas no previstas (tipo A).

c) Se aprecian efectos en otros órganos o sistemas nodiana, de intensidad creciente según la dosis suminis-trada. En algunos casos aparecen con dosis terapéuticas,en otros se deben a dosis excesivas, y su intensidad y gra-vedad aumentan con la dosis (tipo A).

d) No guardan relación con la dosis; aparecen en ca-sos esporádicos y dependen de características peculiaresde los enfermos. Se trata en ocasiones de reacciones decarácter inmunológico (tipo B) que se manifiestan comorespuestas de tipo anafiláctico o alérgico (v. 4). En otroscasos, existe un factor farmacogenético (v. 5) que originaun incremento en la respuesta normal (tipo A) o una mo-dificación de la respuesta habitual (tipo B).

e) Aparecen cuando coinciden la administración delfármaco con la existencia de una infección viral (v. 6).

f) Surgen como consecuencia de un contacto pro-longado, aunque sea con dosis terapéuticas (tipos A o B).Se trata de fenómenos adaptativos celulares, de meca-nismos celulares de rebote o de acumulación específicaen algún tejido particular (v. 7).

g) Aparecen de forma diferida, días, meses y aunaños después del tratamiento (tipos A o B). Se trata deinteracciones con elementos celulares que originan mo-dificaciones de evolución más o menos lenta; es el casode la carcinogénesis y teratogénesis (v. 8).

h) Es un efecto tóxico, lesivo, que se instaura direc-tamente en la célula por causa del propio fármaco o dealguno de sus metabolitos (tipo A). Se trata de una inter-acción de la molécula exógena con otra u otras endóge-nas, cuya modificación entraña una grave perturbaciónde la vida de la célula (v. 9).

En cuanto a los factores responsables de la apariciónde los efectos adversos, se pueden diferenciar los si-guientes:

a) No propios del fármaco:

a) Intrínsecos al enfermo: edad, sexo, característicasgenéticas que modifican el patrón farmacocinético o laacción farmacodinámica, una tendencia a la alergia, si-tuaciones fisiológicas y patológicas que modifican tam-bién el patrón farmacocinético o la acción farmacodiná-mica.

b) Extrínsecos al paciente: el propio médico y el am-biente.

b) Propios del fármaco:

a) Debido a sus propiedades: efectos secundarios ycolaterales y efectos tóxicos del fármaco o su metabolito.

b) Interacciones de fármacos (v. cap. 10).

c) Mal uso del fármaco.

9. Reacciones adversas a los medicamentos 157

3. Reacciones adversas relacionadas con la dosis

Por lo general son predecibles y evitables. Pueden afec-tar el órgano diana u otros órganos. Entre las causas queoriginan estas reacciones adversas destacan:

3.1. Modificaciones farmacocinéticas

En diversos capítulos se han señalado ya los numero-sos factores farmacocinéticos que pueden modificar laconcentración de un fármaco en los sitios activos y que ex-plican las variables respuestas interindividuales frente auna misma dosis. Algunos de estos factores son fisiológi-cos (p. ej., diferencias genéticas en los mecanismos de me-tabolización), pero hay procesos patológicos que puedenalterar los mecanismos de absorción, distribución y elimi-nación, provocando incrementos excesivos de las concen-traciones del fármaco en los líquidos orgánicos. Por ellose debe prestar especial atención a la aparición de reac-ciones adversas en los siguientes tipos de enfermos:

a) Enfermedad hepática. En general suele requerirseun alto índice de lesión parenquimatosa. En la mayoríade los casos disminuye la capacidad de extracción y demetabolización de los fármacos, por lo que las reaccionesadversas aparecerán en aquellos que presentan un índiceelevado de extracción (v. tabla 8-10). Aparte la lesión pa-renquimatosa por sí misma, pueden influir los shunts por-tosistémicos, la reducción del flujo hepático y la reduc-ción de las proteínas plasmáticas.

b) Enfermedad renal. Se debe a un fallo en los me-canismos de secreción o de filtración o de ambos. Pero,además, puede existir una alteración en la capacidad deunión a proteínas (v. cap. 8, I).

c) Enfermedad cardíaca. La insuficiencia cardíacacongestiva puede modificar la absorción gastrointestinal,a causa del edema de la mucosa o del menor flujo es-plácnico, la circulación hepática o la perfusión renal, y elvolumen de distribución (v. cap. 8, III).

d) Variaciones farmacogenéticas. Pueden implicarcambios cuantitativos en los procesos farmacocinéticos(v. cap. 7, V, 1).

3.2. Modificaciones farmacodinámicas

Los estados fisiológico y patológico de una personapueden incrementar las respuestas a los fármacos, tantorespecto a la unidad celular como en órganos y sistemas,dando origen a reacciones adversas. En algunos casospueden deberse a modificaciones en el número de re-ceptores, pero en otros intervienen mecanismos muy va-riados y no siempre bien conocidos. Los ancianos, porejemplo, muestran mayor sensibilidad a la acción ner-viosa de los depresores centrales o de los anticolinérgi-cos, por mecanismos independientes de los procesos far-macocinéticos.

