VACUNA ANTINEUMOCÓCICA CONJUGADA PARA LA

INMUNIZACIÓN INFANTIL

Documento de Posición de la OMS

De conformidad con su mandato de proporcionar orientación a los Estados Miembros sobre asuntos de política sanitaria, la OMS publica una serie de documentos de posición actualizados periódicamente sobre vacunas y combinaciones de vacunas contra enfermedades que tienen repercusiones en la salud pública internacional. En estos documentos, que se ocupan básicamente de la utilización de las vacunas en programas de inmunización en gran escala, se resume la información de base esencial acerca de las enfermedades y las vacunas respectivas y se concluye exponiendo la posición actual de la OMS sobre su utilización en todo el mundo. Los documentos se han sometido al examen de varios expertos de dentro y fuera de la OMS, y desde abril de 2006 los examina y aprueba el Grupo de Expertos en Asesoramiento Estratégico (SAGE) de la OMS sobre Inmunización. Los documentos de posición están destinados fundamentalmente a los funcionarios nacionales de salud pública y los directores de programas de inmunización. Sin embargo, también pueden tener interés para los organismos internacionales de financiación, la industria de la fabricación de vacunas, la comunidad médica, los medios de comunicación científicos y el público. El presente documento de posición sobre las vacunas antineumocócicas actualiza y sustituye el documento correspondiente publicado anteriormente en el Parte epidemiológico semanal1 relativo a la utilización de la vacuna antineumocócica conjugada en niños pequeños. El SAGE aprobó estas recomendaciones actualizadas en noviembre de 20062. Las políticas actualizadas de la OMS sobre la utilización de la vacuna antineumocócica de polisacáridos 23-valente se publicarán más adelante, tras el examen de los datos por el SAGE. Resumen y conclusiones Las enfermedades provocadas por Streptococcus pneumoniae (S. pneumoniae o neumococo) constituyen un problema importante de salud pública en todo el mundo. Entre las enfermedades graves causadas a menudo por neumococos están la neumonía, la meningitis y la bacteriemia febril; la otitis media, la sinusitis y la bronquitis son manifestaciones más frecuentes, pero menos graves. En 2005, la

OMS estimó que cada año morían por enfermedades neumocócicas 1,6 millones de personas, de las cuales entre 0,7 y un millón son niños3 de <5 años, la mayoría de países en desarrollo. No se conoce la magnitud de la carga de morbilidad neumocócica en las personas de edad de los países en desarrollo. En el mundo desarrollado, la mayor carga de morbilidad corresponde a los niños de <2 años y las personas de edad. La infección por el VIH y otras situaciones asociadas con la inmunodeficiencia aumentan enormemente la probabilidad de contraer una enfermedad neumocócica. La creciente resistencia de S. pneumoniae a los antibióticos utilizados habitualmente pone de relieve la necesidad urgente de utilizar vacunas para combatir las enfermedades neumocócicas. Los anticuerpos contra los antígenos de polisacáridos capsulares de S. pneumoniae proporcionan protección de un serotipo específico contra las infecciones neumocócicas; las vacunas antineumocócicas se han concebido para hacer frente a los serotipos asociados con mayor frecuencia con las enfermedades neumocócicas graves. En la actualidad se comercializan internacionalmente una vacuna conjugada de polisacáridosproteínas heptavalente y una vacuna no conjugada de polisacáridos que abarca 23 serotipos. La vacuna 23-valente está destinada fundamentalmente a los niños de más edad y los adultos con un riesgo elevado de sufrir una enfermedad neumocócica. No está autorizada su utilización en niños de <2 años, que constituyen el principal grupo destinatario de las recomendaciones de la presente nota sobre las vacunas. Así pues, la vacuna 23-valente no se examinará ulteriormente en este documento de posición. Los serotipos incluidos en la vacuna antineumocócica conjugada heptavalente abarcan el 65-80% de los asociados con las enfermedades neumocócicas invasivas en los niños pequeños de los países occidentales industrializados. Sin embargo, esta cobertura varía de una población a otra y puede ser inferior en muchos países en desarrollo. Hay otras vacunas antineumocócicas conjugadas con una cobertura más amplia de serotipos, en particular una decavalente y una 13-valente, que están en las últimas etapas de desarrollo. La vacuna antineumocócica conjugada heptavalente se tolera bien y tiene un buen perfil de inocuidad. Induce una respuesta inmunitaria dependiente de las células T que se caracteriza por tener memoria inmunitaria y por reforzar la respuesta de anticuerpos frente a la presencia posterior de los polisacáridos neumocócicos incluidos en la vacuna. También estimula la inmunidad de la mucosa, con la consiguiente reducción de su presencia en la secreción nasofaríngea. El efecto de inmunización colectiva observado con esta vacuna se debe muy probablemente a la

menor transmisión de los neumococos del tipo de la vacuna en la comunidad como consecuencia de la disminución de dicha presencia. La vacuna antineumocócica conjugada heptavalente es muy inmunogénica en todos los grupos de edades, pero actualmente su uso solamente está autorizado en niños de <5 años, incluidos los lactantes de <12 meses. En los niños pequeños, la protección frente a las enfermedades neumocócicas invasivas ocasionadas por los serotipos de la vacuna puede ser superior al 90%; sin embargo, la protección correspondiente frente a la otitis media aguda es muy inferior. Tras la inmunización primaria en el primer año de vida, se ha comprobado que la protección frente a las enfermedades invasivas dura por lo menos de dos a tres años, pero se estima que tiene una duración considerablemente mayor. En enero de 2007, la vacuna antineumocócica conjugada heptavalente estaba registrada en más de 70 países e incluida en una docena de programas nacionales de inmunización. En la mayoría de los países, pero no en todos, se administran tres dosis de vacuna durante el primer año de vida. Se supone que el régimen de tres dosis, de acuerdo con el calendario actual del Programa Ampliado de Inmunización, confiere un nivel elevado de protección frente a las enfermedades neumocócicas invasivas. En algunos países se administran dos dosis de vacuna antineumocócica conjugada heptavalente durante el primer año de vida, dejando una tercera dosis para el comienzo del segundo año. Teniendo en cuenta la elevada carga de morbilidad neumocócica en los niños pequeños y la inocuidad y la eficacia de la vacuna antineumocócica conjugada heptavalente en este grupo de edad, la OMS considera que se debe conceder prioridad a la inclusión de esta vacuna en los programas nacionales de inmunización, en particular en los países en los que la mortalidad en los niños de <5 años es superior a 50/1000 nacidos vivos o en los que mueren anualmente más de 50.000 niños. La carga de morbilidad neumocócica es sustancialmente más elevada entre las personas infectadas por el VIH. Dado que se ha demostrado que las vacunas antineumocócicas conjugadas son inocuas y eficaces cuando se utilizan en niños infectados por el VIH, la OMS recomienda que todos los países con prevalencia elevada de este virus concedan prioridad a la introducción de la vacuna antineumocócica conjugada heptavalente. Además, se debe elegir como destinatarias de la vacunación a las poblaciones con una prevalencia alta de otras condiciones que hacen que aumente el riesgo de enfermedades neumocócicas, como la anemia falciforme. Los ensayos realizados en varios países en desarrollo han demostrado la eficacia de un calendario de tres dosis para los lactantes, sin una dosis posterior de refuerzo.

Este calendario es compatible con los de los programas nacionales de inmunización de numerosos países en desarrollo. Hay que seguir investigando en dichos países las ventajas de la administración de una dosis adicional en el segundo año de vida. Asimismo, para el planteamiento de otros calendarios alternativos de inmunización con la vacuna antineumocócica conjugada heptavalente -incluido el aplazamiento de la administración de la tercera dosis, de manera que pueda coincidir con la vacunación contra el sarampión o en el segundo año de vida habrá que tener en cuenta los resultados futuros de las investigaciones. Cuando se introduce por primera vez la vacuna en los programas de inmunización infantil sistemática, se puede administrar una dosis única de recuperación de la vacuna heptavalente a los niños de 12 a 24 meses no vacunados anteriormente y a los niños de dos a cinco años expuestos a un riesgo alto. Se anima a los países a que realicen una vigilancia apropiada de las enfermedades neumocócicas a fin de establecer una medida de referencia de la enfermedad y supervisar los efectos de la vacunación. Esto es particularmente importante en los países en desarrollo que serán de los primeros en introducir la vacuna y en los países con una prevalencia elevada de infecciones por VIH u otras que se sabe que aumentan el riesgo de enfermedades neumocócicas. Es necesaria una observación cuidadosa, debido a la posibilidad de que las vacunas conjugadas provoquen un cambio significativo en los serotipos neumocócicos predominantes causantes de enfermedades graves. Sin embargo, hasta el momento no se ha observado que la sustitución de los serotipos neumocócicos predominantes inducida por la vacuna represente un problema importante con respecto a las enfermedades invasivas. Cuando se comience a disponer de vacunas antineumocócicas que ofrezcan una cobertura más amplia de serotipos, los países que utilizan la vacuna heptavalente deberán evaluar si sería útil cambiar a las nuevas. Esta evaluación se debe basar en la distribución de los serotipos causantes de enfermedades neumocócicas invasivas en la población afectada y los beneficios adicionales probables que se derivarán de la ampliación del espectro de serotipos de la vacuna. La introducción de vacunas antineumocócicas conjugadas con una cobertura más amplia se verá facilitada si ya se está utilizando la heptavalente. Antecedentes Incidencia en la salud pública

Las infecciones producidas por neumococos son una causa importante de morbilidad y mortalidad en todo el mundo. En 2005, la OMS estimó que este agente provocaba cada año 1,6 millones de defunciones; en esta estimación están incluidas las de 0,7-1 millón de niños3 de <5 años. La mayor parte de esas defunciones se producen en países pobres y el número de niños de <2 años en ellas es desproporcionado. En Europa y los Estados Unidos, S. pneumoniae es la causa más común de neumonía bacteriana de los adultos contraída en la comunidad. En estas regiones, la incidencia anual de enfermedades neumocócicas invasivas es de 10 a 100 casos por 100.000 habitantes. La neumonía acompañada de empiema y/o bacteriemia, la bacteriemia febril y la meningitis constituyen las manifestaciones más comunes de enfermedades neumocócicas invasivas. Los neumococos son una causa frecuente de neumonía no bacteriémica. En los países en desarrollo, la neumonía no bacteriémica provoca la mayor parte de las defunciones de niños debidas a neumococos. Las infecciones del oído medio, la sinusitis y la bronquitis representan manifestaciones no invasivas y menos graves de infecciones neumocócicas, pero son considerablemente más frecuentes. La carga global de morbilidad neumocócica es difícil de medir directamente, pero existen métodos para medir la de enfermedades neumocócicas invasivas con una precisión razonable. Hay datos que parecen indicar que en los países en desarrollo la incidencia de enfermedades neumocócicas invasivas en los niños de <5 años es varias veces superior a la de los países industrializados. La falta de un acceso óptimo a instalaciones con capacidad de laboratorio adecuada, unida a la facilidad de acceso a los antibióticos, puede dar lugar a una subestimación de la incidencia de las enfermedades neumocócicas invasivas en muchos países en desarrollo. La determinación de la carga de neumonía neumocócica se ve obstaculizada por los problemas inherentes al establecimiento de la etiología bacteriana en la población con neumonía. En los países industrializados, las defunciones por enfermedades neumocócicas se producen principalmente entre las personas de edad, cuya neumonía bacteriémica está asociada con una tasa de letalidad de un 10-20%, y la bacteriemia neumocócica con una tasa de letalidad de hasta un 60%. Entre los grupos que tienen factores de predisposición, como deficiencias inmunitarias, disfunción esplénica o diversas insuficiencias orgánicas crónicas, la tasa de letalidad puede superar el 50%. Se carece de información relativa a la carga de morbilidad neumocócica en los adultos y las personas de edad en los países en desarrollo. Sin embargo, en los países en los que la prevalencia del VIH es elevada es probable que aumente significativamente la incidencia de infecciones neumocócicas en todos los grupos de edades.

