TRANSPORTE AXONAL

TRANSPORTE AXONAL

DEGENERACIN NEUROFIBRILAR

APOLIPOPROTEINA ELa apoE es una protena plasmtica de 299 aa implicada en el transporte del colesterol y otros lpidos en diferentes tejidos.Se sintetiza principalmente en el hgado, aunque el cerebro es el segundo centro de sntesis. Gen estructural polimrfico en el cromosoma 19.Las isoformas ms comunes son las E2, E3 y E4. Genticamente se puede ser homocigoto (E2/E2, E3/E3 y E4/E4) o heterocigoto (E2/E3, E2/E4 y E3/E4).APOLIPOPROTEINA ELa presencia de genotipos para la apolipoprotena E4, aumentan el riesgo de presentar EA en mayores de 60 aos. El deterioro que caracteriza esta forma de demencia tiene curso progresivo y la supervivencia va de 8 a 10 aos. ApoE4 en placas seniles, ovillos neurofibrilares y amiloide vascular.Asociacin de un alelo de la ApoE con la DTA familiar de inicio tardo y la forma espordica. APOLIPOPROTENA ELa apolipoprotena E modifica da alguna manera, al entrar en interaccin con el precursor de la protena amiloide o la protena tau, la formacin de placas.ENFERMEDAD DE ALZHEIMERCasos casos aislados con una alteracin gentica autosmica dominante en pacientes con EA de inicio antes de los 60 aos:Mutaciones en la PPA, cromosoma 21.Presenilina 1, cromosoma 14.Presenilina 2, cromosoma 1.CROMOSOMAPRODUCTO GNICOEDAD DE APARICINEFECTO21MUTACIONES PPATEMPRANASOBREPRODUCCIN DE A14MUTACIONES PRESENILINA 1TEMPRANAAUMENTO DE LA PRODUCCIN DE A 1-421MUTACIONES PRESENILINA 2

TEMPRANAAUMENTO DE LA PRODUCCIN DE A 1-42

19APOLIPOPROTENA E4(POLIMORFISMO)TARDAAUMENTO DEL DEPSITO DE PLACAS A 1-42 Y DEPSITOS VASCULARES, EA DE INICIO TEMPRANOALTERACIONES GENTICAS EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMERESTRS OXIDATIVOEn neurodegeneracin hay una produccin excesiva de radicales libres. Normalmente los radicales libres en exceso son eliminados por antioxidantes endgenos, como la glutamina sintetasa.La lesin directa de membranas, enzimas, ADN y protenas as como con la activacin de la PPA, la actuacin de las beta secretasas y nueva produccin de amiloide contribuyen a la neurodegeneracin.AMILOIDEDISFUNCIN NOREPINEFRNICAPRDIDA DE SINAPSISDISFUNCIN SEROTONINRGICADISTURBIO DE LA HOMEOESTASIS DEL CALCIOTOXICIDAD DE LOS RADICALES LIBRESANORMAL FOSFORILACIN DE TAUINFLAMACINNORMALCCLEA MODERADA A SEVERADISFUNCIN COLINRGICAPRDIDA DE SINAPSISEA LEVE A MODERADACASCADA DE MECANISMOS EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMERNEURONA Y MICROTUBULO

Wanga J., Liu F. Microtubule-associated protein tau in development, degeneration and protection of neurons. Progress in Neurobiology 2008 ;8(5) :148175

TAU Y MICROTUBULOS

Proteinas TAU EstabilizadorasMicrotbulosNeurona SanaBrunden K. , Trojanowski J. Advances in Tau-focused drug discovery for Alzheimer's disease and related tauopathies Nat Rev Drug Discov. 2009 ; 8(10): 783793TAU Y MICROTUBULOSLos Microtbulos son componentes esenciales del citoesqueleto.La estabilidad y el dinamismo en el ensamblaje de los microtbulos lo facilitan las protenas asociadas a microtbulos (MAP). La protena TAU es una de estas MAP y participa en el ciclo de asociacin - disociacin de los microtbulos confiriendo dinamismo a los mismos.Wanga J., Liu F. Microtubule-associated protein tau in development, degeneration and protection of neurons. Progress in Neurobiology 2008 ;8(5) :148175TAU Y MICROTUBULOS

Separacin de subunidades de MicrotbulosAcmulos de Proteinas TAUDesintegracin de MicrotbulosNeurona AlteradaKurt Brunden, John Trojanowski, Advances in Tau-focused drug discovery for Alzheimer's disease and related tauopathies Nat Rev Drug Discov. 2009 ; 8(10): 7837931515TAU E HIPERFOSFORILACIN