La alteración de una función determinada puede sig-nificar un estado de hipersensibilidad a fármacos que ac-

túen sobre dicha función. Así, en enfermedades que cur-sen con reducción de los factores de la coagulación o condeterminada enfermedad vascular (úlceras y varices), ha-brá mayor riesgo de que los fármacos anticoagulantesproduzcan hemorragias. Las modificaciones electrolíti-cas propias de ciertas enfermedades pueden incrementarprofundamente la toxicidad de los compuestos digitáli-cos y antiarrítmicos.

4. Reacciones adversas no relacionadascon la dosis: mecanismos inmunológicos

Comprenden a las reacciones por hipersensibilidadque ocasionan alergia medicamentosa.

4.1. Características

Destacan las siguientes: a) no guardan relación con losefectos farmacológicos habituales del fármaco en cues-tión; b) en general existe un período de latencia entre laprimera vez que el enfermo se expone al fármaco y la apa-rición de la reacción; c) el efecto no guarda relación conla dosis: dosis pequeñas pueden desencadenar reaccionesgraves; d) la reacción desaparece al suspender la medi-cación, y e) la reacción presenta la sintomatología carac-terística de una reacción inmunológica:

a) Fiebre.b) Erupciones cutáneas de tipo muy diverso: erup-

ción maculopapular, urticaria, eritema multiforme quepuede llegar al síndrome de Stevens-Johnson, eritema nu-doso, vasculitis cutánea, púrpura, dermatitis exfoliativa yeritrodermia, fotosensibilidad, necrólisis tóxica epidér-mica o síndrome de Lyell.

g) Alteraciones sanguíneas: trombocitopenia, neu-tropenia o agranulocitosis, anemia hemolítica y anemiaaplásica.

d) Angioedema.e) Shock anafiláctico.z) Alteraciones respiratorias: las más frecuentes son

la rinitis y el broncospasmo o reacción asmática; a vecesaparecen también neumonitis, eosinofilia pulmonar o al-veolitis fibrosante.

h) Enfermedad del tejido conjuntivo: síndrome lú-pico.

q) Enfermedad del suero.

4.2. Factores

Por una parte hay que considerar los fármacos y, porla otra, al paciente.

Las macromoléculas del tipo de los péptidos, las pro-teínas y los dextranos originan con frecuencia reaccionesalérgicas, porque tienen capacidad antigénica per se. Haymuchas moléculas pequeñas (haptenos) que sólo ad-quieren carácter antigénico al combinarse con proteínasdel organismo. Estas moléculas pequeñas pueden ser el


propio fármaco o alguno de sus metabolitos. En cuantoa los enfermos, unos son más sensibles que otros; evi-dentemente, deben existir factores genéticos que influ-yan en que un paciente determinado desarrolle la reac-ción inmunológica. En este sentido, la frontera entre laalergia medicamentosa y la farmacogenética queda bo-rrada en aspectos concretos.

Hay personas que desarrollan alergia a un solo fármacoo a fármacos de estructura molecular parecida (alergiacruzada) o a fármacos múltiples de estructura muy dife-rente. Son más propensos los pacientes con antecedentesde enfermedad atópica (asma, eccema y fiebre del heno),angioedema hereditario o con historia previa de alergiamedicamentosa.

Existen, además, factores ambientales que puedencondicionar la expresión de una reacción inmunológica.La exposición al sol, por ejemplo, es necesaria para queaparezcan las manifestaciones cutáneas de una reacciónfotoalérgica por tiazidas o clorpromazina.

4.3. Mecanismos y tipos

Clásicamente se diferencian cuatro tipos:

a) Reacciones de tipo I, de carácter anafiláctico o dehipersensibilidad inmediata. El fármaco reacciona con an-ticuerpos IgE fijados a células, en general mastocitos oleucocitos basófilos. Esta reacción provoca mecanismosde liberación de mediadores endógenos: histamina, 5-HT,cininas y derivados eicosanoides (prostaglandinas, leu-cotrienos, etc.). Clínicamente se manifiestan en forma deurticaria, rinitis, broncospasmo, angioedema o shock ana-filáctico. Algunos fármacos, como los contrastes radioló-gicos, desencadenan reacciones clínicamente idénticas alas reacciones alérgicas, sin que exista un mecanismo in-munológico en su producción. Se trata de las reaccionesdenominadas «anafilactoides» que se producen merced ala capacidad del fármaco para provocar la liberación demediadores endógenos. A diferencia de las inmunológi-cas, se clasifican como reacciones de tipo A. La bronco-constricción que algunos fármacos pueden desencadenaren el paciente asmático pertenece también a este grupode reacciones no inmunológicas.

