3º Simposio InternacionalVIROLOGIA & INMUNOLOGIA

La serenaa L

3º SIMPOSIO INTERNACIONALVIROLOGÍA & INMUNOLOGÍA

Highlights del Congreso del Colegio Americanode Reumatología 2011

ChileLa serena

17 | 19 de Noviembre Chile

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Highlights del Congreso del Colegio Americano de Reumatología 2011

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Dr. Gustavo Citera Jefe de Reumatología del Instituto de Rehabilitación Psicofísica, Buenos Aires, Argentina.

Highlights del Congreso del Colegio Americano de Reumatología 2011

Dr. Eduardo MyslerDirector de la Organización Médica de Investigación OMIBuenos Aires, Argentina.

Foco en el objetivo molecular para aumentar la tolerancia inmune y reducir la inflamación nociva

Dr. Alexis KalergisDirector del Instituto Milenium de Inmunología, Universidad Católica de Chile.

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Highlights del Congreso del Colegio Americano de Reumatología 2011Dr. Gustavo Citera Jefe de Reumatología del Instituto de Rehabilitación Psicofísica, Buenos Aires, Argentina.

El Congreso del Colegio Americano de Reumatolo-gía (ACR) es el más grande de la especialidad y este año se llevó a cabo en la ciudad de Chicago (Estados Unidos), con una asistencia de más de 15000 inscriptos y más de 2600 trabajos presen-tados.

En la Sección de la Revisión Anual, se presentaron estudios sobre la estrategia orientada el objetivo terapéutico en la artritis reumatoidea (AR), deno-minada “Treat To Target” (T2T). El trabajo de Wit y Smolen1 sobre la perspectiva del paciente conclu-yó que: • El tratamiento de la AR debe basarse en una

decisión conjunta del paciente y el médico• El objetivo primario del tratamiento es lograr

una buena calidad de vida mediante el control de los síntomas, prevención del daño estruc-tural y normalización de la capacidad funcio-nal

• Suprimir la inflamación es la mejor vía para lo-grar estos objetivos

• El tratamiento hacia el objetivo, midiendo la actividad de la enfermedad y ajustando el tra-tamiento, optimiza los resultados en AR.

El trabajo alemán sobre la estrategia T2T en la AR temprana2 mostró una remisión en el 47% de los pacientes a los seis meses, y del 58% al año, que se dio con mayor frecuencia en los que recibían

tratamientos específicos para la AR. La conclusión fue que la estrategia con el objetivo de la remisión clínica es una meta que puede conseguirse en la práctica médica diaria.

Se reafirmó también la definición de remisión para estudios clínicos, avalada por la ACR / EULAR3:En cualquier momento, el paciente debe presen-tar todas las siguientes mediciones: • Una o ninguna articulación dolorosa • Una o ninguna articulación hinchada • PCR menor o igual a 1 mg/dL• Determinación global del paciente menor o

igual a 1 (en una escala de 0 a 10).

Definición basada en el Índice de Actividad Sim-plificado (SDAI):• En cualquier momento, el paciente debe tener

un SDAI menor o igual a 3.3.

Para la definición de la remisión en la práctica clí-nica sin reactantes de fase aguda: • Una o ninguna articulación dolorosa, una o

ninguna articulación hinchada y determina-ción global del paciente ≤ 1

• Índice de Actividad Clínica (CDAI) ≤ 2.8. Se presentaron estudios con nuevas moléculas, tal como un inhibidor oral de la tirosin kinasa es-plénica (SyK)4, un antagonista de CCR5 y el ataci-Dr. Alexis Kalergis

Director del Instituto Milenium de Inmunología, Universidad Católica de Chile.

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cept, que no mostraron eficacia clínica en AR re-sistentes a biológicos o metotrexate.

Los resultados del seguimiento a largo plazo del desarrollo de anticuerpos anti adalimumab mos-traron que un 30% de los pacientes presentaban anticuerpos a las 152 semanas de tratamiento. También se encontró que los pacientes con anti-cuerpos tenían mayor probabilidad de abandono del tratamiento por falta de eficacia y menor pro-babilidad de remisión de la enfermedad5.

Se comentaron sobre las investigaciones con in-hibidores de la vía de las interleuquinas 17 (IL-17). Los resultados terapéuticos pueden ser confusos, ya que las IL-17 participan en vías complejas y múltiples. Además, pueden generar infecciones del tipo de candidiasis mucocutáneas6.