Aunque las infecciones por neumococos constituyen una proporción sustancial de las defunciones de niños por neumonía, estimadas en dos millones, se debe considerar que la vacuna antineumocócica es complementaria de la utilización de otras medidas de lucha contra la neumonía, entre ellas el tratamiento apropiado de los casos y la reducción de la exposición a factores de riesgo conocidos, como los contaminantes de espacios cerrados, el humo del tabaco, el destete prematuro y las deficiencias nutricionales. El agente patógeno S. pneumoniae es un diplococo encapsulado Gram-positivo. La cápsula de polisacáridos es un factor de virulencia esencial en las enfermedades neumocócicas invasivas. Tomando como base la identificación de las diferencias de composición de esta cápsula, hay alrededor de 90 serotipos de neumococos distintos. Se puede conseguir una diferenciación ulterior en clones utilizando tecnologías moleculares. El espectro de los tipos capsulares predominantes varía con la edad, el momento y la región geográfica, aunque se identifican constantemente serotipos comunes en todo el mundo. A escala mundial, hay unos 20 serotipos asociados con más del 80% de las enfermedades neumocócicas invasivas que afectan a todos los grupos de edades; los 13 serotipos más frecuentes provocan el 70-75% por lo menos de las enfermedades invasivas en los niños. La imposibilidad de establecer el agente etiológico en los casos de neumonía no bacteriémica impide evaluar la distribución de los serotipos de esta forma de enfermedad neumocócica; sin embargo, es probable que el espectro importante de serotipos que intervienen sea semejante al de las enfermedades neumocócicas invasivas. Los datos parecen indicar que el cambio de la vacuna heptavalente a la decavalente aumentaría la proporción de serotipos cubiertos del 86% al 88% en los Estados Unidos y del 74% al 84% en Europa; en los países en desarrollo de África, el aumento correspondiente sería del 67% al 81%, y en algunas partes de Asia del 43% al 66%. El cambio de la vacuna decavalente a la 13-valente aumentaría ulteriormente la cobertura de serotipos un 4-7% en todo el mundo. Los neumococos se transmiten por contacto directo con las secreciones respiratorias de los pacientes y los portadores sanos. Un resultado normal de la exposición a neumococos es la colonización nasofaríngea transitoria, que no es una enfermedad. La enfermedad se debe a la propagación contigua a los senos o el oído medio, la aspiración a las vías respiratorias bajas, provocando una neumonía,

o la invasión de la corriente sanguínea, con entrada o no en lugares secundarios. La resistencia de los neumococos a los antimicrobianos, como las penicilinas, las cefalosporinas, el trimetoprim-sulfametoxazol, los macrólidos y las fluoroquinolonas, es un problema grave y en rápido aumento en todo el mundo. Esto pone de relieve la importancia de prevenir las enfermedades neumocócicas mediante la inmunización. En la mayor parte de los laboratorios de microbiología clínica es posible el diagnóstico de laboratorio de la infección por S. pneumoniae a partir del crecimiento en medios de cultivo; sin embargo, a menudo es imposible aislar el microorganismo, debido a la utilización anterior de un tratamiento de antibióticos, la manipulación o el transporte inapropiados de las muestras y el uso de medios de cultivo no idóneos. Las pruebas de diagnóstico rápidas más recientes pueden superar algunos de estos obstáculos y mejorar la detección. La serotipificación y la tipificación molecular se realizan solamente en laboratorios de referencia. La vacuna antineumocócica conjugada heptavalente La vacuna antineumocócica conjugada heptavalente induce una respuesta inmunitaria dependiente de las células T, que se caracteriza por la creación de inmunidad protectora incluso en los lactantes y la inducción de memoria inmunológica. Se pueden conseguir respuestas de anticuerpos protectores incluso en personas con diversas inmunodeficiencias. Además, la vacuna protege de las infecciones tanto sistémicas como mucosas e impide la colonización nasofaríngea, reduciendo así la transmisión en la comunidad. La vacuna heptavalente es la única antineumocócica conjugada disponible en el mercado y está autorizada en más de 70 países. Se introdujo en el programa de inmunización sistemática de los lactantes en los Estados Unidos en el año 2000 y posteriormente se ha introducido en más de una docena de otros países industrializados. Cada dosis de 0,5 ml de vacuna heptavalente contiene 2 Eg de polisacáridos capsulares de los serotipos 4, 9V, 14, 19F y 23F; 2 Eg de oligosacárido del serotipo 18C; y 4 Eg de polisacárido del serotipo 6B. Cada uno de estos serotipos está conjugado con la proteína diftérica atóxica CRM 197 y se adsorbe sobre fosfato de aluminio para mejorar la respuesta de anticuerpos. No se utiliza el conservante tiomersal. Antes de la introducción de la vacunación, los serotipos incluidos en esta vacuna representaban alrededor del 86% de las cepas pediátricas invasivas de S.

pneumoniae en los Estados Unidos. El serotipo 6A, que no está incluido en la vacuna antineumocócica conjugada heptavalente, está estrechamente relacionado con el 6B de la vacuna. Éste proporciona una protección parcial frente a las infecciones causadas por el 6A, aumentando así la cobertura antigénica de la vacuna. La vacuna heptavalente no se debe mezclar en la misma jeringuilla con otras vacunas. No tolera la congelación y se debe conservar a 2-8°C. Actualmente se comercializa en forma de jeringuillas llenas con una dosis única, en paquetes de una o de 10. Esta presentación puede exigir un aumento sustancial de la capacidad de la cadena del frío. Por ejemplo, la adición de esta vacuna a un programa de inmunización en el que se utilicen ya la vacuna combinada contra la difteria, el tétanos y la tos ferina (DTP) y las vacunas contra la hepatitis B y contra H. influenzae tipo b (pentavalente) puede requerir un aumento de la capacidad de la cadena del frío de hasta un 300%. Se espera que aparezcan otras presentaciones de la vacuna heptavalente en un futuro próximo. La serie primaria de la vacuna antineumocócica conjugada heptavalente consiste en la administración de tres dosis intramusculares a los lactantes a intervalos de cuatro semanas como mínimo, a partir de las seis semanas o más de vida. La vacuna se puede administrar junto con otras del Programa Ampliado de Inmunización, siempre que se utilicen jeringuillas y lugares de inyección diferentes. La vacunación practicada a los lactantes de seis, 10 y 14 semanas en los países en desarrollo es tan inmunogénica como la realizada a los dos, cuatro y seis meses en los países industrializados. La administración de una dosis de refuerzo después de los 12 meses de edad puede mejorar la respuesta inmunitaria e influir especialmente en la concentración de neumococos en la secreción nasofaríngea. Algunos países industrializados han adoptado un calendario consistente en la administración de dos dosis durante la primera infancia (por ejemplo a los dos y los cuatro meses) y una tercera dosis a los 12-13 meses. Cuando se introduce inicialmente la vacuna en los programas de inmunización infantil, se puede administrar una dosis única de recuperación de la vacuna heptavalente a los niños de 12 a 24 meses no vacunados anteriormente y a los niños de dos a cinco años considerados de alto riesgo. No se sabe si es necesaria una revacunación en un período posterior de la vida. En un estudio sobre el terreno en gran escala realizado en los Estados Unidos, la inmunidad protectora contra las enfermedades neumocócicas invasivas causadas por alguno de los serotipos de la vacuna fue del 97,4% (intervalo de confianza [IC] del 95%: 82,7-99,9%) en los niños que recibieron tres dosis por lo menos (utilizando un análisis por protocolo) y del 93,9% (IC del 95%: 79,6-98,5%) en los niños que recibieron una dosis por lo menos de la vacuna (utilizando un análisis de intención

de tratamiento). Además, tras la administración de una dosis por lo menos de la vacuna se notificó una reducción global de las enfermedades neumocócicas invasivas del 89,1% (IC del 95%: 73,7-95,8%). En los Estados Unidos, un año después de la introducción de la vacuna antineumocócica conjugada heptavalente en el programa nacional de inmunización, la incidencia de las enfermedades neumocócicas invasivas ocasionadas por serotipos de neumococos utilizados en la vacuna se había reducido en un 100% (IC del 95%: 87,3-100%) en los niños vacunados de <1 año. A los tres años de la introducción todas las enfermedades neumocócicas invasivas habían disminuido un 84,1% en los niños de <1 año, un 52% en los adultos de 20 a 39 años y un 27% en las personas de >60 años. Los resultados de la vigilancia a los dos años de la introducción han puesto de manifiesto una disminución del 75% de las enfermedades neumocócicas invasivas en los niños de <5 años. La disminución de la incidencia en las personas de >5años que no recibieron la vacuna se debe probablemente a la disminución de la transmisión por los niños pequeños vacunados, fenómeno conocido como "inmunidad indirecta" o "inmunidad colectiva". En los Estados Unidos se estima que se puede atribuir a este efecto indirecto el 68% de todos los casos evitados de enfermedades neumocócicas invasivas. Es relativamente poca la información disponible sobre los resultados de la inmunización con la vacuna antineumocócica conjugada heptavalente en los niños de los países en desarrollo. Sin embargo, las semejanzas entre los datos sobre la inmunogenicidad y la eficacia obtenidos con la utilización de la vacuna heptavalente en los países industrializados y con los antígenos correspondientes de la vacuna antineumocócica conjugada candidata nonavalente (la vacuna heptavalente más los serotipos 1 y 5, del mismo fabricante) en los países en desarrollo justifican la extrapolación de los resultados de la vacuna nonavalente a los de la heptavalente. En un ensayo aleatorio controlado realizado en Gambia se comprobó que la eficacia de tres dosis de vacuna nonavalente contra las enfermedades neumocócicas invasivas de los tipos de la vacuna era del 77% (IC del 95%: 51-90%) y la eficacia contra las enfermedades invasivas con independencia del serotipo del neumococo era del 50% (IC del 95%: 21-69%). En un estudio análogo realizado en Sudáfrica se observó una eficacia protectora del 83% (IC del 95%: 39-97%) contra las enfermedades neumocócicas invasivas de los tipos de la vacuna en los niños seronegativos para el VIH y del 65% (IC del 95%: 24-86%) en los niños seropositivos. La determinación de la eficacia de la vacuna contra la neumonía neumocócica