b) Reacciones de tipo II, de carácter citotóxico. Losanticuerpos circulantes (IgG, IgM e IgA) interactúan conel hapteno farmacológico que se encuentra unido a lamembrana de una célula, por lo general un hematíe, unaplaqueta o un leucocito; a ello se suma el complementoque es activado y produce la lisis celular. Se producen,por consiguiente, hemólisis, trombopenia o agranuloci-tosis.

c) Reacciones de tipo III por inmunocomplejos. Elanticuerpo IgG se combina con el hapteno farmacológicoen la propia circulación; el complejo se adhiere y se de-posita en las paredes vasculares y al activarse el comple-mento, se provoca una lesión del endotelio capilar. Lamanifestación más característica es la enfermedad del

suero (fiebre, urticaria, artritis, adenopatías, erupciónmaculopapular, glomerulonefritis y neuritis).

d) Reacciones de tipo IV, de hipersensibilidad dife-rida. El hapteno farmacológico sensibiliza a linfocitos quese infiltran en los tejidos. Cuando el linfocito entra encontacto con el antígeno, desencadena una reacción in-flamatoria tisular. A éste pertenecen las dermatitis porcontacto.

5. Reacciones adversas no relacionadascon la dosis: mecanismos farmacogenéticos

La farmacogenética estudia la influencia de la herenciasobre las respuestas a los fármacos; esta influencia sepuede establecer sobre mecanismos farmacocinéticos yfarmacodinámicos (v. cap. 7, V, 1). En el contexto de estecapítulo, sólo interesa señalar las respuestas que se ca-ractericen por su cualidad nociva o indeseable. Como yase ha indicado anteriormente, es probable que reaccionesadversas de carácter alérgico tengan una causa inicial ge-nética, pero en este caso se estudian sólo aquellas reac-ciones adversas en las que la herencia desempeña un pa-pel patente en la producción de determinadas enzimas. Lainfluencia farmacogenética puede ser de tipo cuantitativo,cuando el efecto es mayor o menor del esperado, o de tipocualitativo, si el efecto es distinto del esperado.

En cuanto a los mecanismos, se distinguen dos tipos dereacciones:

5.1. Alteraciones farmacocinéticas

En su mayor parte se deben a modificaciones genéti-cas que influyen sobre la capacidad metabolizadora delos individuos (reacciones de tipo A). Para la mayoríade los fármacos, la variabilidad con que se metabolizanen una población determinada sigue una distribución nor-mal, unimodal. Existen, sin embargo, casos de fármacosen los que la distribución de la metabolización es bimo-dal o trimodal, lo que indica que existen grupos de per-sonas independientes que metabolizan a velocidades ne-tamente diferentes: unos a muy baja y otros a muy alta(v. caps. 5 y 7). Esta diferencia tan acusada se debe a lapresencia o la ausencia de una enzima determinada o ala presencia de formas enzimáticas distintas. Casos muyconocidos son:

a) Acetilación por parte de la enzima N-acetiltrans-ferasa, cuya distribución es bimodal. La mayor o menorcantidad de enzima en un individuo da origen a los ace-tiladores rápidos y lentos; la acetilación rápida se heredacomo carácter autosómico dominante, mientras que lalenta es recesiva. La relación entre acetiladores rápidosy lentos es de 40 a 60 en Europa, de 85 a 15 en Japón, yde 100 a 0 en los esquimales.

Es más fácil que el acetilador lento presente mayor to-xicidad por mayor acumulación del fármaco o por causaralgún efecto tóxico específico. Esto sucede con la isonia-


zida, la hidralazina y la procainamida, que en los acetila-dores lentos provocan mayor índice de reacciones de tipolupus o en la neuropatía propia de la isoniazida. Sin em-bargo, si el metabolito es tóxico, la mayor toxicidad ocu-rrirá en los acetiladores rápidos, como puede ser el casode la toxicidad hepática de la isoniazida.

b) Hidrólisis de la succinilcolina producida por laseudocolinesterasa; esta hidrólisis suele ser tan rápidaque la acción paralizante de la succinilcolina (v. cap. 17)sólo dura 3 o 4 min. Hay personas, sin embargo, cuya seu-docolinesterasa tiene muy baja afinidad por el fármaco,por lo que éste no es hidrolizado y provoca una parálisismuscular (incluida la apnea) que se prolonga varias ho-ras. Esta anormalidad aparece con una frecuencia de1:2.500 y se transmite de forma autosómica recesiva. Losheterocigotos no corren el riesgo de presentar esta reac-ción adversa.

c) Hidroxilación de fármacos como la fenitoína, ladebrisoquina y la fenformina. La alteración consiste enque la enzima posee menor actividad hidroxilante, con elconsiguiente aumento de la toxicidad.