En la actualización de las guías de AR del ACR, se destacan7:• Definición de la duración de enfermedad:

* AR temprana: menor a 6 meses * AR establecida: mayor o igual a 6 meses

• Marcadores clínicos de mal pronóstico: * Enfermedad extraarticular (ejemplo: vascu-

litis, compromiso pulmonar, etc.) * Erosión ósea por radiografía * Limitación funcional * FR (+) y/o anticuerpos anti-CCP.

En las recomendaciones terapéuticas en AR esta-blecida no hubo cambios importantes, excepto sobre cuándo rotar entre biológicos: • Si hay persistencia de actividad moderada de

la enfermedad con falla de al menos tres me-ses de tratamiento con un biológico anti-TNF: rotar a otro anti-TNF o a otro biológico no anti-TNF

• Si hay persistencia de actividad moderada de la enfermedad con falla de al menos seis me-ses de tratamiento con un biológico no anti-TNF (abatacept, rituximab o tocilizumab): rotar a un anti-TNF biológico.

En cuanto a los pacientes con antecedentes de otras enfermedades crónicas (según recomenda-ción de expertos - evidencia tipo C):

Tumores malignos: • Cualquier tumor maligno sólido tratado hace

más de cinco años o cáncer de piel no mela-noma sin tratar hace más de cinco años: cual-quier biológico

• Cualquier tumor maligno sólido tratado hace menos de cinco años o cáncer de piel no me-lanoma sin tratar hace menos de cinco años: rituximab

• Melanoma de piel tratado hace más de cinco años: rituximab

• Tumor linfoproliferativo maligno (en cualquier momento): rituximab.

Hepatitis:• Antecedentes de hepatitis B aguda con anti-

cuerpos positivos para hepatitis B: abatacept • Hepatitis C, tratada o no: etanercept• Hepatitis B crónica sin tratamiento o hepatitis

B crónica con tratamiento y Child-Pugh Clase B o mayor: no se recomienda ningún biológico.

Tuberculosis (TBC) - Consideraciones cuando se utilizan biológicos:• Hacer Test PPD anualmente en los pacientes

que vivan, viajen o trabajen en situaciones en las que podrían exponerse a TBC durante el tratamiento con biológicos

• Los pacientes con PPD positiva basal seguirán con este resultado por más que hayan recibido un tratamiento anti TBC efectivo

• Estos pacientes deben ser monitoreados por cualquier signo o síntoma de TBC recurrente.

Vacunación: Antes de comenzar tratamiento con DMAR o bio-lógicos: • Vacunas a virus muertos (neumococo, influen-

za y hepatitis B)• Vacuna recombinante del virus del papiloma

humano para prevenir cáncer cervical• Vacuna con virus vivos atenuados para herpes

zóster.

Pacientes que ya están recibiendo DMAR o bioló-gicos: • Todas las vacunas previas, excepto la vacuna

para herpes zóster que se recomienda sólo en

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los que reciben DMAR y está contraindicada en los tratados con biológicos.

Hubo actualización acerca de las nuevas molé-culas inhibidoras de la tirosin kinasa esplénica (Syk), Janus kinasa (JAK) y de la Bruton Tirosin Ki-nasa (BTK)8:

SyK: • Se expresa en el sinovium de la AR• Activa la producción de citoquinas por los ma-

crófagos y la degranulación de los mastocitos• Activa a las células B y a los sinoviocitos• Produce osteoclastogénesis • Su inhibición por fostamatinib en AR genera

algunas dudas sobre su toxicidad (inmunosu-presión, hipertensión, granulocitopenia, etc.) y sobre su eficacia (no logró mostrar efectivi-dad en los pacientes resistentes a anti-TNF).

JAK: • Familia de receptores asociados a las tirosin

kinasas, estructuralmente distinta. • Su inhibición con tofacinitib en AR genera

algunas preocupaciones en cuanto a su toxi-cidad (inmunosupresión, aumento de transa-minasas, disminución de la hemopoyesis y trastornos lipídicos)

• La eficacia de tofacinitib evaluada en dos es-tudios presentados muestran que: * El tofacinitib agregado al metotrexate (MTX)

en pacientes con AR activa resistente a anti- TNF produjo una mayor respuesta ACR20 a los tres meses, independientemente del número de anti-TNF utilizados previamen-te, en comparación con placebo9

* El tofacinitib en combinación con MTX re-dujo la progresión del daño estructural en pacientes con AR a los 24 meses, versus placebo10.