confirmada se ve obstaculizada por la falta de un método sensible y específico para establecer la etiología en los casos de neumonía no bacteriémica. Así pues, los estudios se han concentrado en la determinación de la eficacia global de la vacuna en la prevención de las neumonías confirmadas radiológicamente, con independencia de la etiología. Los niños de los Estados Unidos que recibieron tres dosis primarias de vacuna heptavalente en el primer año y una dosis de refuerzo cuando tenían de 12 a 15 meses mostraron una reducción de la neumonía radiológica de un 30,3% (IC del 95%: 10,7- 45,7%) utilizando un análisis por protocolo y del 25,5% (IC del 95%: 6,5-40,7%) utilizando un análisis de intención de tratamiento. La eficacia de la vacuna antineumocócica conjugada contra la neumonía también se ha documentado en los países en desarrollo. En los estudios antes mencionados con la vacuna nonavalente, su eficacia fue del 35% (IC del 95%: 26-43%) en Gambia y del 20% (IC del 95%: 2-35%) en Sudáfrica con arreglo a las normas de la OMS para la neumonía confirmada radiológicamente4. En estos estudios se observó que la protección frente al efecto final menos específico de la neumonía clínica era escasa o nula, pero en los niños de Gambia se registró una reducción de un 16% (IC del 95%: 3-28%) en la mortalidad por todas las causas tras la administración de la vacuna antineumocócica nonavalente. En ensayos sobre el terreno realizados en Filipinas, una vacuna antineumocócica candidata 11-valente resultó eficaz contra la neumonía confirmada radiológicamente en niños de <24 meses (22,9%; IC del 95%: 1,1-41,2%) y en niños de <12 meses (34%; IC del 95%: 4,8 -54,3%); en cambio, no se demostró ninguna eficacia contra la neumonía clínica tal como la define la OMS (tos y taquipnea). La eficacia protectora de la vacuna heptavalente contra la otitis media aguda ha sido relativamente modesta. En un estudio realizado en Finlandia, la eficacia de esta vacuna contra la otitis media neumocócica confirmada mediante cultivo fue del 34%; la eficacia contra la otitis media debida a serotipos representados en la vacuna fue del 57%. Sin embargo, la eficacia global contra la otitis media aguda, con independencia de la causa, fue de apenas un 6-7%. En un ensayo realizado en los Estados Unidos con el seguimiento de niños de hasta tres años y medio, el riesgo de otitis media frecuente se redujo en un 10-26% en los que completaron la serie de inmunización. Dado que la otitis media es la causa de una morbilidad considerable en los niños pequeños, este modesto efecto se traduce en un beneficio total sustancial. En conjunto, la mayor parte de las infecciones neumocócicas resistentes a los antimicrobianos se deben a cinco de los serotipos de la vacuna heptavalente. En vista de la creciente prevalencia de neumococos farmacorresistentes causantes de enfermedades invasivas, una vacuna que reduzca tanto las enfermedades

invasivas como la circulación de serotipos patógenos potencialmente farmacorresistentes tiene un gran valor para la salud pública. Tras la introducción de la vacuna heptavalente en los Estados Unidos, se registró una disminución del 80% de las enfermedades neumocócicas invasivas debidas a cepas resistentes a la penicilina en los niños pequeños. En Sudáfrica se observó una disminución del 67% de las cepas resistentes a la penicilina causantes de enfermedades invasivas y del 56% en las cepas resistentes al trimetoprim-sulfametoxazol causantes de enfermedades invasivas en un ensayo clínico de una vacuna conjugada candidata nonavalente. La duración de la protección contra las enfermedades neumocócicas invasivas debidas a serotipos de la vacuna es de 2-3 años como mínimo tras la inmunización primaria con la vacuna heptavalente en la primera infancia. Sin embargo, los datos de la inmunogenicidad de dicha vacuna, así como la experiencia con otras vacunas conjugadas, parecen indicar que la protección puede ser considerablemente más prolongada. Aunque la inmunización con la vacuna heptavalente impide la colonización nasofaríngea por cepas incluidas en ella, es posible que no se reduzca la tasa global de portadores de neumococos, debido a que las sustituye la presencia nasofaríngea de serotipos distintos de los de la vacuna. Este fenómeno se ha documentado en varios ensayos controlados. En ensayos clínicos realizados en Finlandia para evaluar la eficacia de la vacuna heptavalente contra la otitis media aguda, se comprobó que la ventaja de reducir la enfermedad ocasionada por los serotipos de la vacuna quedaba contrarrestada en parte por un aumento de la morbilidad producida por serotipos de neumococos no presentes en ella y por H. influenzae. En los Estados Unidos no apareció una enfermedad de sustitución en los ensayos clínicos en los que el efecto final no era una enfermedad neumocócica invasiva. Sin embargo, en estudios de vigilancia después de la utilización generalizada de la vacuna se observó un aumento sostenido de la incidencia de enfermedades neumocócicas invasivas debidas a serotipos no incluidos en la vacuna; este aumento fue pequeño en relación con la disminución sustancial de las tasas de enfermedades ocasionadas por los serotipos incluidos en la vacuna. Los factores que contribuyen a la aparición de enfermedades de sustitución son variados y complejos; es mayor la probabilidad de que este fenómeno represente un problema para las personas cuyo sistema inmunitario está debilitado, en particular las afectadas por el VIH/SIDA. No se prevé que las enfermedades de sustitución den lugar a un aumento de la carga global de morbilidad neumocócica. Sin embargo, pueden atenuar los beneficios previstos de la introducción de las vacunas

antineumocócicas conjugadas. No se conoce el alcance de la sustitución en la neumonía neumocócica y será difícil medirlo utilizando los métodos de diagnóstico disponibles. Habrá que evaluar cuidadosamente los cambios en la incidencia de la enfermedad debidos a serotipos no incluidos en la vacuna tras la introducción de ésta para determinar si pueden atribuirse a la vacuna o a cambios temporales naturales de los serotipos. El fenómeno de la sustitución se debe supervisar cuidadosamente, sobre todo en los países en desarrollo que tienen tasas más elevadas de presencia en la secreción nasofaríngea y de carga de morbilidad. Con el precio actual de la vacuna heptavalente, se estima que el costo de la vacunación en los países industrializados es de 32.000-166.000 dólares EE.UU. por año de vida salvado, tomando como base solamente los efectos directos de la vacuna. Cuando se tienen en cuenta los efectos indirectos (por ejemplo los beneficios para las poblaciones no vacunadas), mejora considerablemente la eficacia en función de los costos. Según un análisis realizado en febrero de 2007, al parecer el uso de la vacunación antineumocócica con una tasa de cobertura equivalente a la de la DTP podría evitar 262.000 defunciones al año de niños de 3-29 meses en los 72 países en desarrollo que reúnen las condiciones para recibir ayuda de la Alianza GAVI; esto correspondería al 7% de las defunciones de niños de ese grupo de edades en los países indicados y permitiría evitar 8,34 millones de años de vida ajustados en función de la discapacidad (AVAD) al año. Si se pudiera vacunar a todos los niños de acuerdo con el calendario propuesto, se evitarían hasta 407.000 defunciones al año. A razón de cinco dólares internacionales por dosis, el costo neto de la vacunación sería de 838 millones de dólares EE.UU., es decir, un costo de 100 dólares EE.UU. por AVAD evitado. De acuerdo con las proyecciones basadas en este precio, la vacunación sería muy eficaz en función de los costos en 68 de los 72 países si se toma como referencia el producto interno bruto per cápita por AVAD evitado para cada país. Debido a que el costo por AVAD evitado aumenta a medida que disminuye la mortalidad infantil, los costos más bajos por AVAD evitado se registrarán en los países con la mayor tasa de mortalidad infantil. La vacuna antineumocócica conjugada heptavalente se ha sometido a ensayos en distintas partes del mundo y se ha demostrado que es inocua y la toleran bien incluso los niños infectados por el VIH. No se ha identificado ningún efecto adverso significativo en la vigilancia posterior a la comercialización en los Estados Unidos, donde han recibido la vacuna más de 20 millones de niños. Sin embargo, se puede producir una ligera tumefacción y sensibilización en el lugar de la inyección y han tenido fiebre transitoria de S 39°C hasta un 4,7% d e las personas vacunadas. No se ha señalado un aumento de la incidencia y la gravedad de las reacciones adversas

con las dosis sucesivas. La única contraindicación para la inmunización con la vacuna heptavalente es la reacción de hipersensibilidad grave a una dosis anterior de la vacuna. El Comité Consultivo Mundial sobre Seguridad de las Vacunas, evaluó la inocuidad de la vacuna antineumocócica conjugada heptavalente en noviembre de 20065. El Comité llegó a la conclusión de que las pruebas sobre la inocuidad de la vacuna heptavalente y otras vacunas antineumocócicas conjugadas eran tranquilizadoras. Sin embargo, al igual que con la introducción de toda nueva vacuna, es importante la vigilancia constante para detectar posibles efectos inesperados. Vacunas antineumocócicas en fase de desarrollo Se prevé que en 2008 se autorizará una vacuna decavalente con la proteína D de H. influenzae como portadora y con los serotipos de la vacuna heptavalente más los serotipos 1, 5 y 7F. Para antes de 2010 se espera poder disponer de una vacuna 13- valente con la misma proteína portadora que la vacuna heptavalente y con los serotipos 3, 6A y 19A además de los presentes en la vacuna decavalente. Por otra parte, hay más de 20 vacunas conjugadas, así como formulaciones de vacunas con proteínas comunes, en las primeras fases de desarrollo. Posición general de la OMS sobre las vacunas Las vacunas destinadas a intervenciones de salud pública en gran escala deben: - cumplir los requisitos de calidad vigentes de la OMS6, 7; - ser inocuas y tener un efecto significativo contra la enfermedad en todas las poblaciones destinatarias;