5.2. Alteraciones farmacodinámicas

Consisten en respuestas tóxicas a fármacos, que sue-len ser diferentes de las esperadas (reacciones de tipo B).El tipo de enzima que se encuentra alterado no tiene quever con el metabolismo del fármaco administrado, sinocon algún aspecto de la biología celular que resulta alte-rado por dicho fármaco.

a) Fenómenos relacionados con la biología del he-matíe. Se conocen bien las reacciones tóxicas producidaspor ciertos fármacos en enfermos cuyos hematíes mues-tran déficit en alguna de las tres enzimas siguientes:glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa (G-6-PD), glutatión-reductasa, y metahemoglobín-reductasa (fig. 9-1). LaG-6-PD cataliza la oxidación de la glucosa-6-fosfato enfosfogluconato, a partir del cual se inicia la vía de las pen-tosas; merced a ella se genera abundante NADPH, quese comporta como donante importante de electrones enreacciones catalizadas por la glutatión-reductasa; éstaconvierte el glutatión oxidado en reducido, el cual a suvez es necesario para impedir la oxidación de varias pro-teínas del hematíe.

La carencia o una disminución de G-6-PD en hematíesimpide la producción de NADPH, con lo cual se favorecela acumulación de glutatión oxidado; si en estas condi-ciones el hematíe es expuesto a fármacos oxidantes (ta-bla 9-2), el proceso de oxidación de ciertos grupos quí-micos no está compensado por el glutatión reducido yaparece la hemólisis. Esta deficiencia en G-6-PD, ligadaal cromosoma X, varía según la raza: es rara en los cau-cásicos, elevada (50 % o más) en los judíos sefarditas ydel 10-20 % en la raza negra. La enzima es heterogénea;en la variedad africana, la producción de G-6-PD es pro-bablemente normal, pero su degradación está acelerada;

en la variedad mediterránea la enzima es anormal y estáafectada tanto en hematíes viejos como en jóvenes.

La deficiencia en glutatión-reductasa origina directa-mente la disminución de glutatión reducido, por lo quelos fármacos oxidantes actúan como en el caso anterior.Este defecto se transmite con carácter autosómico domi-nante.

La deficiencia en metahemoglobín-reductasa impideque la metahemoglobina (forma oxidada de la hemoglo-bina) se reduzca adecuadamente. En este caso, la acciónde los fármacos oxidantes (tabla 9-2) y de otros con pro-piedades metahemoglobinizantes (nitritos y nitratos) ori-gina la acumulación de metahemoglobina, con la consi-

Glutatiónoxidado

6-Fosfo-gluconato

Metahemoglobina

Glutatiónreducido

Glucosa-6-fosfato

Hemoglobina

Glutatión-reductasa

Glucosa-6-P-deshidrogenasa

Metahemoglobín-reductasa

NADPH NADP

NADP

NAD

NADPH

NADH

Tabla 9-2. Fármacos capaces de desencadenar hemólisis enpersonas con deficiencia de G-6-PD

Fármacos con efecto muy pronunciadoNitrofurantoínaPrimaquinaProbenecidaSulfamidas

SulfafurazolSulfanilamidaSulfapiridinaSulfasalazina

Otros fármacos de uso comúnAnalgésicos: salicilatosAntimaláricos: cloroquina y mepacrinaDiversos: cloranfenicol, sulfonas, dimercaprol, quinidina y vi-

tamina K

Fig. 9-1. Interrelaciones metabólicas de las reacciones catali-zadas por la glucosa-6-P-deshidrogenasa, la metahemoglobín-

reductasa y la glutatión-reductasa en el hematíe.


guiente hipoxemia tisular, ya que la metahemoglobina nose desprende del O2 adecuadamente en los tejidos. La he-rencia es de carácter autosómico recesivo.

b) Resistencias a los efectos farmacológicos. Existeuna forma de resistencia a los anticoagulantes orales deltipo de la cumarina, por la que se requieren dosis hasta20 veces mayores que la habitual. Este tipo de resisten-cia es muy raro y se transmite de forma autosómica do-minante. El mecanismo de esta resistencia es descono-cido. También existe una forma de resistencia a lavitamina D que se transmite de forma dominante ligadaal sexo; origina raquitismo que exige dosis de vitamina D1.000 veces mayores que las habituales.

c) Porfiria. En algunos pacientes, determinados fár-macos inductores, entre los que destacan barbitúricos,pirazolonas, sulfamidas, algunos antiepilépticos y cloro-quina, pueden desencadenar ataques de porfiria aguda.La porfiria, en sus diversas formas, es una enfermedadhereditaria en la que aparece un incremento en la activi-dad de la d-ALA-sintetasa, enzima necesaria para sinte-tizar el ácido d-aminolevulínico (fig. 9-2). Esta reacciónes la limitante en la síntesis de porfirinas, grupos hem ycitocromos, entre ellos los citocromos P-450. El hem ac-túa normalmente de elemento represor sobre la síntesisde d-ALA-sintetasa. En las porfirias existen deficienciasen la síntesis de porfirinas y del hem, lo que origina un

Succinil-CoA+

Glicina

Ácido -amino-levulínico (ALA)

Porfobilinógeno

Porfirinas

Hem

Citocromos

d

d-ALA-sintetasa (—)

d-ALA-deshidrogenasa

Fig. 9-2. Biosíntesis del hem y su influencia en el desencade-namiento de la porfiria.