BTK: • Activa la maduración de las células B y la pro-

ducción de Ig• Activa la producción de citoquinas por los ma-

crófagos y la degranulación de los mastocitos• Produce osteoclastogénesis • Existen varias moléculas en desarrollo que

bloquean estas kinasas y se están investigan-do en AR y otras enfermedades como el linfo-ma.

Un trabajo interesante sobre el tratamiento de AR y el riesgo cardiovascular, evaluó la incidencia de eventos cardiovasculares (ECV) en pacientes con AR tratados con MTX y biológicos y sin anteceden-tes CV previos11. Las conclusiones fueron que: • El uso de MTX (mayor a 22 meses) se asoció

en forma independiente con una reducción del 72% en la incidencia de ECV

• El uso de anti-TNF (mayor a 17 meses) se aso-ció en forma independiente con una reducción del 69% en la incidencia de ECV

• Se debe tener en cuenta que es un estudio ob-servacional (sesgo por indicación) y no incluyó datos sobre tabaquismo, historia familiar de ECV ni actividad física.

Otros estudios importantes presentados incluyen: • Comparación de la eficacia de rituximab (RTX)

y abatacept (ABA) en 1192 pacientes con AR12: * Comparó los resultados de dos registros

franceses, el AIR (Autoinmunity and Ritu-ximab) y ORA (Orencia and Rheumatoid Ar-thritis), según la respuesta EULAR a los seis meses

* Mostró que la eficacia de ambos biológicos fue comparable (ver Cuadro 1).

• Seguimiento a largo plazo del Estudio ACQUIRE (Abatacept Comparison of Sub[QU]cutaneous versus Intravenous in Indaquate Responders to MethotratE)13:* El estudio incluyó una primera fase en la

que los pacientes fueron randomizados a ABA intravenoso (IV) o ABA subcutáneo (SC). En la segunda fase, todos los pacien-tes pasaron a ABA SC

• Eficacia y seguridad de abatacept en ocho pa-cientes con AR y hepatitis B crónica14:* Ocho pacientes con AR y hepatitis B cróni-

ca fueron tratados con ABA y seguidos por 18 meses. De ellos, cuatro habían recibido profilaxis (tres con entecavir y uno con te-nofovir) y cuatro no recibieron profilaxis

* En los pacientes con profilaxis antiviral,

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mejoró la respuesta DAS en forma significa-tiva y no hubo reactivación de la hepatitis B

* En los que no habían recibido profilaxis, no hubo mejoría del DAS y hubo reactivación con aumento de hasta diez veces de la car-ga viral

* La conclusión fue que en estos datos preli-minares el uso de ABA en pacientes con AR y hepatitis B crónica es posible, en tanto se administre en forma conjunta la profilaxis antiviral.

• Un nuevo compuesto, XPro9523, que se en-cuentra en fase de experimentación animal, está mostrando resultados alentadores en comparación con el ABA, en cuanto a la efec-tividad in vitro y una mayor vida media en ani-males15

• Se evaluó el riesgo de malignidad con el uso de biológicos, según la base de datos de la So-ciedad Australiana de Reumatología16. Se com-paró la incidencia de tumores en los pacientes con AR según hubieran recibido o no anti-TNF. Se encontró un mayor riesgo de cáncer de piel y linfoma en los pacientes con exposición a los anti-TNF, en comparación con los que nunca recibieron biológicos. Estos datos observacio-nales se deben tomar con precaución, ya que no fueron ajustados según actividad ni severi-dad de la enfermedad

• Los datos del Registro Británico de Biológicos mostraron que los pacientes que recibieron anti-TNF presentaron menor riesgo de muerte

por aneurisma aórtico abdominal que los pa-cientes tratados con DMAR17

• Varios estudios con agentes anti-TNF confirma-ron su eficacia a largo plazo en la actividad de la enfermedad, capacidad funcional, calidad de vida y daño radiológico

• Al menos tres estudios de cohortes indepen-dientes compararon los anti-TNF entre sí y mostraron que los pacientes con infliximab requieren aumentar la dosis en el tiempo

• Un estudio comparó la eficacia y seguridad de dos dosis tocilizumab en combinación con DMAR y tocilizumab en monoterapia, en pa-cientes AR que no habían respondido a anti-TNF18. Los resultados mostraron que no hubo diferencias entre los tres grupos en cuanto a la eficacia, sin embargo hubo una mayor inciden-cia de eventos adversos serios e infecciones serias en los que recibieron tratamientos com-binados. Por esto, se recomienda el uso de to-cilizumab en monoterapia en estos pacientes

• Se evaluó la incidencia de ECV en los pacientes con AR que reciben hidroxicloroquina y se en-contró que este tratamiento reduce en más del 70% el riesgo de ECV con su uso prolongado19.

