4.6 TOPOLOGIA MOLECULAR Y ACTIVIDAD BIOLOGICALa naturaleza proteica de los receptores de membrana determina la presencia de numerosos grupos funcionales. La capacidad de activar o bloquear un receptor por parte de un frmaco depender de que los enlaces que pueda formar con aqul estn situados a los ngulos y distancias convenientes. En las molculas flexibles esta distancia depende de la conformacin que adopte el frmaco en su unin con el receptor. En los compuestos quirales interviene como factor determinante la configuracin de cada uno de los centros estereognicos de la molcula

Conformacin y actividadIsomera conformacional El equilibrio conformacional

La posibilidad de adoptar una conformacin determinada es un condicionamiento previo para la actividad de cualquier frmaco especfico

Los mtodos ms empleados para la determinacin de la conformacin activa de frmacos flexibles

La mayor parte de los frmacos son molculas total o parcialmente flexibles con varias conformaciones y no es frecuente conocer cual o cuales de tales conformaciones son las que intervienen en el complejo Frmaco - Receptor

Anlogos rgidosLa formacin de ciclos

Configuracin y actividad: diferencias entre enantimeros

Si se considera que en la adaptacin del centro estereognico al receptor se requiere al menos la interaccin por tres puntos, tan solo uno de los enantimeros podr establecer simultneamente dichas interacciones.

El enantimero ms activo se le denomina eutmero y el menos activo distmero, siendo el cociente eudsmico (CE) la relacin de actividades entre ambos enantimeros.

Configuracin y actividad: diferencias entre enantimerosLa estreoselectividad deducida a partir de un ensayo farmacolgico puede no ser debida tan solo a las diferentes interacciones de cada uno de los enantimeros con el receptor. As pueden producirse procesos estereoselectivos a distintos niveles

Absorcin

Distribucin

Metabolismo y eliminacin

Posibilidad de aparicin de efectos txicos o efectos secundarios indeseables

Frmacos con efectos duales Un concepto fundamental a la hora de considerar las diferencias entre una pareja de enantimeros es que cada uno de ellos puede presentar distinta afinidad frente a receptores diferentes. En algunos casos, la accin dual de un racmico puede aprovecharse favorablemente con fines teraputicos