estado de desrepresión e incremento de d-ALA-sintetasa.La aplicación de fármacos inductores enzimáticos puedeprovocar un fuerte aumento en la síntesis de citocromoP-450 a partir del hem, lo que significaría mayor dismi-nución en el nivel de hem y mayor desrepresión sobre lasíntesis de d-ALA-sintetasa y de los productos derivados(porfirinas).

d) Otras reacciones. Reacciones raras o atípicas, pro-ducidas en ocasiones por algunos fármacos, pueden serde carácter idiosincrásico. La hipertermia maligna pro-vocada por ciertos anestésicos volátiles (halotano y me-toxiflurano) y por la succinilcolina tiene carácter heredi-tario autosómico dominante (v. cap. 28). En otrasalteraciones, el carácter transmisible es más difícil de de-mostrar, pero es posible que intervengan factores gené-ticos que originen reacciones agudas o crónicas, más omenos imprevisibles. Dada la importancia de los meta-bolitos reactivos intermedios en la producción de la toxi-cidad celular (v. 9, 1) y la influencia genética en las víasmetabólicas, se comprende que determinados efectos tó-xicos de fármacos u otros productos industriales puedantener una base genética.

6. Reacciones adversas causadaspor la interacción fármaco-infección viral

En la última década se ha ido desarrollando y consoli-dando la hipótesis de que pueda surgir cierta interacciónvirus-fármaco como base para el desarrollo de determi-nadas manifestaciones patológicas. Probablemente hasido la experiencia en enfermos con sida, con una inci-dencia de reacciones adversas por medicamentos clara-mente superior a la de otros grupos de población, el de-tonante que ha hecho explorar y plantear este nuevomecanismo patogénico, que ya era conocido en el caso dereacciones adversas, como las erupciones cutáneas porampicilina en pacientes con mononucleosis infecciosa.

6.1. Alteraciones farmacodinámicas

La infección viral puede alterar la biología celular in-crementando la sensibilidad a la acción tóxica de los fár-macos o de sus metabolitos. Cultivando células mononu-cleares humanas de sangre periférica con un metabolitodel sulfametoxazol se pudo comprobar que la infecciónprevia por virus disminuía la viabilidad celular. La inten-sidad del efecto tóxico fue mayor en las células infecta-das por virus linfotrópicos (VIH-IIIB) que en las infec-tadas por virus monocitotrópicos (SF-126).

La infección viral previa parece que aumenta el riesgode agranulocitosis provocada por fármacos. Dentro delestudio internacional de agranulocitosis y anemia aplá-sica se seleccionó un grupo de pacientes con agranuloci-tosis y un grupo control, ambos hospitalizados, y se estu-dió la existencia de un proceso infeccioso en el mes previoal ingreso. El riesgo relativo de infección viral previa fuede 2,4 (1,5-3,9) para los pacientes con agranulocitosis.


También el antecedente de mononucleosis infecciosa (2-42 años antes) se asoció con un mayor riesgo (RR = 6,2)de agranulocitosis por fármacos. La latencia tan prolon-gada entre la infección y el desarrollo de agranulocitosisse podría explicar por la incorporación del genoma delvirus de Ebstein-Barr en las células del organismo.

La infección viral (virus de Ebstein-Barr, citomegalo-virus e influenza) facilita el cuadro de erupción cutáneapor ampicilina. Hasta el 95 % de los pacientes en que coin-ciden la infección por el virus de Ebstein-Barr y el trata-miento con ampicilina desarrollan una erupción cutáneamaculopapular, pruriginosa, con frecuencia purpúrica,que generalmente aparece a los 7-12 días de iniciar el tra-tamiento.

El síndrome de Reye es otro posible ejemplo de inter-acción virus-fármaco. Se trata de una enfermedad mito-condrial que cursa con encefalopatía y disfunción hepá-tica. Según los estudios de casos y controles aparece en ni-ños con infección por el virus varicela-zoster o el virus dela influenza B tratados con ácido acetilsalicílico. Aunqueno se pudo estimar el riesgo añadido por estos factores, laincidencia del síndrome ha descendido al disminuir la uti-lización de ácido acetilsalicílico como antitérmico en ni-ños y adolescentes.

Los pacientes infectados por el virus de la inmunode-ficiencia humana (VIH), tratados con cotrimoxazol parala infección por Pneumocystis carinii, experimentan re-acciones adversas (fiebre, erupción cutánea, neutropenia,trombocitopenia y hepatitis) con una frecuencia del 57-83 %. Este tipo de reacciones adversas son mucho menosfrecuentes en pacientes con inmunodeficiencias debidasa otras causas cuando reciben el mismo tratamiento. Tam-bién son más frecuentes las reacciones de hipersensibili-dad en los pacientes con VIH cuando el cotrimoxazol seutiliza por infección respecto a su administración profi-láctica.

6.2. Alteraciones farmacocinéticas

Distintos tipos de virus se han asociado con modifica-ciones de tipo farmacocinético, básicamente en el meta-bolismo hepático.