Pre artritis reumatoidea: Varias líneas de investigación están buscando el punto en la evolución de la enfermedad en que un sujeto sano, pero con factores de riesgo genéticos y/o ambientales, presenta anticuerpos circulan-tes y comienza el daño inflamatorio.

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EULAR global

EULAR buena

EULAR moderada

RTX ABA

Eficacia de RTX y ABA en los Registros AIR y ORA Cuadro 1

Porc

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Gottenberg J. et al. Presentado en Congreso ACR 2011. Poster N° 438.

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Un equipo holandés, que está trabajando en esta línea, identificó 50 pacientes con anticuerpos po-sitivos a los que se les realizó biopsia sinovial y de ganglio linfático. Se encontró que si bien el 92% de los pacientes refería artralgia, la sinovial no te-nía signos inflamatorios. En cambio, en el tejido linfático se encontró una expansión de células B y células plasmáticas20.

Otro paso importante es determinar cuál es la ven-tana terapéutica para prevenir el daño de la AR. Para esto, el Estudio PRAIRI está reclutando suje-tos con riesgo de AR y anticuerpos positivos, pero sin signos de artritis. Estos pacientes recibieron en forma aleatorizada rituximab o placebo. Los re-sultados se esperan para los próximos años.

• Un estudio latinoamericano mostró que el estatus socioeconómico se relaciona con el nivel de actividad de la AR temprana. El ni-vel socioeconómico bajo/medio bajo, el sexo femenino y una cobertura médica parcial se asociaron con un peor índice HAQ-DI y mayor DAS2821.

• Un estudio argentino evaluó los factores que relacionan la discapacidad laboral en los pa-cientes con la artritis22. Se evaluaron distintas variables sociodemográficas y características de la enfermedad. Se encontró que la activi-dad de la enfermedad fue el principal paráme-tro asociado con discapacidad laboral, inde-pendientemente del diagnóstico de la artritis.

Referencias:

1. Presentado en el Year in Review del Congreso ACR 2011 Chicago, EEUU.

2. Vermeer M, et al. Arthritis & Rheumatism 2011;63:2865-2872.

3. ARTHRITIS & RHEUMATISM 2011;63, No. 3: 573–586.4. Genovese M. et al. Arthritis & Rheumatism

2011;63:337-345.5. Bartelds GM et al. JAMA 2001;305(14):1460-1468.6. Puel et al. Publicado en linea el 24 de Febrero del

2011. Science DOI: 10.1126/science.1200439.7. Singh J., Saag K., Furst D. Presentado en la Sesión

Especial del Congreso ACR 2011, el 7 de Noviembre 2011.

8. Presentado por el Dr. Iain McInnes, Congreso ACR 2011.

9. Gerd-Ruediger Burmester et al. Presentado en el Congreso ACR 2011. Abstract N° 718.

10. Désirée van der Heijde et al. Presentado en el Con-greso ACR. Abstract N° 2592.

11. Rasa Bozaite-Gluosniene et al. Presentado en el Congreso ACR 2011. Abstract N° 719.

12. Gottenberg J. et al. Presentado en Congreso ACR 2011. Poster N° 438.

13. Mysler E. et al. Presentado en el Congreso ACR 2011. Poster N° 402.

14. Kim PS. et al. Presentado en el Congreso ACR 2011. Poster N° 2238.

15. Bernett M. et al. Presentado en el Congreso ACR 2011. Poster N° 1256.

16. Van Doornum S. et al. Presentado en el Congreso ACR 2011. Poster N° 411.

17. Low A. et al. Presentado en el Congreso ACR 2011. Poster N° 426.

18. Weinblatt M. et al. Presentado en el Congreso ACR 2011. Poster N° 427.

19. Bili A. et al. Presentado en el Congreso ACR 2011. Poster N° 1168.

20. Van de Sande M. et al. Presentado en el Congreso ACR 2011. Poster N° 2177.

21. Loreto Massardo et al. Presentado en el Congreso ACR 2011. Poster N° 2117.

22. Saucedo C. et al. Presentado en el Congreso ACR 2011. Poster N° 175.

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Highlights del Congreso del Colegio Americano de Reumatología 2011

Sistema autoinmune: La regulación del sistema inmune está en el cen-tro del entendimiento de nuestras enfermedades y la aplicabilidad en el tratamiento de las mismas.