- cuando van destinadas a los lactantes o a los niños pequeños, adaptarse fácilmente a los calendarios y la cronología de los programas nacionales de inmunización infantil; - no interferir de forma significativa con la respuesta inmunitaria a otras vacunas administradas simultáneamente; - estar formuladas de manera que se tengan en cuenta las limitaciones técnicas normales, por ejemplo en lo referente a la refrigeración y la capacidad de almacenamiento; - y venderse a precios apropiados para los distintos mercados. Posición de la OMS sobre las vacunas antineumocócic as conjugadas Las infecciones neumocócicas son una causa importante de enfermedades graves y de defunción en los lactantes y los niños pequeños, especialmente en las

poblaciones mal atendidas de los países pobres. La inocuidad y la eficacia de la vacuna heptavalente, al igual que las de otras formulaciones de vacunas antineumocócicas conjugadas, están bien demostradas en numerosas condiciones tanto en los países industrializados como en desarrollo y entre los lactantes infectados por el VIH. A pesar de la ausencia de algunos serotipos que tienen importancia como causantes de enfermedades neumocócicas en los países en desarrollo, la vacuna heptavalente puede reducir de manera sustancial la morbilidad y la mortalidad en esos países. Cuando se disponga de otras vacunas antineumocócicas que ofrezcan una protección semejante o más amplia, los países podrán decidir si desean cambiar a una formulación diferente. La OMS considera que se debe conceder prioridad a la introducción de la vacuna antineumocócica conjugada en los programas nacionales de inmunización infantil. Los países en los que la mortalidad de los niños de <5 años es superior a 50 defunciones/1000 nacimientos o que tienen una mortalidad de más de 50.000 niños al año deberían conceder la máxima prioridad a la introducción de la vacuna heptavalente en sus programas de inmunización. Esta recomendación se basa en los datos epidemiológicos y los relativos a los efectos de la vacuna obtenidos en diversos entornos. Se anima a los países a que realicen una vigilancia apropiada de las enfermedades neumocócicas invasivas, a fin de establecer una medida de referencia y supervisar los efectos de la vacunación, incluida la aparición de enfermedades de sustitución y su alcance. Esto es particularmente importante en los países en desarrollo que han sido de los primeros en introducir la vacuna en sus programas nacionales y en los países en los que hay una prevalencia elevada de infección por el VIH o que reúnen otras condiciones que se sabe que aumentan el riesgo de enfermedades neumocócicas. Se debe utilizar la "incidencia de las enfermedades prevenibles" (es decir, el producto de multiplicar la proporción de enfermedades graves causadas por los serotipos incluidos en la vacuna por la tasa de enfermedades neumocócicas) para prever los efectos probables de la vacuna antineumocócica conjugada en la población pediátrica destinataria. Cuando no se disponga de estimaciones de la incidencia de las enfermedades neumocócicas prevenibles para un país específico, se puede obtener una aproximación utilizando datos de poblaciones semejantes desde el punto de vista epidemiológico. La OMS y sus organismos asociados prestarán asistencia técnica para establecer dichas estimaciones en orden a la adopción de decisiones de ámbito local. La carga de morbilidad neumocócica es sustancialmente más elevada en las

personas infectadas por el VIH. Dado que se ha demostrado que las vacunas antineumocócicas conjugadas son inocuas y eficaces en los niños infectados por el VIH, la OMS recomienda que se conceda prioridad a la introducción de la vacuna heptavalente en los países en los que el VIH es una causa importante de mortalidad. Se alienta a los países a que hagan evaluaciones de los efectos de la vacunación en la población infectada por el VIH. También deben ser destinatarias de la vacunación las poblaciones con una prevalencia elevada de otras condiciones subyacentes que aumentan el riesgo de enfermedades neumocócicas, como la anemia falciforme. La vacuna heptavalente se puede integrar fácilmente en los calendarios de vacunación sistemática. Se puede administrar junto con otras vacunas, aunque en un lugar diferente, en los programas de inmunización infantil, por ejemplo con la DTP y las vacunas contra la hepatitis B, H. influenzae tipo b y la polio. Con el fin de obtener los máximos beneficios de la vacuna, se debe iniciar la inmunización sistemática con la vacuna heptavalente antes de los seis meses de edad, pudiendo comenzar a partir de las seis semanas. Hay dos calendarios cuya eficacia clínica está demostrada: una serie a las seis, 10 y 14 semanas y otra a los dos, cuatro y seis meses; esta segunda serie va seguida de una dosis de refuerzo a los 12-15 meses de edad. Puede ser importante disponer de nueva información sobre los efectos y la eficacia en función de los costos de otros posibles calendarios (por ejemplo, utilizando un número de dosis e intervalos entre ellas diferentes y con dosis de refuerzo o sin ellas) cuando los países de bajos ingresos comienzan a aplicar la inmunización con la vacuna heptavalente o a examinar su utilización. Aunque la administración de una dosis tardía (a una edad aproximada de 12 meses) puede crear dificultades prácticas para algunos programas nacionales, se pueden presentar oportunidades de administrar una dosis de la vacuna heptavalente, por ejemplo en el momento de la vacunación contra el sarampión. Los países deben evaluar la información sobre los efectos y la programación de la vacunación cuando dispongan de ella y elegir el calendario más apropiado de acuerdo con los efectos previstos, la eficacia en función de los costos y la viabilidad programática. El riesgo de enfermedades neumocócicas graves es elevado a lo largo de los 24 primeros meses de vida. Cuando se introduce por primera vez la vacuna heptavalente en los programas de inmunización infantil sistemática, se puede conseguir la máxima protección en los planos individual y comunitario administrando también una dosis única de recuperación de la vacuna a los niños de 12 a 24 meses no vacunados anteriormente y a los niños de dos a cinco años considerados de alto riesgo. A la vista de los considerables efectos en la salud pública de la vacunación eficaz contra las enfermedades neumocócicas, la OMS considera que debe tener la

máxima prioridad la obtención de vacunas antineumocócicas inocuas, eficaces y de un precio apropiado que ofrezcan una protección amplia contra ese tipo de enfermedades. Hay que esforzarse denodadamente por introducir estrategias alternativas para el desarrollo de vacunas antineumocócicas, como el sistema del antígeno proteico común. Referencias

1 Véase el Nº 14, 2003, págs. 110-119. 2 Véase el Nº 1/2, 2007, págs. 1-16. 3 Se espera tener una actualización de estas cifras antes del final de 2007. 4 World Health Organization Pneumonia Vaccine Trial Investigators’ Group. Standardization of interpretation of chest radiographs for the diagnosis of pneumonia in children. Ginebra, OMS, 2001 (Documento WHO/V&B/01.35). También disponible en http://www.who.int/vaccines-documents. (Solamente en inglés). 5 Véase el Nº 3, 2007, págs. 18-24. 6 Recommendations for the production and control of pneumococcal conjugate vaccines. Ginebra, Organización Mundial de la Salud, 2005 (Serie de Informes Técnicos de la OMS, Nº 927, anexo 2). 7 Declaración de política general del Programa Mundial de Vacunas e Inmunización. Ginebra, Organización Mundial de la Salud, 1997 (WHO/VSQ/GEN/96.02 Rev.1). También se puede consultar en htpp://www.who.int/ vaccines-documents/DocsPDF/www9637.pdf).

VACUNA ANTINEUMOCÓCICA CONJUGADA PARA LA INMUNIZACIÓN INFANTIL

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EPIDEMIOLOGIA, AGENTE Y ENFERMEDAD Brent AJ, Ahmed I, Ndiritu M, Lewa P, Ngetsa C, Low e B, Bauni E, English M, Berkley JA, Scott JA. Incidence of clinically signi ficant bacteraemia in children who present to hospital in Kenya: communit y-based observational study. Lancet. 2006 Feb 11;367(9509):482-8. BACKGROUND: Estimates of the burden of invasive bacterial disease in sub-Saharan Africa have previously relied on selected groups of patients, such as inpatients; they are, therefore, probably underestimated, potentially hampering vaccine implementation. Our aim was to assess the incidence of bacteraemia in all children presenting to a hospital in Kenya, irrespective of clinical presentation or decision to admit. METHODS: We did a community-based observational study for

which we cultured blood from 1093 children who visited a Kenyan hospital outpatient department. We estimated bacteraemia incidence with a Demographic Surveillance System, and investigated the clinical significance of bacteraemia and the capacity of clinical signs to identify cases. RESULTS: The yearly incidence of bacteraemia per 100,000 children aged younger than 2 years and younger than 5 years was 2440 (95% CI 1307-3573) and 1192 (692-1693), respectively. Incidence of pneumococcal bacteraemia was 597 (416-778) per 100,000 person-years of observation in children younger than age 5 years. Threequarters of episodes had a clinical focus or required admission, or both; one in six was fatal. After exclusion of children with occult bacteraemia, the incidence of clinically significant bacteraemia per 100,000 children younger than age 2 years or 5 years fell to 1741 (790-2692) and 909 (475-1343), respectively, and the yearly incidence of clinically significant pneumococcal bacteraemia was 436 (132-739) per 100,000 children younger than 5 years old. Clinical signs identified bacteraemia poorly. INTERPRETATION: Clinically significant bacteraemia in children in Kilifi is twice as common, and pneumococcal bacteraemia four times as common, as previously estimated. Our data support the introduction of pneumococcal vaccine in sub-Saharan Africa. Bryce J, Boschi-Pinto C, Shibuya K, Black RE; WHO C hild Health Epidemiology Reference Group. WHO estimates of the causes of death in children. Lancet. 2005 Mar 26-Apr 1;365(9465):1147- 52. BACKGROUND: Child survival efforts can be effective only if they are based on accurate information about causes of deaths. Here, we report on a 4-year effort by WHO to improve the accuracy of this information. METHODS: WHO established the external Child Health Epidemiology Reference Group (CHERG) in 2001 to develop estimates of the proportion of deaths in children younger than age 5 years attributable to pneumonia, diarrhoea, malaria, measles, and the major causes of death in the first 28 days of life. Various methods, including 1 single-cause and multi-cause proportionate mortality models, were used. The role of undernutrition as an underlying cause of death was estimated in collaboration with CHERG. FINDINGS: In 2000-03, six causes accounted for 73% of the 10.6 million yearly deaths in children younger than age 5 years: pneumonia (19%), diarrhoea (18%), malaria (8%), neonatal pneumonia or sepsis (10%), preterm delivery (10%), and asphyxia at birth (8%). The tour communicable disease categories account for more than half (54%) of all child deaths. The greatest communicable disease killers are similar in all WHO regions with the exception of malaria; 94% of global deaths attributable to this disease occur in the Africa region. Undernutrition is an underlying cause of 53% of all deaths in children younger than age 5 years.