En niños asmáticos se ha encontrado un aumento dela semivida de la teofilina coincidiendo con infeccionesvirales de las vías respiratorias altas, así como una dismi-nución del aclaramiento de este fármaco en procesos porinfluenza B. Esta variación se ha atribuido al interferón,liberado en respuesta a la infección viral, que inhibe laactividad del citocromo P-450, disminuyendo así el acla-ramiento de la teofilina. En pacientes portadores del vi-rus de la hepatitis B, clínicamente asintomáticos, se haencontrado cierto grado de inhibición del metabolismooxidativo del metamizol en relación con individuos sa-nos. Según algunos autores, los pacientes infectados porVIH, con enfermedad activa, presentan un fenotipo deacetilador lento en el 93 % de los casos y, sin embargo,los pacientes VIH estables presentan dicho patrón con la

misma frecuencia que los individuos sanos. Esta altera-ción metabólica y otras halladas en la oxidación podríancontribuir a explicar la mayor incidencia de efectos ad-versos por medicamentos en los pacientes con sida.

7. Reacciones adversas por fármacosadministrados de forma prolongada

Aparecen como consecuencia de una interacción per-manente, abundante y mantenida de un fármaco con losórganos diana. En algunos casos se deben a fenómenosadaptativos celulares, por ejemplo, los efectos adversos co-nocidos con el nombre de farmacodependencia (v. cap. 33)o la discinesia tardía tras la administración prolongada deneurolépticos (v. cap. 31) o las discinesias y otras altera-ciones motóricas provocadas por la levodopa (v. cap. 30).En otros casos, se trata de fenómenos de rebote, comolos que ocurren en los diversos cuadros de abstinencia alsuspender bruscamente ciertos psicofármacos (opioides,alcohol, etc.), en la hipertensión al interrumpir la admi-nistración de ciertos antihipertensivos (clonidina) o en elespasmo coronario al suspender el contacto prolongadocon nitratos.

Finalmente, existe un conjunto multiforme de reac-ciones adversas que sólo se observan si la administraciónes prolongada: nefrotoxicidad crónica por analgésicos-antitérmicos, retinopatía pigmentaria por cloroquina, de-pósitos corneales por amiodarona, etc.

8. Reacciones adversascomo fenómenos diferidos

8.1. Carcinogénesis

Es bien conocido el poder cancerígeno de muchos pro-ductos químicos; su análisis corresponde a la toxicologíaindustrial, por lo que queda fuera del alcance de este ca-pítulo. Existe un temor constante a que las sustancias quí-micas utilizadas como fármacos puedan, a la larga, produ-cir cáncer. Salvo casos excepcionales, resulta difícilpredecir con seguridad en las pruebas precomercializaciónla actividad carcinógena de un fármaco, ya que la acciónrequiere un contacto muy prolongado. Sólo los estudiosepidemiológicos de farmacovigilancia (v. cap. 11), expre-samente dirigidos a detectar este problema, pueden ir de-terminando el potencial carcinógeno de un fármaco.

En el desarrollo de la carcinogénesis pueden interve-nir mecanismos de genotoxicidad y mecanismos de in-munotoxicidad. Los agentes alquilantes que se utilizancomo anticancerosos interactúan y pueden lesionar el ge-noma, dando lugar a mutaciones que, si no son adecua-damente reparadas, pueden ser la base de una transfor-mación maligna de las células afectadas. De hecho, lautilización de estos fármacos se ha asociado al desarrollode una segunda neoplasia (leucemias agudas y linfoma)años después de alcanzada la curación de la neoplasia ori-ginal (Hodgkin, cáncer de mama y otros). La capacidad


de un fármaco determinado de interactuar y lesionar elmaterial genético no define per se el riesgo de que apa-rezcan alteraciones patológicas en el individuo expuesto(alteración en células somáticas) o en sus descendientes(genoma de células germinales). Si los sistemas de repa-ración del ADN funcionan, los genes alterados puedenrecuperar sus características normales. Tanto los fárma-cos citotóxicos como los inmunodepresores (azatioprinay ciclosporina) actúan sobre el sistema inmune disminu-yendo la inmunocompetencia. El estado de inmunosu-presión, además de facilitar la aparición de infeccionesoportunistas, se asocia a un aumento en la incidencia delcáncer. Independientemente de los condicionantes gené-ticos, los fármacos inmunodepresores facilitan el desa-rrollo de linfomas y leucemias agudas, no ya en indivi-duos con cáncer tratados con fármacos citotóxicos, sinoen pacientes sin enfermedad tumoral (artritis reumatoideo trasplantados renales).

Otro grupo de fármacos al que se responsabiliza deproducir cáncer es el de las hormonas, especialmentelos estrógenos. En este caso se trata de tumores hor-mono-dependientes localizados en órganos genitales.