Los nuevos conceptos al respecto son: • Micro RNA

* Fundamental en la regulación de los proce-sos de angiogénesis, apoptosis, desarrollo, metabolismo y respuesta inmune al supri-mir el RNA mensajero y de esa forma blo-quear la expresión genética.

• Epigenética * Es la influencia del medio ambiente en la

expresión genética. La metilación suprime la expresión y la acetilación la aumenta.

• Estos sistemas se interrelacionan para aumen-tar o disminuir cuando el otro actúa. Al mismo tiempo los RNA no codificados interactúan con los Mico RNA

• Algunos trabajos presentados muestran la importancia de estas nuevas moléculas: el bloqueo del Micro RNA 29, que controla la pro-ducción de colágeno en esclerodermia, puede prevenir la esclerodermia en ratas. El micro RNA 203 regula la IL-6 y su inhibición podría ser un avance terapéutico para numerosas en-fermedades autoinmunes. El Micro RNA 150 aparece en orina de pacientes con nefritis lúpi-

Durante el Congreso del ACR, se han presentado importantes avances sobre el rumbo al que se dirige la reumatología. Algunos temas son los siguientes:

Dr. Eduardo MyslerDirector de la Organización Médica de Investigación OMIBuenos Aires, Argentina.

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ca y aumenta o disminuye según la actividad. El dosaje de Micro RNA 150 sería más sensible y específico que medir la proteinuria

• El sistema es más bien complejo, ya que el RNAm puede estar regulado por múltiples Mi-cro RNA y un Micro RNA puede influenciar mu-chos genes. Asimismo, se sabe que algunos Micro RNA están codificados dentro del gen al que ellos mismos regulan su codificación.

Síndrome antifosfolípidos (SAF): • Estudio RITAPS1: es un estudio piloto, abier-

to, Fase II, en el que se evaluó el efecto de dos dosis de rituximab en 19 pacientes con anticuerpos antifosfolípidos (+) (aPL) y trom-bocitopenia persistente, anemia hemolítica autoinmune, enfermedad valvular cardíaca, úlceras de piel o nefropatía por aPL. Las con-clusiones fueron: 1) hubo un 11% de eventos adversos que requirieron discontinuación, 2) no parece que varíen los niveles de los anti-cuerpos aPL 3) la terapia de depleción de cé-lulas B parece mejorar las manifestaciones del síndrome

• Se encontró que la ß2GP1 IgA es más prevalen-te en lupus (14%) que en otras enfermedades reumáticas2

• Los niveles de Vit D serían un marcador de in-flamación, reduciéndose en la fase aguda de distintas enfermedades como lupus y SAF3

• Es importante de medir anti fosfatidilserina en pacientes con SAF. Sería un factor indepen-diente de riesgo para el desarrollo de trombo-sis venosas y arteriales, así como pérdidas de embarazo. Distinto sería el caso de la fostatidi-letanolamina, que no sería útil para identificar riesgo4

• En prevención primaria5: * El anticoagulante lúpico (LAC) es el que

mejor se correlaciona con el riesgo. Los va-lores tienen que permanecer elevados por 12 semanas y la triple positividad predice mayor riesgo

* Detectar otros factores de riesgo de trom-bosis (CV, DBT, HTA, cirugías, partos, etc.) y tratarlos

• La incidencia de trombosis en SAF primario en general es entre 0-3.8%. Aumenta mu-

cho cuando se adiciona lupus, otra enfer-medad autoinmune, ser hombre o el ante-cedente de trombosis venosa profunda.

• Tratamiento de trombosis6: * Puede ser venosa y/o arterial. Muchos es-

tudios no las separan* Anticoagulación en trombosis venosas: se

recomienda un INR 2 a 3* Anticoagulación en trombosis arterial: se

recomendó un INR 3 a 4, pero esto es muy conflictivo, ya que los hematólogos utilizan niveles más bajos. Esta discusión tendría poco valor con la utilización de los nuevos anticoagulantes orales

* La triple positividad da un valor de recu-rrencia del 34% y del 50% si sólo se trata con aspirina

* El tratamiento del SAF más trombosis es in-definido, a menos que se puedan corregir factores de riesgo previamente presentes o que no tenga un SAF completo.