MICROTUBULO Ludolpha A., Kassubeka J. Eur J Neurol. 2009 ; 16(3): 297309HiperfosforilacinPrdida de funcinDesestabililizacin de microtubulosTruncacinAlteracin degradacinFilamentos Helicoidales ApareadosOvillos NeurofibrilaresTAUPATIASToribio M., Morera J. REV NEUROL 2008; 47: 588-598TAUPATIASGrupo de enfermedades Neurodege-nerativas La Protena TAU aparece Hiperfosforilada La Proteina TAU forma Ovillos Neurofibrilares NFTs Estos agregados se acumulan en las neuronas o las clulas gliales y conforman depsitos con una morfologa tpica segn las distintas enfermedadesTIPOS DE TAUPATIASTaupatias Primarias : Si el mecanismo inicial es la mutacin del gen de la protena tau, Ej: Demencia Frontotemporal ligada al cromosoma 17. Taupatias Secundarias : Si tras la produccin de una protena tau normal sta se ve alterada por una serie de mecanismos secundarios Ej: Enfermedad de Alzheimer.Toribio M., Morera J. REV NEUROL 2008; 47: 588-598PARLISIS SUPRANUCLEAR PROGRESIVADEGENERACIN CORTICO BASALENFERMEDAD DE PICKDEGENERACIN CORTICOBASALDEMENCIA FRONTOTEMPORAL CON PARKINSONISMO UNIDA AL CROMOSOMA 17COMPLEJO ELA-PARKINSON-DEMENCIAE.GERSTMANN-STRAUSSLER SCHEINKERE. HALLERVORDEN-SPATZE. CREUTZFELDT- JACOBATROFIA MULTISISTEMICASINDROME DE DOWNDEMENCIA PUGILISTICA

Toribio M., Daz, J. REV NEUROL 2008; 47: 588-98

Demencia FrontoTemporal Ligada al Cromosoma 17 con Parkinsonismo (DLFT-17)DesinhibicinDemenciaParkinsonismo AmiotrofiaMutacin del Gen MAPT

Incremento delensamblaje del exn 10, determina un aumento en la ratio 4R/3R tau.Disminucin de afinidad de la protena tau para unirse a los microtbulos favoreciendo as su agregacin

Atrofia de regin frontal y temporalAbundantes depsitos de Filamentos de Tau.

Toribio M., Daz, J. REV NEUROL 2008; 47: 588-98MODIFICACIONES DE PROTEINA TAUAlgunas cinasas y fosfatasas modulan el grado y patrn de fosforilacin de la molcula de Tau.

CINASASCINASAS DIRIGIDAS A LAS PROLINAS (PDPK) GSK3 Tau Cinasa I cdk5 - Tau Cinasa II

CINASAS NO DIRIGIDAS A LAS PROLINAS ( no PDPK) PKA MARK cinasa PKC .

MODIFICACIONES DE PROTEINA TAU

Toribio M., Daz, J. REV NEUROL 2008; 47: 588-98

ENFERMEDAD DE ALZHEIMERENFERMEDAD DE ALZHEIMERSINTOMAS CLINICOSDemencia ProgresivaCARACTERISTICAS NEUROPATOLGICASAtrofia temporal y Parietal.Ovillos Neurofibrilares:(Se compone de filamentos helicoidales apareados)Placas AmiloideasBrunden R., Trojanowski J., Nat Rev Drug Discov. 2009 ; 8(10): 783793DEGENERACIN CORTICO BASAL

Froelich S., Bhat R. Mechanisms of tauopathies Drug Discovery Today: Disease Mechanisms. 2004 ;1(4) : 391-397 Rigidez Apraxia asimtricas progresivas Afectacin cortical (fenmeno del miembro ajeno, alteracin sensitivacortical, mioclonas. Afectacin de los ncleos de la base (distona, temblor o bradicinesia).PARLISIS SUPRANUCLEAR PROGRESIVA

Rigidez y acinesias simtricas.Sindrome parkinsonianoParlisis supranuclear de la mirada . Trastorno de la marcha grave

Froelich S., Bhat R. Mechanisms of tauopathies Drug Discovery Today: Disease Mechanisms. 2004 ;1(4) : 391-397ESCLEROSIS LATERAL AMIOTRFICA/ COMPLEJO PARKINSONISMO- DEMENCIA GUAMSINTOMAS CLINICOSBradicinesiaRigidezDisartria Demencia ProgresivaDficit Motor

Atrofia Lobar Frontotemporal Difusa. Atrofia Sustancia Blanca Severa. Ovillos Neurofibrilaes en neuronas y en clulas gliales Ludolpha A., Kassubeka J. Eur J Neurol. 2009; 16(3): 297309DEMENCIA FRONTOTEMPORALAl igual que la EA, es un sndrome clinicopatologico de etiologia desconocida.Se caracteriza por atrofia selectiva de los lbulos frontales y temporales, pero sin aparicion de placas neuriticas en magnitudes superiores a las del envejecimiento normal. Se trata de un demencia progresiva cuyo comienzo por lo general esta entre los 50 y 60 aos. Se caracteriza por cambios precoces y lentamente progresivos del carcter y por alteraciones del comportamiento que evolucionan hacia un deterioro de la inteligencia, de la memoria y el lenguaje, acompaado de apatia, euforia. Se observan trastornos del lenguaje como logorrea, ecolalia y palilalia en conjuncin con trastornos de la conducta. Es ms comn en varones, aquellos que tienen algn familiar de primer grado que la haya sufrido.DEMENCIA FRONTOTEMPORAL

Degeneracin espongiforme de las capas superficiales

Inclusiones intracitoplasmaticas de Ubicuitina tpico de la DFT con compromiso de las neuronas motoras

Cuerpos de Pick remarcadas con Tau-inmunostain

Patologa Tau glial en la degeneracin corticobasal