INTERPRETATION: Achievement of the millennium development goal of reducing child mortality by two-thirds from the 1990 rate will depend on renewed efforts to prevent and control pneumonia, diarrhoea, and undernutrition in all WHO regions, and malaria in the Africa region. In all regions, deaths in the neonatal period, primarily due to preterm delivery, sepsis or pneumonia, and birth asphyxia should also be addressed. These estimates of the causes of child deaths should be used to guide public-health policies and programmes. Hausdorff WP, Bryant J, Paradiso PR, Siber GR. Whic h pneumococcal serogroups cause the most invasive disease: implica tions for conjugate vaccine formulation and use, part I. Clin Infect Di s. 2000 Jan;30(1):100-21. We analyzed >70 recent data sets to compare the serogroups causing invasive pneumococcal disease (IPD) with those represented in conjugate vaccine formulations. Five to 8 and 10-11 serogroups comprise at least 75% of pneumococcal isolates from young children and older children/adults, respectively, in each geographic region. Serogroups in the 7-valent formulation (4, 6, 9, 14, 18, 19, and 23) cause 70%-88% of IPD in young children in the United States and Canada, Oceania, Africa, and Europe, and <65% in Latin America and Asia. Serogroups in the 9-valent formulation (7- valent+1, 5) cause 80%-90% of IPD in each region except Asia (66%). Serogroup 1 accounts for >6% of IPD in each region, including Europe, except the United States and Canada and Oceania. In contrast, several serogroups not found in 7-, 9-, and 11-valent conjugate formulations are significant causes of disease in older children/adults. Nevertheless, each conjugate formulation could prevent a substantial IPD burden in each region and age group. Hausdorff WP, Bryant J, Kloek C, Paradiso PR, Siber GR. The contribution of specific pneumococcal serogroups to different disea se manifestations: implications for conjugate vaccine formulation and use, part II. Clinical Infectious Diseases 2000;30(1):122-40. Abstract: To assess whether certain serogroups of Streptococcus pneumoniae are preferentially associated with specific disease manifestations, we analyzed all recent pneumococcal disease studies and assessed the relative frequency of isolation of each serogroup by clinical site (as a proxy for different disease states). In all age groups, serogroups 1 and 14 were more often isolated from blood, and serogroups 6, 10, and 23 were more often isolated from cerebrospinal fluid (CSF); in young children, serogroups 3, 19, and 23 were more often isolated from middle ear fluid (MEF). Serogroups represented in conjugate vaccines were isolated slightly less frequently from CSF than 2 from blood or MEF. Nonetheless, serogroups in the 9-valent conjugate vaccine formulation still comprised approximately 75% of

pneumococcal isolates from the CSF of young children in Europe and in the United States and Canada. These analices indicate that pneumococcal conjugate vaccines could potentially prevent a substantial proportion of episodes of bacteremic disease, pneumonia, meningitis, and otitis media, especially in young children Goetghebuer T, West TE, Wermenbol V, Cadbury AL, Mi lligan P, Lloyd-Evans N, Adegbola RA, Mulholland EK, Greenwood BM, Weber MW. Outcome of meningitis caused by Streptococcus pneumoniae and H aemophilus influenzae type b in children in The Gambia. Trop M ed Int Health. 2000 Mar;5(3):207-13. In developing countries, endemic childhood meningitis is a severe disease caused most commonly by Streptococcus pneumoniae or Haemophilus influenzae type b (Hib). Although many studies have shown that fatality rates associated with meningitis caused by these organisms are high in developing countries, little is known about the long-term outcome of survivors. The purpose of this study was to assess the importance of disabilities following pneumococcal and Hib meningitis in The Gambia. 257 children aged 0-12 years hospitalized between 1990 and 1995 with culture-proven S. pneumoniae (n = 134) or Hib (n = 123) meningitis were included retrospectively in the study. 48% of children with pneumococcal meningitis and 27% of children with Hib meningitis died whilst in hospital. Of the 160 survivors, 89 (55%) were followed up between September 1996 and October 1997. Of the children with pneumococcal meningitis that were traced, 58% had clinical sequelae; half of them had major disabilities preventing normal adaptation to social life. 38% of survivors of Hib meningitis had clinical sequelae, a quarter of whom had major disabilities. Major handicaps found were hearing loss, mental retardation, motor abnormalities and seizures. These data show that despite treatment with effective antibiotics, pneumococcal and Hib meningitis kill many Gambian children and leave many survivors with severe sequelae. Hib vaccination is now given routinely in The Gambia; an effective pneumococcal vaccine is needed. Torzillo PJ, Hanna JN, Morey F, Gratten M, Dixon J, Erlich J. Invasive pneumococcal disease in central Australia. Med J Au st. 1995 Feb 20; 162(4):182-6. OBJECTIVES: To document the incidence, case fatality, clinical and demographic features of invasive pneumococcal disease in central Australia. DESIGN: Invasive isolates from the regional central laboratory were prospectively recorded over five years and case notes retrospectively reviewed. Population denominators were calculated from national Census data from 1986 and 1991. RESULTS: The population estimates for the region were 14,568 for Aboriginals and 28,680 for

non-Aboriginals. There were 185 episodes of invasive pneumococcal disease over the five years, 162 (87.5%) in Aboriginals and 23 (12.5%), in non-Aboriginals. The incidence in Aboriginal children under two years of age was 2052.7 per 100,000 and for those 20-59 years was 178.2 per 100,000. The relative risk in Aboriginals compared with non-Aboriginals was 10.8 (95% CI, 5.6-20.7; P < 0.0001) for those aged 0-4 years and 20.4 (95% CI, 9.7-42.5; P < 30.0001) for those 15-59 years. Forty-one Aboriginal adults aged over 14 (62%) had at least one conventional risk factor for pneumococcal disease; alcohol abuse was present in 27 (41%). There were 13 Aboriginal deaths and the case fatality rose from 2% in those under four years to 40% for those over 59 years. CONCLUSIONS: Central Australian Aboriginals have the highest incidence of invasive pneumococcal disease reported. The rate for children under two years is 59 to 80 times the rates for children in the United States and Sweden. These data have implications for improving vaccine use, health service delivery and environmental health in Aboriginal communities. VACUNAS ANTINEUMOCÓCICAS EFICACIA EN ENSAYOS CLÍNICOS Hansen J, Black S, Shinefield H, Cherian T, Benson J, Fireman B, Lewis E, Ray P, Lee J. Effectiveness of heptavalent pneumococcal conjugate vaccine in children younger than 5 years of age for prevention of pneumonia: updated analysis using World Health Organization standardiz ed interpretation of chest radiographs. Pediatr Infect Dis J. 2006 Sep;25(9):7 79-81. BACKGROUND: A World Health Organization (WHO) working group in 2001 developed a method for standardizing interpretation of chest radiographs in children for epidemiologic purposes. We reevaluated radiographs from the Kaiser Permanente Pneumococcal Efficacy trial using this method. METHODS: Seven-valent pneumococcal conjugate vaccine was evaluated in a randomized, controlled study including 37,868 infants. Effectiveness against pneumonia was previously evaluated using the original treating radiologist reading. There were 2841 sets of radiographs from this trial and all available radiographs were scanned and read blindly by 2 WHO crosstrained readers (A and B); discordance between the 2 primary readers was resolved through a consensus reading by an adjudicating panel of 2 radiologists. RESULTS: Of the 2841 radiographs, 2446 were available for scanning and were reviewed using WHOdefined descriptive categories. Two hundred fifty of the 2446 radiographs were read as positive by both readers. An additional 129 were read as positive by reader A only and 142 by reader B only for a total of 521 radiographs that were read as positive by one or both of the reviewers. The concordance rate between the 2 reviewers was 250 of 521 (48%). Of the 271 discordant radiographs,

45 of 129 (34.9%) of reader A and 66 of 142 (46.5%) for reader B were finalized as positive by the adjudicating panel. Overall, 361 radiographs were finalized as positive (12.7%). With these 361 images as the standard, the sensitivity and specificity of reader A were 82% and 97%, respectively, and for reader B, 88% and 97%, respectively. Kappa between the 2 readers was 0.58. Of 25 control radiographs read as positive by both A and B, 80% were also read as positive by the panel and all 25 control negative radiographs were read as negative by the panel. Using original readings by point-of-care radiologists, efficacy against first episode of radiograph confirmed pneumonia was 17.7% (95% confidence interval [CI] = 4.8- 28.9%) in intent-to-treat and 20.5% (95% CI = 4.4-34%) in per protocol. Using the WHO method, the efficacy against first episode of radiograph confirmed pneumonia adjusting for age, gender and year of vaccination of 25.5% (95% CI = 6.5-40.7%, P = 0.011) for intent-to-treat and 30.3% (95% CI = 10.7-45.7%, P = 0.0043) for per 4 protocol. CONCLUSION: Using WHO criteria for reading of radiographs increased point estimates of vaccine efficacy presumably as a result of improved specificity. Cutts FT, Zaman SM, Enwere G, Jaffar S, Levine OS, Okoko JB, Oluwalana C, Vaughan A, Obaro SK, Leach A, McAdam KP, Biney E, S aaka M, Onwuchekwa U, Yallop F, Pierce NF, Greenwood BM, Adegbola RA; Gambian Pneumococcal Vaccine Trial Group. Efficacy of nine- valent pneumococcal conjugate vaccine against pneumonia and invasive pn eumococcal disease in The Gambia: randomised, double-blind, placebo-contr olled trial. Lancet. 2005 Mar 26-Apr 1;365 (9465):1139-46. (Erratum in: Lance t. 2005 Jul 2-8;366(9479):28) BACKGROUND: Pneumonia is estimated to cause 2 million deaths every year in children. Streptococcus pneumoniae is the most important cause of severe pneumonia. We aimed to assess the efficacy of a nine-valent pneumococcal conjugate vaccine in children. METHODS: We undertook a randomised, placebo-controlled, double-blind trial in eastern Gambia. Children age 6-51 weeks were randomly allocated three doses of either pneumococcal conjugate vaccine (n=8718) or placebo (8719), with intervals of at least 25 days between doses. Our primary outcome was first episode of radiological pneumonia. Secondary endpoints were clinical or severe clinical pneumonia, invasive pneumococcal disease, and all-cause admissions. Analyses were per protocol and intention to treat. FINDINGS: 529 children assigned vaccine and 568 allocated placebo were not included in the per-protocol analysis. Results of per-protocol and intention-totreat analyses were similar. By per-protocol analysis, 333 of 8189 children given vaccine had an episode of radiological pneumonia compared with 513 of 8151 who received placebo. Pneumococcal vaccine efficacy was 37% (95% CI 27-45) against first episode of radiological pneumonia. First episodes of clinical pneumonia were reduced overall by 7% (95% CI 1-12). Efficacy of the conjugate vaccine was 77% (51-90) against

