TOLERANCIA y AUTOINMUNIDAD

Dr. Sergio Alvizuri Pastor

Linfocito + Antígeno

Activación

Respuesta Inmunitaria

Anergia o Eliminación

Tolerancia

Ignorancia Antigénica

Tolerancia Inmunológica

• Se define como tolerancia inmunológica a la ausencia de respuesta que es inducida por la exposición de antígenos a los linfocitos. Esta se mantiene aún cuando existen linfocitos capaces de reconocer antígenos propios.

Tolerancia Inmunológica

• La tolerancia inmunológica a los diferentes antígenos propios puede ser inducida durante el desarrollo cuando a los linfocitos, se presentan antígenos en los órganos linfoides generadores (tolerancia central), o cuando los linfocitos maduros encuentran antígenos propios en tejidos periféricos (tolerancia periférica)

Características de la Tolerancia Inmunológica

• Inmunológicamente específica• Puede inducirse en los órganos linfáticos centrales o en

tejidos periféricos:• En la tolerancia central, el reconocimiento antigénico

provoca tolerancia• El la tolerancia periférica, hay ausencia de

coestimuladores, estimulación antigénica persistente

Tolerancia Central: Linfocitos T

Tolerancia Central

Tolerancia Central

• Si la célula T inmadura, reconoce un antígeno propio presente en el timo con mucha avidez, el linfocito muere al recibir señales que desencadenan su muerte por apoptosis, la célula muere antes de completar su maduración (selección negativa)

Tolerancia Central

• Los antígenos que inducen selección negativa en el timo están en altas concentraciones, estos incluyen proteínas plasmáticas y proteínas celulares comunes

• Existen otras proteínas que se expresan de forma restringida en el organismo.

• La expresión de estas proteínas dependería del factor de transcripción AIRE (regulador de autoinmunidad)

Tolerancia Central

• Algunos linfocitos T inmaduros que reconocen antígenos propios en el Timo se transforman en células reguladoras y pasan a los tejidos periféricos.

Tolerancia Central

Tolerancia Periférica Linfocitos T

Tolerancia Periférica

• La tolerancia periférica se induce cuando el linfocito T maduro que reconoce un antígeno propio en los tejidos periféricos, es inactivado funcionalmente (anergia), muere (apoptosis), o es suprimido por linfocitos T reguladores (supresión clonal).

Tolerancia Periférica

Anergia Clonal

• Anergia es la inactivación funcional del linfocito T que se presenta cuando estas células reconocen un antígeno sin niveles adecuados de co-estimuladores (segundas señales), las que son necesarias para la activación plena de la célula T.

Activación de LT

Anergia Clonal

• En algunos casos el encuentro del linfocito T con antígenos propios induce la expresión de la molécula CTLA-4 (CD152), que es un receptor de alta afinidad para la molécula B7 de la CPA, generando señales de inhibición al LT.

CTLA-4

Deleción

• La activación repetida de linfocitos T maduro por antígenos propios, o el reconocimiento de antígenos propios sin segundas señales, desencadena las rutas de apoptosis celular dando lugar a la eliminación (deleción) de los linfocitos autoreactivos, (muerte celular inducida por activación).

Deleción: Fas - FasL

• La activación repetida de los LTCD4+ provoca la expresión del receptor de muerte Fas (CD95) y su ligando (FasL). Ambas moléculas se unen sobre la célula que las produce, de esta forma el receptor Fas generan señales que culminan en la activación de la muerte por apoptosis.

Deleción: Proteínas Pro-apoptóticas

• La muerte inducida por activación también se puede iniciar cuando el reconocimiento antigénico induce la producción de proteínas pro-apoptóticas en el linfocito T. En la activación celular los antígenos propios no inducen la producción de proteínas antiapoptóticas provocando la muerte de las células que reconocen los antígenos propios.

Supresión Inmune• Durante el desarrollo, el encuentro de linfocitos T

autoreactivos con antígenos propios puede provocar el desarrollo de células reguladoras cuya función es evitar o suprimir la activación de otro linfocito autoreactivo potencialmente peligroso.

• La mayor parte son linfocitos T CD4+, que expresan niveles altos de CD25, algunos producen TGFb e IL1-10 que bloquean la activación de linfocitos y macrófagos

Tolerancia Central de Linfocitos B

• Cuando el linfoito B inmaduro interactúa fuertemente con antígenos propios en la médula ósea son eliminados (selección negativa), o cambian la especificidad del receptor (edición del receptor).

Tolerancia Central LB

Tolerancia Periférica de LB

• Los linfocitos B maduros que encuentran altas concentraciones de antígenos en tejidos linfoides periféricos devienen anérgicos y no responden nuevamente frente al mismo antígeno.