• SAF y embarazo7: * El triple positivo predice un 52% de pérdi-

da, mientras el doble y simple entre 2 a 3% * El LAC es el más significativo* A medida que aumentan los valores, se

asocian a pérdidas previas, un embarazo más avanzado u otra enfermedad autoin-mune, se debe aumentar la terapéutica: de aspirina a heparina de bajo peso profilácti-ca o terapéutica e inclusive gamablobulina.

Miositis:• Estudio cooperativo inglés8: evaluó la respues-

ta a la ciclosporina y MTX en pacientes refracta-rios a esteroides con DBT o polimiositis. Estos tratamientos, si bien son de práctica habitual, nunca habían sido validados en estudios con-trolados. * Los pacientes fueron aleatorizados a reci-

bir: esteroides solos, o más ciclosporina o más MTX o más ambas

* Ingresaron 58 pacientes con miositis activa a pesar del tratamiento con esteroides, con debilidad (4/5) en dos o más grupos mus-culares y alteraciones en las actividades diarias

* A los 12 meses, no hubo diferencias en los

10

parámetros funcionales entre los cuatro grupos de tratamiento

* Conclusión: Estos dos inmunosupresores solos o combinados no mostraron superio-ridad ante el placebo en el estudio contro-lado más grande realizado hasta ahora.

• Miositis por estatinas – Una nueva enferme-dad9 * Las estatinas bloquean la reductasa de la

HMG-COA, aumentando su nivel* Hay pacientes que desarrollan distintos ti-

pos de molestias musculares, desde mial-gia a rabdomiositis. Se describió con el uso de estatinas una miopatía necrotizante

* Se logró aislar un anticuerpo de entre 100 a 200 kilodaltons, que tiene como target la reductasa de la HMG-COA. Este anticuerpo produce la miopatía, que se caracteriza por aumento de la CPK, de la ALT y debilidad

* En poco tiempo se comenzará a dosar los ni-veles de este anticuerpo, lo que permitirá sa-ber quién va a desarrollar esta enfermedad.

Lupus eritematoso sistémico (LES): • Nuevos biomarcadores permitirán evaluar la

actividad y la respuesta al tratamiento de la ne-fritis lúpica, como: CD4+ CD25- Foxp3+ T, IL17, IL23, anti-dsDNA e interferon gamma-induced protein-10 (IP-10) y monocyte chemoattractant protein-1 (MCP–1)10.

• Extensión del Estudio de Eficacia y Seguridad de Belimumab en LES11: * El 66% de los pacientes ingresaron en la

fase de seguimiento abierto* Hubo una frecuencia de brote BILAG A o dos

BILAG B, que se redujo de 38% el primer año (44% placebo) a 6% a los seis años

* Los eventos adversos severos bajaron de 17% en el primer año a 5% a los seis años

* Hubo una reducción del 34% en los corti-coides (4.7mg/d promedio) a los seis años

* Hubo aumento el C3 y C4 y caída de autoan-ticuerpos.

• Abatacept (ABA) en LES12: * Se presentaron los resultados del estudio

doble ciego, aleatorizado, que evaluó la efi-cacia de dos dosis de ABA versus placebo en pacientes con nefritis lúpica

* El estudio fue suspendido por el labora-torio, por no haberse logrado diferencias entre los grupos en los objetivos primarios propuestos

* Sin embargo, la base de datos fue reeva-luada utilizando los criterios de “respon-dedor completo”, aceptados por la FDA en estudios como el LUNAR, ACCESS y ALMS, y se encontraron diferencias significativas en los grupos con ABA, por lo cual se está evaluando la posibilidad de retomar los es-tudios en esta patología.

Esclerodermia – Fenómeno de Raynaud (FR). • Se presentó un importante estudio del Royal

Free Hospital de Londres13: * Se evaluó la potencialidad de utilizar el an-

ticuerpo antinúcleo (ANA) y la capilarosco-pía como predictores de desarrollo de es-clerodermia en pacientes con FR

* Se incluyeron 569 pacientes que consultan por FR

* El 7% presentó ANA (+) y el 17% tenía alte-raciones grado III en la capilaroscopía

* Con un seguimiento 1500 pacientes al año, el 1.5% (8/569) desarrolló esclerodermia

* De estos, siete de ocho pacientes tenían ambos factores (+) al inicio

* Conclusión: 95% de los que tienen FR, ANA (–) y capilaroscopía II o menos no desarro-llan enfermedad autoinmune.