invasive pneumococcal disease caused by vaccine serotypes, 50% (21-69) against disease caused by all serotypes, and 15% (7-21) against all-cause admissions. We also found an efficacy of 16% (3-28) against mortality. 110 serious adverse events arose in children given the pneumococcal vaccine compared with 131 in those who received placebo. INTERPRETATION: In this rural African setting, pneumococcal conjugate vaccine has high efficacy against radiological pneumonia and invasive pneumococcal disease, and can substantially reduce admissions and improve child survival. Pneumococcal conjugate vaccines should be made available to African infants. O'Brien KL, Moulton LH, Reid R, Weatherholtz R, Osk i J, Brown L, Kumar G, Parkinson A, Hu D, Hackell J, Chang I, Kohberger R, Siber G, Santosham M. Efficacy and safety of seven-valent conjugate pneum ococcal vaccine in American Indian children: group randomised trial. L ancet. 2003 Aug 2;362(9381):355-61. BACKGROUND: Streptococcus pneumoniae is the main cause of invasive bacterial disease in children aged younger than 2 years. Navajo and White Mountain Apache children have some of the highest rates of invasive pneumococcal disease documented in the world. We aimed to assess the safety and efficacy of a seven-valent polysaccharide protein conjugate pneumococcal vaccine (PnCRM7) against such disease. METHODS: In a group-randomised study, we gave this vaccine to children younger than 2 years from the Navajo and White Mountain Apache Indian reservations; 5 meningococcal type C conjugate vaccine (MnCC) served as the control vaccine. Vaccine schedules were determined by age at enrollment. We recorded episodes of invasive pneumococcal disease and serotyped isolates. Analyses were by intention to treat and per protocol. FINDINGS: 8292 children enrolled in the trial. In the per protocol analysis of the primary efficacy group (children enrolled by 7 months of age) there were eight cases of vaccine serotype disease in the controls and two in the PnCRM7 group; in the intention-to-treat analysis we noted 11 cases of vaccine serotype disease in the MnCC control group and two in the PnCRM7 group. After group randomisation had been controlled for, the per protocol primary efficacy of PnCRM7 was 76.8% (95% CI -9.4% to 95.1%) and the intention-to-treat total primary efficacy was 82.6% (21.4% to 96.1%). INTERPRETATION: PnCRM7 vaccine prevents vaccine serotype invasive pneumococcal disease even in a high risk population. Other regions with similar disease burden should consider including this vaccine in the routine childhood vaccine schedule. Klugman KP, Madhi SA, Huebner RE,Kohberger R, Mbell e N, Pierce N; Vaccine Trialists Group. A trial of a 9-valent pneu mococcal conjugate vaccine

in children with and those without HIV infection. N Engl J Med. 2003 Oct 2;349(14):1341-8. BACKGROUND: Acute respiratory tract infections caused by Streptococcus pneumoniae are a leading cause of morbidity and mortality in young children. We evaluated the efficacy of a 9-valent pneumococcal conjugate vaccine in a randomized, double-blind study in Soweto, South Africa. METHODS: At 6, 10, and 14 weeks of age, 19,922 children received the 9-valent pneumococcal polysaccharide vaccine conjugated to a noncatalytic cross-reacting mutant of diphtheria toxin (CRM197), and 19,914 received placebo. All children received Haemophilus influenzae type b conjugate vaccine. Efficacy and safety were analyzed according to the intention-to-treat principle. RESULTS: Among children without human immunodeficiency virus (HIV) infection, the vaccine reduced the incidence of a first episode of invasive pneumococcal disease due to serotypes included in the vaccine by 83 percent (95 percent confidence interval, 39 to 97; 17 cases among controls and 3 among vaccine recipients). Among HIV-infected children, the efficacy was 65 percent (95 percent confidence interval, 24 to 86; 26 and 9 cases, respectively). Among children without HIV infection, the vaccine reduced the incidence of first episodes of radiologically confirmed alveolar consolidation by 20 percent (95 percent confidence interval, 2 to 35; 212 cases in the control group and 169 in the vaccinated group) in the intention-to-treat analysis and by 25 percent (95 percent confidence interval, 4 to 41; 158 and 119 cases, respectively) in the per-protocol analysis (i.e., among fully vaccinated children). The incidence of invasive pneumococcal disease caused by penicillin-resistant strains was reduced by 67 percent (95 percent confidence interval, 19 to 88; 21 cases in the control group and 7 in the vaccinated group), and that caused by strains resistant to trimethoprimsulfamethoxazole was reduced by 56 percent (95 percent confidence interval, 16 to 78; 32 and 14 cases, respectively). CONCLUSIONS: Vaccination with a 9-valent pneumococcal conjugate vaccine reduced the incidence of radiologically confirmed pneumonia. The vaccine also reduced the incidence of vaccine-serotype and antibioticresistant invasive pneumococcal disease among children with and those without HIV infection.6 Black S, Shinefield H, Fireman B, Lewis E, Ray P, H ansen JR, Elvin L, Ensor KM, Hackell J, Siber G, Malinoski F, Madore D, Chan g I, Kohberger R, Watson W, Austrian R, Edwards K. Efficacy, safety and immu nogenicity of heptavalent pneumococcal conjugate vaccine in children. Norther n California Kaiser Permanente Vaccine Study Center Group. Pediatr Infe ct Dis J. 2000, Mar;19(3):187-95. OBJECTIVE: To determine the efficacy, safety and immunogenicity of the heptavalent CRM197 pneumococcal conjugate vaccine against invasive disease

caused by vaccine serotypes and to determine the effectiveness of this vaccine against clinical episodes of otitis media. METHODS: The Wyeth Lederle Heptavalent CRM197 (PCV) was given to infants at 2, 4, 6 and 12 to 15 months of age in a double blind trial; 37,868 children were randomly assigned 1:1 to receive either the pneumococcal conjugate vaccine or meningococcus type C CRM197 conjugate. The primary study outcome was invasive disease caused by vaccine serotype. Other outcomes included overall impact on invasive disease regardless of serotype, effectiveness against clinical otitis media visits and episodes, impact against frequent and severe otitis media and ventilatory tube placement. In addition the serotype-specific efficacy against otitis media was estimated in an analysis of spontaneously draining ears. RESULTS: In the interim analysis in August, 1998, 17 of the 17 cases of invasive disease caused by vaccine serotype in fully vaccinated children and 5 of 5 of partially vaccinated cases occurred in the control group for a vaccine efficacy of 100%. Blinded case ascertainment was continued until April, 1999. As of that time 40 fully vaccinated cases of invasive disease caused by vaccine serotype had been identified, all but 1 in controls for an efficacy of 97.4% (95% confidence interval, 82.7 to 99.9%), and 52 cases, all but 3 in controls in the intent-totreat analysis for an efficacy of 93.9% (95% confidence interval, 79.6 to 98.5%). There was no evidence of any increase of disease caused by nonvaccine serotypes. Efficacy for otitis media against visits, episodes, frequent otitis and ventilatory tube placement was 8.9, 7.0, 9.3 and 20.1% with P < 0.04 for all. In the analysis of spontaneously draining ears, serotype-specific effectiveness was 66.7%. CONCLUSION: This heptavalent pneumococcal conjugate appears to be highly effective in preventing invasive disease in young children and to have a significant impact on otitis media. EFECTIVIDAD OBSERVADA / VACUNA DE IMPACTO Millar EV, O'Brien KL, Watt JP, Bronsdon MA, Dallas J, Whitney CG, Reid R, Santosham M. Effect of community-wide conjugate pne umococcal vaccine use in infancy on nasopharyngeal carriage through 3 years of age: a cross-sectional study in a high-risk population. Cl in Infect Dis. 2006 Jul 1;43(1):8-15. BACKGROUND: A 7-valent pneumococcal conjugate vaccine (PnCRM7) has been shown to be highly effective in preventing invasive pneumococcal disease. Pneumococcal conjugate vaccines also protect against nasopharyngeal carriage of vaccine serotypes, but the duration of protection against nasopharyngeal carriage is not known. METHODS: A group-randomized efficacy trial of PnCRM7 (vaccine serotypes 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, and 23F) was conducted on the Navajo and White Mountain 7

Apache reservations from April 1997 to October 2000. A group C meningococcal conjugate vaccine was used as the control vaccine. Infants enrolled between 6 weeks and 7 months of age received 3 doses of vaccine 2 months apart and a fourth dose at 12- 15 months of age. Vaccinees were enrolled in a nasopharyngeal carriage study from February 2001 to January 2002 to assess the duration of protection against pneumococcal carriage induced by PnCRM7. RESULTS: We included 749 children in the analysis, including 468 children vaccinated with PnCRM7 and 281 children vaccinated with group C meningococcal conjugate vaccine. The median age was 3.3 years (range, 1-7 years), and the median time since last dose of study vaccine was 27 months (range, 12-48 months). Frequencies of overall pneumococcal carriage were similar among PnCRM7 and group C meningococcal conjugate vaccine recipients (63.9% vs. 60.5%, respectively). The absolute frequency of vaccine-type pneumococcal carriage was lower among PnCRM7 recipients (10.3%) than among controls (17.1%; P = .01). This reduction was offset by an increase of nonvaccine-type pneumococcal carriage among PnCRM7 recipients (39.2% vs. 29.8%; P = .01). CONCLUSION: Community-wide PnCRM7 vaccination in infancy reduces the prevalence of vaccinetype carriage and increases the prevalence of nonvaccine-type carriage through at least 3 years of age. Kyaw MH, Lynfield R, Schaffner W, Craig AS, Hadler J, Reingold A, Thomas AR, Harrison LH, Bennett NM, Farley MM, Facklam RR, Jorgensen JH, Besser J, Zell ER, Schuchat A, Whitney CG; Active Bacteria l Core Surveillance of the Emerging Infections Program Network. Effect of intr oduction of the pneumococcal conjugate vaccine on drug-resistant St reptococcus pneumoniae. N Engl J Med. 2006 Apr 6;354(14):1455-6 3. Erratum in: N Engl J Med. 2006 Aug 10;355(6):638. BACKGROUND: Five of seven serotypes in the pneumococcal conjugate vaccine, introduced for infants in the United States in 2000, are responsible for most penicillinresistant infections. We examined the effect of this vaccine on invasive disease caused by resistant strains. METHODS: We used laboratory-based data from Active Bacterial Core surveillance to measure disease caused by antibiotic-nonsusceptible pneumococci from 1996 through 2004. Cases of invasive disease, defined as disease caused by pneumococci isolated from a normally sterile site, were identified in eight surveillance areas. Isolates underwent serotyping and susceptibility testing. RESULTS: Rates of invasive disease caused by penicillin-nonsusceptible strains and strains not susceptible to multiple antibiotics peaked in 1999 and decreased by 2004, from 6.3 to 2.7 cases per 100,000 (a decline of 57 percent; 95 percent confidence interval, 55 to 58 percent) and from 4.1 to 1.7 cases per 100,000 (a decline of 59 percent; 95 percent confidence interval, 58