8.2. Toxicología prenatal y teratogénesis

La toxicología prenatal estudia todos los tipos de efec-tos tóxicos que llegan a interferir en el normal desarrolloprenatal. Es mejor reservar el término teratogénesis a lainducción de anormalidades estructurales visibles. A par-tir del desastre de la talidomida ocurrido en 1961, queprodujo en Alemania alrededor de 10.000 niños con mal-formaciones, existe plena conciencia de la potencialidadde los fármacos para alterar el desarrollo del embrión ydel feto (v. cap. 7, I, A, 1). Por esta razón, ahora es obli-gatorio estudiar la actividad teratógena de todo nuevofármaco en animales durante la fase preclínica. Sin em-bargo, la acción teratógena en animales no es entera-mente extrapolable al ser humano, pues son muy dife-rentes las dosis de fármaco, las vías metabólicas queoriginan productos intermedios que pueden ser los agen-tes teratógenos, la sensibilidad de las células y órganos yel propio mecanismo de desarrollo. Los ensayos en ani-males son, pues, indicativos; en tanto no se ensaye el fár-maco en la especie humana, no se puede afirmar sobre suteratogenicidad. Sólo el análisis epidemiológico posco-mercialización es capaz de detectar y definir el potencialteratógeno real de un producto. Por supuesto, hay com-puestos químicos que, por su estructura o su mecanismode acción, son altamente sospechosos de que puedan pro-vocar teratogenia. Como es evidente, si un fármaco es te-ratógeno debe ser claramente señalado; si no lo es en ani-males, subsiste cierto riesgo que deberá afrontarse segúnla naturaleza de la enfermedad de la embarazada y la exis-tencia o no de otros fármacos alternativos con los que setenga más experiencia (v. cap. 7, I, A y C).

Además de la acción directa que las sustancias terató-genas ejercen sobre el embrión en desarrollo puede ha-

ber un mecanismo genético detrás de la aparición de unamalformación congénita; la acción de agentes genotóxi-cos sobre las células germinales puede condicionar en lasiguiente o en posteriores generaciones un cuadro de te-ratogenia. En estos casos es prácticamente imposibleidentificar la causa debido a la separación en el tiempocon la manifestación patológica.

Cada fase del embarazo tiene sus peculiaridades de or-ganogénesis, desarrollo y crecimiento (v. fig. 7-2). No obs-tante, el mayor riesgo, o al menos el de producir mayo-res alteraciones del desarrollo, se centra en el primertrimestre de embarazo, en especial entre la segunda y laoctava semanas. Asimismo, durante el primero y el se-gundo meses de la gestación una mujer puede estar to-mando fármacos sin saber que está embarazada. Éste esun dato que hay que tener en cuenta en la historia ma-terna. Por ello se dice que siempre que una mujer pre-sente la posibilidad de concebir, el médico debe tener encuenta dicha posibilidad al prescribir un fármaco.

Las alteraciones en la última fase del embarazo pue-den deberse a modificaciones provocadas sobre las fun-ciones de diversos sistemas y órganos del feto, porque latoxicidad prenatal comprende aspectos más amplios quela teratogénesis. En efecto, la acción química sobre losórganos en desarrollo puede provocar alteraciones no vi-sibles sino funcionales, que sean detectables en los pri-meros días de vida o un tiempo variable después del na-cimiento. Es bien conocido el efecto carcinógeno deldietilestilbestrol, que se manifestaba en mujeres de 18-20años cuyas madres lo habían tomado en las primeras se-manas de embarazo. El contacto intenso de la madre conel alcohol provoca en el hijo el síndrome tóxico alcohó-lico fetal, con graves repercusiones sobre el desarrollomental. Sin llegar a estos extremos, los fármacos puedenprovocar alteraciones más sutiles en la función de los di-versos órganos: cerebro, riñón, hígado, gónadas, etc., quesólo el estudio sistemático individual y epidemiológicoserá capaz de revelar.

9. Reacciones tóxicas directas

En ocasiones se producen reacciones adversas a fár-macos que se caracterizan por la acción tóxica lesiva so-bre un órgano o un grupo de células dentro de un órganodeterminado. Esta acción tóxica provoca una grave per-turbación de la función celular, que puede llegar a la eli-minación progresiva; dependiendo de su localización ynúmero, esta alteración puede ser de gravedad variableen el individuo, de carácter reversible o irreversible o, in-cluso, letal. Las reacciones de tipo tóxico suelen aparecercon dosis supraterapéuticas, aunque en ocasiones, y pormecanismos no siempre identificables, ocurren despuésde dosis terapéuticas; si el índice terapéutico de un fár-maco es pequeño, la probabilidad de que se produzca di-cha acción tóxica es elevada. En cuanto a los órganos quecon más frecuencia son lesionados, destacan aquellos enlos que el fármaco y sus metabolitos alcanzan mayo-


res concentraciones, muy en particular el hígado, dondeexiste una intensa dinámica metabólica, el riñón y el pul-món. Sin embargo, a veces hay un particular tropismo poralgún órgano que origina toxicidad peculiar (p. ej., neu-rotoxicidad de los aminoglucósidos sobre el VIII par, car-diotoxicidad de la doxorubicina, etc.).