Dolor lumbar14: • Tanezumab versus naproxeno en dolor lumbar:

* Un estudio evaluó el efecto de tanezumab, un monoclonal humano que inhibe el fac-tor de crecimiento neuronal, en un estudio Fase II controlado con naproxeno

* Se incluyeron 1347 pacientes con dolor lumbar no radiculopático

* La mejoría a las 16 semanas fue mayor con tanezumab, pero también hubo una mayor incidencia de eventos adversos con tanezu-mab, especialmente parestesia.

Clima y artritis: • Un estudio griego evaluó la relación entre pre-

sión atmosférica, humedad relativa ambiente

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y temperatura y la artritis15.* Se incluyeron pacientes con AR, osteoartri-

tis (OA) y artritis juvenil idiopática (JIA)* Se observó una correlación entre los cam-

bios climáticos y el aumento del dolor so-bre todo en mujeres y más en OA y AR que en JIA

* Conclusión: Las condiciones climáticas y sus cambios se asociaron con la severidad y la frecuencia de los dolores articulares en pacientes con enfermedades reumáticas no relacionados con la actividad de la en-fermedad.

IL y gota: • Se evaluaron dos moléculas bloqueantes de la

IL-1β, canakinumab y el rilonacept para brotes de gota. * Rilonacept es un antagonista de la IL1 y

cankinumab es un anticuerpo monoclonal humano anti-IL-E1

* Ambas drogas mostraron una reducción de brotes de gota entre un 56% y 69% en los distintos estudios, con un perfil de eventos adversos similar a placebo16, 17

* Ambas moléculas parecieran tener claros

efectos beneficiosos en el tratamiento de las enfermedades inflamatorias como la fiebre mediterránea familiar, el síndrome de Schnitzler (un desorden crónico autoin-flamatorio, caracterizado por urticaria, pa-raproteinemia e inflamación sistémica) y otras del mismo tipo18, 19.

Enfermedad celíaca: • Conceptos a tener en cuenta en el consultorio

de reumatología20: * Olvidarse de que los pacientes deben ser

niños o jóvenes* Evaluarla en todos los pacientes con colon

irritable, intolerancia a la lactosa o EII* Sospecharla en pacientes con:

- Anemia sin explicación (son el 8%)- Osteoporosis u osteomalasia en edad

temprana- Úlceras bucales recurrentes- Aumento de las enzimas hepáticas no

explicable- Defectos del esmalte dental- Lesiones de piel herpetiformes

* Pedir sólo anti-transglutaminasa.

Referencias:

1. Erkan D. et al Presentado en el Congreso ACR 2011. Abstract N° 727.2. Orbai A. et al. Presentado en el Congreso ACR 2011. Poster N° 4.3. Andreoli L. et al. Presentado en el Congreso ACR 2011. Poster N° 9.4. Bertolaccini L., Khamashta A. et al. Presentados en el Congreso

ACR 2011. Posters N° 24 - 25 - 26.5. Erkan D. Presentado en el Congreso ACR 2011. Simposio Manejo

del Sindrome Antifosfolipídico - De la Controversia al Consenso (W375d).

6. Khamashta M. Presentado en el Congreso ACR 2011. Simposio Manejo del Sindrome Antifosfolipídico - De la Controversia al Consenso (W375d).

7. Sammaritano L. Presentado en el Congreso ACR 2011. Simposio Manejo del Sindrome Antifosfolipídico - De la Controversia al Consenso (W375d).

8. Choy E. et al. Presentado en el Congreso ACR 2011. Poster N° 224. 9. Christopher L. Presentado en el Congrso de la ACR 2011. Simposio:

Conceptos Emergentes en las Miopatías Inflamatorias. (W375d).10. Bonelli M et al. Presentado en el Congreso ACR 2011. Poster N°

1657.11. Merrill J. et al. Presentado en el Congreso ACR 2011. Poster N° 584.

12. Furie R. et al. Presentado en el Congreso ACR 2011. Poster N° 2469.

13. Moinzadeh P. et al. Presentado en el Congreso ACR 2011. Poster N° 677.

14. Kivitz A. et al. Presentado en el Congreso ACR 2011. Poster N° 741.15. Deftereou K. et al. Presentado en el Congreso ACR 2011. Poster N°

901.16. Alten R. et al. Presentado en el Congreso ACR 2011. Poster N°

1029.17. Sundy J. et al. Presentado en el Congreso ACR 2011. Poster N°

1013. Terkeltaub R. et al. Presentados en el Congreso ACR 2011. Posters N° 1014 -1015.

18. Hashkes P. et al. Presentado en el Congreso ACR 2011. Poster N° 2445.

19. Koning H. et al. Presentado en el Congreso ACR 2011. Poster N° 2446.

20. Murray J. et al. Presentado en el Congreso ACR 2011. Simposio: Enfermedad Celíaca: Inmunopatogénesis y Espectro Clínico Poten-cial. (W375d).