to 60 percent), respectively. Among children under two years of age, disease caused by penicillin-nonsusceptible strains decreased from 70.3 to 13.1 cases per 100,000 (a decline of 81 percent; 95 percent confidence interval, 80 to 82 percent). Among persons 65 years of age or older, disease caused by penicillin-nonsusceptible strains decreased from 16.4 to 8.4 cases per 100,000 (a decline of 49 percent). Rates of resistant disease caused by vaccine serotypes fell 87 percent. An increase was seen in disease caused by serotype 19A, a serotype not included in the vaccine (from 2.0 to 8.3 per 100,000 among children under two years of age). CONCLUSIONS: The rate of antibiotic-resistant invasive pneumococcal infections decreased in young children and 8 older persons after the introduction of the conjugate vaccine. There was an increase in infections caused by serotypes not included in the vaccine. Whitney CG, Pilishvili T, Farley MM, Schaffner W, C raig AS, Lynfield R, Nyquist AC, Gershman KA, Vazquez M, Bennett NM, Rei ngold A, Thomas A, Glode MP, Zell ER, Jorgensen JH, Beall B, Schuchat A. Effectiveness of sevenvalent pneumococcal conjugate vaccine against invasive pneumococcal disease: a matched case-control study. Lancet. 2006 Oct 28;368(9546):1495-502 BACKGROUND: When seven-valent pneumococcal conjugate vaccine was introduced in the USA, many children were vaccinated on schedules that differed from those tested in clinical trials. Our aim was to assess the effectiveness of the vaccine against various pneumococcal serotypes, and to measure the effectiveness of the recommended dose schedule and of catch-up and incomplete schedules. METHODS: Invasive disease, defined as isolation of pneumococcus from a sterile site, was identified in children aged 3-59 months through the US Centers for Disease Control and Prevention's Active Bacterial Core surveillance. We tested isolates for serotype and antimicrobial susceptibility. Three controls, matched for age and zip code were selected for each case. We calculated the matched odds ratio for vaccination using conditional logistic regression, controlling for underlying conditions. Vaccine effectiveness was calculated as one minus the adjusted matched odds ratio times 100%. FINDINGS: We enrolled 782 cases and 2512 controls. Effectiveness of one or more doses against vaccine serotypes was 96% (95% CI 93-98) in healthy children and 81% (57-92) in those with coexisting disorders. It was 76% (63-85) against infections that were not susceptible to penicillin. Vaccination prevented disease caused by all seven vaccine serotypes, and by vaccine-related serotype 6A. Several schedules were more protective than no vaccination; three infant doses with a booster were more protective against vaccine-type disease than were three infant doses alone (p=0.0323). INTERPRETATION: The sevenvalent pneumococcal conjugate vaccine prevents invasive disease in both healthy and chronically ill children. The vaccine is effective when used with various non-standard schedules.

Direct and indirect effects of routine vaccination of children with 7-valent pneumococcal conjugate vaccine on incidence of inva sive pneumococcal disease--United States, 1998-2003. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2005 Sep 16;54(36):893-7. Streptococcus pneumoniae (pneumococcus) is a leading cause of pneumonia and meningitis in the United States and disproportionately affects young children and the elderly. In 2000, a 7-valent pneumococcal conjugate vaccine (PCV7) was licensed in the United States for routine use in children aged <5 years. Surveillance data from 2001 and 2002 indicated substantial declines in invasive pneumococcal disease (IPD) in children and adults compared with prevaccine years . This report updates assessment of the impact of PCV7 on IPD through 2003 by using population-based data from the Active Bacterial Core surveillance (ABCs) of the Emerging Infections Program Network, a cooperative surveillance program conducted by several state health departments and CDC. The results of this analysis indicated that 1) routine vaccination 9 of young children with PCV7 continued to result in statistically significant declines in incidence of IPD through 2003 in the age group targeted for vaccination and among older children and adults, 2) the vaccine prevented more than twice as many IPD cases in 2003 through indirect effects on pneumococcal transmission (i.e., herd immunity) than through its direct effect of protecting vaccinated children, and 3) increases in disease caused by pneumococcal serotypes not included in the vaccine (i.e., replacement disease) occurred in certain populations but were small compared with overall declines in vaccine-serotype disease. Ongoing surveillance is needed to assess whether reductions in vaccine-serotype IPD are sustained and whether replacement disease will erode the substantial benefits of routine vaccination. Kellner JD, Church DL, MacDonald J, Tyrrell GJ, Sch eifele D. Progress in the prevention of pneumococcal infection. Canadian Med Assoc J 2005;173:1149-51. No abstract available. O'Brien KL, Dagan R. The potential indirect effect of conjugate pneumococcal vaccines. Vaccine. 2003 May 16;21(17-18):1815-25 Pneumococcal conjugate vaccines are highly effective in preventing invasive disease in infants and young children, with favorable safety and immunogenicity profiles. These pediatric vaccines have also shown efficacy in reducing cases of non-invasive disease (i.e. otitis media, pneumonia). Recently, pneumococcal

conjugate vaccines have demonstrated additional protective qualities that may enhance their use worldwide. For example, they can reduce nasopharyngeal acquisition of vaccine-specific serotypes of Streptococcus pneumoniae, which may in turn reduce the incidence of pneumococcal disease among non-vaccinated individuals; this is termed indirect or herd immunity. Although the emergence of antibiotic-resistant strains has complicated disease management, pneumococcal conjugate vaccines have been shown to protect against pneumococcal disease caused by such strains because most antibiotic-resistant strains are of the serotypes included in these vaccines. Thus, widespread use of these conjugate vaccines may prevent disease by providing both direct and indirect immunity, and may reduce the use of antibiotics and the development of antibiotic resistance worldwide. Dagan R, Givon-Lavi N, Zamir O, Sikuler-Cohen M, Gu y L, Janco J, Yagupsky P, Fraser D. Reduction of nasopharyngeal carriage o f Streptococcus pneumoniae after administration of a 9-valent pneum ococcal conjugate vaccine to toddlers attending day care centers. J I nfect Dis 2002 Apr 1;185(7):927-36. A double-blind, randomized study involving 264 toddlers attending day care centers was conducted to document the effect of a 9-valent pneumococcal conjugate vaccine on the carriage rate of pneumococci. Of 3750 cultures done on nasopharyngeal simples obtained from subjects during a 2-year follow-up period after vaccination, 65% were positive for Streptococcus pneumoniae. In all age windows, the rate of carriage of vaccine-type pneumococci was lower among subjects who received the pneumococcal vaccine than among control subjects, because the acquisition rate was lower in the 10 former group. The effect was most pronounced among subjects aged < or =36 months. The sample size enabled us to study protection against carriage of S. pneumoniae serotypes 6B, 9V, 14, 19F, and 23F; significant protection against all serotypes except 19F was seen in the pneumococcal-vaccine group. The rate of carriage of serotype 6ª (not included in the vaccine) was also reduced significantly, but the rate of carriage of serotype 19A (not included in the vaccine) was not. The rate of carriage of non-vaccinetype pneumococci (excluding serotype 6A) was higher in the pneumococcal-vaccine group than in the control group. SEGURIDAD WHO’s Global Advisory Committee on Vaccine Safety ( GACVS). Meeting in Geneva Nov 29-30, 2006. Safety of pneumococcal conj ugate vaccine (p.24). Weekly Epidemiological Record (WER) 2007,82,17-24. No abstract

Wise RP, Iskander J,Pratt RD, Campbell S, Ball R, P less RP, Braun MM. Postlicensure safety surveillance for 7-valent pneu mococcal conjugate vaccine. JAMA. 2004 Oct 13;292(14):1702-10. CONTEXT: Clinical trials evaluate a vaccine's safety before approval, but some risks may escape detection or adequate characterization until larger population exposures occur after licensure. OBJECTIVE: To summarize reports of events occurring after vaccination with 7- valent pneumococcal conjugate vaccine (PCV), including those that may warrant further investigation to assess possible causation by PCV. DESIGN: Descriptive epidemiology of reports submitted to the Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS), a national passive surveillance database. SETTING AND PATIENTS: United States during first 2 years alter licensure of PCV (February 2000 through February 2002). Reports studied were for children younger than 18 years and vaccinated with PCV. MAIN OUTCOME MEASURES: Numbers and proportional distributions of reports. RESULTS: A total of 4154 reports of events following PCV were submitted to VAERS, for a rate of 13.2 reports per 100,000 doses distributed. Multiple vaccines were given in 74.3% of reports.The most frequently reported symptoms and signs included fever, injection site reactions, fussiness, rashes, and urticaria. Serious events were described in 14.6% of reports. There were 117 deaths, 23 reports of positive rechallenges, and 34 cases of invasive pneumococcal infections possibly representing vaccine failure. Immune-mediated events occurred in 31.3% of reports. All 14 patients with anaphylactic or anaphylactoid reactions survived. Thrombocytopenia developed in 14 patients and serum sickness in 6 others. Neurologic symptoms occurred in 38% of reports. Seizures described in 393 reports included 94 febrile seizures. CONCLUSIONS: The majority of reports to VAERS in the first 2 years after licensure of PCV described generally minor adverse events previously identified in clinical trials. The proportion of reports portraying serious events was similar to that for other vaccines. Although there are important limitations in passive surveillance data, and caution in their interpretation is necessary, symptoms experienced by a few children more than once after successive PCV doses, including allergic reactions, prolonged or abnormal crying, fussiness, dyspnea, and gastrointestinal distress, warrant continued surveillance, as do reports of rare but potentially serious events, such as seizures, anaphylactic or anaphylactoid reactions, serum sickness, and thrombocytopenia. 11 POBLACIONES ESPECIALES Madhi SA, Kuwanda L, Cutland C, Klugman KP. The imp act of a 9-valent pneumococcal conjugate vaccine on the public health burden of pneumonia in HIV-infected and -uninfected children. Clin Infe ct Dis. 2005 May 15;40(10):

1511-18. INTRODUCTION: Pneumococcal conjugate vaccine (PnCV) may be used as a probe to define the burden of pneumococcal disease and better characterize the clinical presentation of pneumococcal pneumonia. METHODS: This study used a 9-valent PnCV to define different end points of vaccine efficacy and the preventable burden of pneumococcal pneumonia in 39,836 children who were randomized in a double-blind, placebo-controlled trial in South Africa. RESULTS: Whereas the point-estimate of vaccine efficacy was greatest when measured against the outcome of vaccine-serotype specific pneumococcal bacteremic pneumonia (61%; P = .01), the sensitivity of blood culture to measure the burden of pneumococcal pneumonia prevented by vaccination was only 2.6% in human immunodeficiency virus (HIV)-uninfected children and 18.8% in HIV-infected children. Only 37.8% of cases of pneumococcal pneumonia prevented by PnCV were detected by means of chest radiographs showing alveolar consolidation. A clinical diagnosis of pneumonia provided the best estimate of the burden of pneumococcal pneumonia prevented through vaccination in HIV-uninfected children (267 cases prevented per 100,000 child-years) and HIV-infected children (2573 cases prevented per 100,000 child-years). CONCLUSION: Although outcome measures with high specificity, such as bacteremic pneumococcal pneumonia, provide a better estimate as to vaccine efficacy, the burden of disease prevented by vaccination is best evaluated using outcome measures with high sensitivity, such as a clinical diagnosis of pneumonia. O'Brien KL, Swift AJ, Winkelstein JA, Santosham M, Stover B, Luddy R, Gootenberg JE, Nold JT, Eskenazi A, Snader SJ, Lede rman HM. Safety and immunogenicity of heptavalent pneumococcal vaccine conjugated to CRM(197) among infants with sickle cell disease. P neumococcal Conjugate Vaccine Study Group. Pediatrics. 2000 Nov;106(5):96 5-72 OBJECTIVES: To determine the immunogenicity and safety of heptavalent pneumococcal polysaccharide vaccine (serotypes 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, and 23F) conjugated to CRM(197) (7-valent conjugate pneumococcal vaccine [7VPnC]) among infants with sickle cell disease (SCD) and a comparison group of infants without SCD (non-SCD). DESIGN: Two cohorts of infants were enrolled and received open-label doses of 7VPnC vaccine; infants enrolled before 2 months of age received 7VPnC vaccine at 2, 4, and 6 months of age followed by 23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine (PS-23) at 24 months of age for those infants with SCD (schedule A), and infants enrolled between 2 and 12 months of age received 7VPnC at 12 months of age followed by PS-23 at 24 months of age for infants with SCD 12 (schedule B). Safety data were collected for 3 days after each dose of vaccine. Antibody concentrations were measured to each of the 7VPnC serotypes by enzyme-linked immunosorbent assay before each vaccine dose and 1