Este proceso tóxico de la molécula farmacológica estáen estrecha relación con la acción tóxica de gran númerode productos químicos, no útiles en terapéutica, pero am-pliamente utilizados en la sociedad moderna como ele-mentos integrantes de la tecnología industrial. Su estudioconstituye el importantísimo capítulo de la toxicología in-dustrial y ambiental, que no puede ser abordado en estaobra.

9.1. Factores determinantes

La forma y el grado de toxicidad producida por un pro-ducto químico, farmacológico o no, están determinadospor varios factores: a) tipo de especie o producto inicia-dor de la reacción, su concentración y persistencia en elreceptor diana; b) papel de dicho receptor en la funciónde la célula y del tejido y grado de irreversibilidad de sumodificación; c) naturaleza y cantidad de productos tó-xicos liberados de la célula o del tejido lesionados, y d)eficacia de los mecanismos celulares de defensa para eli-minar los productos tóxicos y para compensar y repararla lesión celular.

En cuanto a los elementos iniciadores del proceso tó-xico, se ha establecido la extraordinaria importancia delos denominados productos intermedios reactivos, que sonderivados metabólicos de los productos originales que seforman en pequeña cantidad, tienen gran reaccionabili-dad y, a veces, son de muy corta duración (fig. 9-3). Sehan identificado cuatro tipos de elementos: a) electrófi-

Interactúa físo químicament

sustancias endó

Fármaco

Radicaleslibres

Productos conoxigeno activo

Reacciones de desintoxicación

Oxidan sustanciasendógenas

O2

Fig. 9-3. Reacciones metabólicas de fármacos q

los, es decir, elementos deficitarios o potencialmente de-ficitarios en un par de electrones: epóxidos, derivadosazoxi e iones nitrenio; b) carbenos y nitrenos en los quese han perdido dos electrones (p. ej., CCl2); c) radicaleslibres, por ejemplo, elementos que contienen un númeroimpar de átomos de carbono con o sin carga (como qui-nonas e iminas), y d) elementos con oxígeno activo (O2

• –,H2O2, OH•, O1

•).Dada la importancia de los reactivos intermedios, es

lógico asociar su toxicidad a la presencia y las peculiari-dades de los procesos de metabolismo de productos exó-genos. En este sentido, el sistema de la monooxigenasacitocromo P-450-dependiente y otras enzimas adquierenun protagonismo especial. Puesto que la dotación en-zimática metabolizante está determinada genéticamente—aunque en su expresión influyan también factores am-bientales—, se comprende que ciertas reacciones tóxicaspresenten una manifestación altamente individualizada:en primer lugar, en relación con la especie animal, pero,aun dentro de una misma especie, con determinados in-dividuos (v. cap. 5).

Los productos intermedios reactivos interactúan condiversos radicales de moléculas intracelulares. Han sidomuy estudiadas las interacciones covalentes con molécu-las de ADN, que pueden originar modificaciones sustan-ciales y permanentes en el código genético, o con pro-teínas enzimáticas o estructurales que poseen grupos es-peciales (p. ej., –SH). Son también frecuentes la peroxi-dación de lípidos, aunque éste puede ser un fenómeno se-cundario y no inicial, y la activación de enzimas líticas nolisosómicas. La desestructuración de lípidos y proteínasasociados a las funciones de estructuras de membrana ori-gina modificaciones profundas en los movimientos de io-nes (Na+, K+, Ca2+, etc.) y en su distribución intracelulary extracelular, que lleva a la muerte celular. En la actua-

icae congenas

Productos electrófilos,carbenos

Forman enlacescovalentes congruposnucleófilos

Se metaboliza enproductos no tóxicos

ue influyen en la iniciación de la lesión celular.


lidad se está prestando particular atención a la moviliza-ción intracelular de Ca2+ y a los agregados o depósitosque se forman en determinadas estructuras subcelulares,como factores que a menudo aparecen en los fenómenostóxicos celulares.

Las células contienen también sistemas protectores ca-paces de atrapar o inactivar los grupos activos de los pro-ductos tóxicos de sus metabolitos intermedios. Destacaentre ellos el glutatión reducido por su capacidad de con-jugarse con electrófilos reactivos y evitar así su toxicidad.Mientras dichos sistemas se mantengan en activo, nohay acción tóxica, pero si el elevado número de molécu-las reaccionantes termina por agotar la producción delagente celular protector, aparece la toxicidad. Así se ex-plica, por ejemplo, la toxicidad hepática y renal diferidaque aparece con sobredosis de paracetamol (v. cap. 22).

Sin embargo, la toxicidad no es siempre consecuenciade la presencia de productos intermedios reactivos; otrasreacciones tóxicas se deben a interacciones no covalen-tes de elementos estables, que provocan inhibición com-petitiva de enzimas, depleción de cofactores, interacciónfísica con biomembranas, etc.

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601 09reacciones adversas

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