Tolerancia Periférica de LB

Tolerancia Periférica LB

Gen CTLA-4

• Codifica el antígeno 4 asociado al linfocito T citotóxico (CTLA-4)

• Lo expresan exclusicamente los CD4+ activados y sus ligandos son B7-1 y B7-2, tiene una afinidad 20 a 50 veces mayor que CD28

• Los ratones CTLA-4 KO, presentan enfermedades autoinmunes espontáneas

Tolerancia de los Linfocitos B

• Es necesaria para mantener la no respuesta a los antígenos Timo independientes (polisacáridos y lípidos), y para evitar las respuestas frente a antígenos proteicos

Tolerancia de LinfocitosCaracterísticas Linfocitos T Linfocitos B

Inducción de la Tolerancia Timo (corteza); periferia Médula ósea; periferia

Estadíos sensibles a la tolerancia

Timocito CD4+, CD8+ Linfocito B inmaduro (IgM+, IgD-)

Estímulos para la inducción de tolerancia

Central: reconocimiento antigénico con avidez elevada

Central: reconocimiento de un antígeno multivalente con avidez elevada

Periférica: presentación antigénica sin co-estimulación; estimulación repetida

Periférica: reconocimiento antigénico sin ayuda de LT

Principales mecanismos de tolerancia

Tolerancia central: deleción clonal (apoptosis)

Telerancia central: deleción clonal, edición del receptor

Tolerancia periférica: anergia, muerte celular por activación, supresión

Tolerancia periférica: bloqueo de las señales (anergia), incapacidad para penetrar folículos linfáticos

Autoinmunidad

Definición

• La autoinmunidad ocurre cuando se pierde la tolerancia a los antígenos propios.

Factores de Autoinmunidad

• El principal factor para el desarrollo de procesos autoinmunes es la herencia de genes de susceptibilidad, los que contribuirían con la pérdida de la auto-tolerancia, además de la presencia de factores ambientales desencadenantes, como infecciones, que pueden activar a los linfocitos auto-reactivos.

Factores

• Predisposición Genética–Complejo Principal de Histocompatibilidad–Complemento (C2, C4)–Fas, FasL–FoxP3–AIRE

• Factores externos– Infecciones

Predisposición Genética

• Haplotipo del CPH (HLA)• Polimorfismo genético:

– Gen Regulador de la Autoinmunidad (AIRE)– Inmunoglobulina del Linfocito T– Familia portadora del dominio mucina (TIM)– Antígeno 4 Asociado al Linfocito T Citolítico (CTLA-

4)

Asociación HLA - Enfermedad

Enfermedad HLA Riesgo RelEspondilitis Anquilosante B27 >150Tiroiditis Subaguda B35 14Psoriasis vulgar Cw6 7Enfermedad de Graves DR3 4Miastenia Gravis DR3 2Enfermedad de Addison DR3 5Artritis Reumatoide DR4 (algunos) 9Artritis Idiopática Juvenil DR8 8Enfermedad Celiaca DQ2 (+DQ8) 30Narcolepsia DQ6(02) >40Esclerosis Múltiple DQ6(02) 12Diabetes Tipo I DQ8(+) 14

Control Tímico

• Gen AIRE– Poliendocrinopatía Autoinmune Distrofia

Ectodérmica Candidiásica (APECED)• Selección negativa• Generación de Células T Reguladoras

Factores Desencadenantes

• Infecciones microbianas– Inflamación y Amplificación de la Autoinmunidad

• Inducción de co-estimuladores en la CPA• Citoquinas producidas por células espectadoras, pueden

dar lugar a la activación policlonal de células T, de células autoreactivas silentes y/o la expansión de células autoreactivas de baja afinidad.

– Mimetismo Molecular• Diseminación de la epítope

Infecciones: Co-estimulaión

Mimetismo Molecular

Complemento: C4

• Loci de C4, tanto C4A como C4B.• Deficiencia completa de C4 (raro), inicio

temprano del LES, enf. renal, anti-Ro sin anti-DNA

• Deficiencia parcial de C4:– C4A null (C4A*Q0), se ha encontrado en toda la

población estudiada hasta el momento.

Complemento: C2• Loci de C2, las deficiencias son más frecuentes,

afectan al 0.01% de la población general.• En lupus la prevalencia está entre 0.4 a 2%• En europeos el 33% de pacientes con deficiencias de

C2 desarrollan lupus.• Tienen más tendencia a presentar compromiso cutáneo

o articular y falta de compromiso de pleura,pericardio, neurológico o renal.

• Algunos presentan fotosensibilidad, producen anti-Ro, e infecciones recurrentes.