month after the last 7VPnC dose and the PS-23 vaccine dose. RESULTS: Forty-five infants (34 SCD and 11 non-SCD) were vaccinated according to schedule A and 16 infants (13 SCD and 3 non-SCD) according to schedule B. The 7VPnC vaccine was highly immunogenic for all serotypes among infants with and without SCD who received 3 doses of vaccine according to schedule A: depending on serotype, 89% to 100% achieved antibody concentrations above.15 microg/mL and 56% to 100% achieved antibody concentrations above 1.0 microg/mL. Among infants immunized according to schedule B, a single dose of 7VPnC vaccine resulted in antibody concentrations above.15 microg/mL in 53% to 92% by serotype and above 1.0 microg/mL in 31% to 71% by serotype. A single dose of PS-23 resulted in dramatic increases in the antibody concentrations to all serotypes regardless of 1- or 3-dose priming. There was no difference in the reactogenicity of the 7VPnC vaccine between those with and without SCD. There were no serious reactions to the 7VPnC or PS-23 vaccines, even among those with high antibody concentrations before immunization. CONCLUSIONS: Infants with SCD respond to 7VPnC vaccine with antibody concentrations that are at least as high as infants without SCD. Infants immunized with 7VPnC vaccine at 2, 4, and 6 months of age developed antibody concentrations in the same range as those achieved among infants without SCD enrolled in a large trial that demonstrated vaccine efficacy against invasive disease. Significant rises were seen in antibody concentrations to all 7VPnC serotypes after the PS-23 booster in children receiving schedule A or B. CALENDARIO DE VACUNAS Goldblatt D, Southern J, Ashton L, Richmond P, Burb idge P, Tasevska J, Crowley-Luke A, Andrews N, Morris R, Borrow R, Cart wright K, Miller E. Immunogenicity and boosting after a reduced number of doses of a pneumococcal conjugate vaccine in infants and toddl ers. Pediatr Infect Dis J. 2006 Apr;25(4): 312-9 BACKGROUND: The minimum number of doses of pneumococcal conjugate vaccine required for protection is not known. We studied the immunogenicity of a reduced schedule in infants and toddlers. METHODS: U.K. infants were given either 2 or 3 doses (at 2 and 4 or 2/3/4 months of age) of a 9-valent pneumococcal conjugate vaccine (9VPCV) followed by boosting at 12 months of age. In a separate study, toddlers (12 months) received 1 or 2 doses (2 months apart) of 9VPCV followed by pneumococcal polysaccharide vaccine at 18 months of age. RESULTS: For infants, serotype-specific IgG geometric mean concentrations were similar post-primary immunization between the groups with both showing avidity maturation and similar booster responses. For toddlers, the primary response to 4 of the 9 serotypes was lower in the 1- compared with the 2-dose group (type 6B, 0.77 versus 7.1; type 14, 4.67 versus 14.98; type 19F, 5.05 versus 7.75; type 23F, 2.48 versus

5.05), although for all serotypes booster responses were similar between groups, and the postprimary responses in the 1-dose group were at least as high as those after infant immunization. CONCLUSIONS: The 2-dose infant priming schedule of 9VPCV is comparable with the 3-dose schedule and may thus be equally protective, whereas 1 dose in toddlers may suffice for a catch-up.13 Mbelle N, Huebner RE, Wasas AD, Kimura A, Chang I, Klugman KP. Immunogenicity and impact on nasopharyngeal carriag e of a nonavalent pneumococcal conjugate vaccine. J Infect Dis. 1999 Oct;180(4):1171-6. The safety, immunogenicity, and impact on carriage of a nonvalent pneumococcal vaccine given at ages 6, 10, and 14 weeks were examined in a double-blind, randomized, placebo-controlled trial in 500 infants in Soweto, South Africa. No serious local or systemic side effects were recorded. Significant antibody responses to all pneumococcal serotypes were observed 4 weeks after the third dose. Haemophilus influenzae type b polyribosylribitol phosphate (geometric mean titer, 11.62 microg/mL) and diphtheria (1.39 IU/mL) antibodies were significantly higher in children receiving pneumococcal conjugate, compared with placebo recipients (4.58 microgram/mL and 0.98 IU/mL, respectively). Nasopharyngeal carriage of vaccine serotypes decreased in vaccinees at age 9 months (18% vs. 36%), whereas carriage of nonvaccine serotypes increased (36% vs. 25%). Carriage of penicillin-resistant pneumococci (21% vs. 41%) and cotrimoxazole-resistant pneumococci (23% vs. 35%) were significantly reduced 9 months after vaccination, compared with controls. ANÁLISIS COSTE-EFECTIVIDAD Sinha A, Levine O, Knoll MD, Muhib F, Lieu TA. Cost -effectiveness of pneumococcal conjugate vaccination in the preventio n of child mortality: an international economic analysis. Lancet. 2007 Feb 3 ;369 (9559):389-96. BACKGROUND: Routine vaccination of infants against Streptococcus pneumoniae (pneumococcus) needs substantial investment by governments and charitable organisations. Policymakers need information about the projected health benefits, costs, and cost-effectiveness of vaccination when considering these investments. Our aim was to incorporate these data into an economic analysis of pneumococcal vaccination of infants in countries eligible for financial support from the Global Alliance for Vaccines & Immunization (GAVI). METHODS: We constructed a decision analysis model to compare pneumococcal vaccination of infants aged 6, 10, and 14 weeks with no vaccination in the 72 countries that were eligible as of 2005.

We used published and unpublished data to estimate child mortality, effectiveness of pneumococcal conjugate vaccine, and immunisation rates. FINDINGS: Pneumococcal vaccination at the rate of diptheria-tetanus-pertussis vaccine coverage was projected to prevent 262,000 deaths per year (7%) in children aged 3-29 months in the 72 developing countries studied, thus averting 8.34 million disability-adjusted life years (DALYs) yearly. If every child could be reached, up to 407,000 deaths per year would be prevented. At a vaccine cost of International 5 dollars per dose, vaccination would have a net cost of 838 million dollars, a cost of 100 dollars per DALY averted. Vaccination at this price was projected to be highly cost-effective in 68 of 72 countries when each country's per head gross domestic product per DALY averted was used as a benchmark. INTERPRETATION: At a vaccine cost of between 1 dollar and 5 dollars per dose, purchase and accelerated 14 uptake of pneumococcal vaccine in the world's poorest countries is projected to substantially reduce childhood mortality and to be highly cost-effective. Ray GT, Whitney CG, Fireman BH, Ciuryla V, Black SB . Cost-effectiveness of pneumococcal conjugate vaccine: evidence from the f irst 5 years of use in the United States incorporating herd effects. Pediatr I nfect Dis J. 2006 Jun;25(6):494-501. BACKGROUND: Pneumococcal conjugate vaccine (PCV) has been in routine use in the United States for 5 years. Prior U.S. cost-effectiveness analyses have not taken into account the effect of the vaccine on nonvaccinated persons. METHODS: We revised a previously published model to simulate the effects of PCV on children vaccinated between 2000 and 2004, and to incorporate the effect of the vaccine in reducing invasive pneumococcal disease (IPD) in nonvaccinated persons during those years. Data from the Active Bacterial Core Surveillance of the Centers for Disease Control and Prevention (2000-2004) were used to estimate changes in the burden of IPD in nonvaccinated adults since the introduction of PCV (compared with the baseline years 1997-1999). Results combined the simulated effects of the vaccine on the vaccinated and nonvaccinated populations. RESULTS: Before incorporating herd effects in the model, the PCV was estimated to have averted 38,000 cases of IPD during its first 5 years of use at a cost of dollar 112,000 per life-year saved. After incorporating the reductions in IPD for nonvaccinated individuals, the vaccine averted 109,000 cases of IPD at a cost of dollar 7500 per life-year saved. When the herd effect was assumed to be half that of the base case, the cost per life-year saved was dollar 18,000. CONCLUSIONS: IPD herd effects in the nonvaccinated population substantially reduce the cost, and substantially improve the cost-effectiveness, of PCV. The costeffectiveness of PCV in actual use has been more favorable than predicted by estimates created before the vaccine was licensed.

Melegaro A, Edmunds WJ. Cost- effectiveness analysi s of pneumococcal conjugate vaccination in England and Wales. Vaccine . 2004 Oct 22;22(31-32):4203-14. AIM: To establish whether universal vaccination of infants with the pneumococcal conjugate vaccine is likely to be cost-effective from the perspective of the health care provider (NHS). METHOD: Two hypothetical cohorts--one vaccinated and one unvaccinated--were followed over their lifetime, and the expected net costs and benefits (measured in terms of life-years and quality adjusted life years (QALY) gained) were compared in the two cohorts. The impact of indirect effects of the vaccine, such as herd immunity and serotype replacement, were investigated and their relative importance was assessed by performing univariate sensitivity analysis and multivariate Monte Carlo simulations. RESULTS: Under base-case assumptions (no herd immunity and no serotype replacement) the programme is not expected to be cost-effective from the NHS perspective at the current price of the vaccine (assumed 30 pounds per dose, three-dose programme). A reduction of the cost of the vaccine to half of its current level could bring the cost per QALY gained within normally acceptable ranges. If the burden of disease is significantly underestimated by current surveillance systems, then the cost per QALY gained approaches acceptable levels at the current vaccine price. Herd immunity 15 may substantially reduce the burden of pneumococcal disease, particularly of pneumonia among the elderly, leading to a significant improvement in the cost per life year and QALY gained. Serotype replacement would partly offset these benefits, although only with a complete substitution of vaccine types with non-vaccine types and a low level of herd immunity, would pneumococcal vaccination programme would not be cost-effective. CONCLUSIONS: Conclusions on the cost-effectiveness of pneumococcal conjugate vaccine are sensitive to assumptions regarding the current burden of pneumococcal disease and the future impact that vaccination will have in the unvaccinated and on the future serotype distribution. This study quantifies, for the first time, how these indirect effects may change the cost-effectiveness of pneumococcal vaccination. DOCUMENTO DE REFERENCIA de la OMS: Meeting of the immunization Strategic Advisory Grou p of Experts Nov 2006. Conclusions and recommendations. Pneumococcal conju gate vaccines (pp 8-10). Weekly Epidemiological Record (WER) No. 1/2, 2007, 82, 1-16.