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Actualmente, enfermedades autoinmunes com-plejas, como el lupus o la esclerosis múltiple, tie-nen tratamientos no específicos que se orientan a bajar la respuesta inmune en forma general y llevan más bien a una inmunosupresión, en vez de orientarse hacia el antígeno que es reconocido por el sistema inmune y causa el daño.

Existe un equilibrio inmunológico entre el reco-nocimiento del “enemigo” (patógenos), que es beneficioso y previene las infecciones, y la au-toinmunidad que lleva a la destrucción del tejido. Orientar la investigación a modular este equilibrio podría ayudar a las personas con enfermedades autoinmunes.

Las células que condicionan este proceso son principalmente las células dendríticas, que están en la interface entre la respuesta inmune innata y la respuesta inmune adquirida. Estas células son fundamentales en la inmunidad contra agentes patógenos y contra el desarrollo de tumores, pero cuando fallan generan problemas inflamatorios, como en el caso de la autoinmunidad.

Foco en el objetivo molecular para aumentar la toleranciainmune y reducir la inflamación nocivaDr. Alexis KalergisDirector del Instituto Milenium de Inmunología, Universidad Católica de Chile.

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Inicialmente, estas células dendríticas producen una tolerancia inmune mediante interacciones de corta duración con células del sistema inmune, especialmente linfocitos T, y en ciertas condicio-nes se activan y desencadenan la respuesta in-mune. Conocer su funcionamiento es clave para buscar estrategias que promuevan inmunidad contra patógenos y, por otro lado, que reduzcan la respuesta inflamatoria dañina.

Las células dendríticas están ubicadas normal-mente en las mucosas que están en contacto con el medio ambiente, como la mucosa digestiva y la respiratoria. Desde allí, interactúan con los linfo-citos para producir su inactivación (tolerancia), por ejemplo ante las moléculas exógenas de la dieta, o su activación provocando la respuesta in-mune, como en el caso de un agente infeccioso. Estas células reconocen al agente infeccioso en forma innata, lo aíslan y de allí migran a otros te-jidos del sistema inmune como ganglios linfáticos y bazo. En ese lugar activan la respuesta inmune tejido específica dirigida a estos antígenos.

Cuando una célula dendrítica captura un virus, genera, a través de la degradación del virus, frag-mentos de antígenos virales (péptidos virales). Estos fragmentos son procesados en el retículo endoplasmático celular y, una vez que exceden al retículo, una molécula especializada, MHC class I, se une a los fragmentos y lo lleva hacia la superfi-cie celular, exponiéndolo. Así, el sistema inmune reconoce que esa célula está infectada. Esta célu-la infectada debe ser destruida por los linfocitos antes de que el virus pueda replicarse. Así funcio-na el sistema inmune ante un agente infeccioso y también en el caso de las enfermedades autoin-munes.

Algunos virus, como el de la hepatitis B, VIH o el virus sincicial respiratorio, impiden el funciona-miento apropiado de estas células dendríticas, bloqueando su unión con el linfocito T.

En el caso del virus sincicial respiratorio, se ha encontrado que en los pacientes con neumonía o bronquiolitis el daño tisular no se produce por el virus en sí, sino más bien por la respuesta infla-

matoria. Las personas afectadas tienen una pre-disposición a desarrollar esta respuesta ante este virus tan diseminado en la población.

Conocer el mecanismo en que este virus funciona permitirá desarrollar vacunas que alivien el peso sanitario y económico que esta infección provoca. En ensayos previos, se observó que cada vez que la célula dendrítica se infecta con el virus sincicial, pierde su capacidad de activar al linfocito T (CD4+ y CD8+). Las proteínas del virus se incorporan a la membrana e interfieren la unión sináptica entre la célula dendrítica y el linfocito T, impidiendo la res-puesta inmune y favoreciendo la infección viral. Con este conocimiento se pensó en una vacuna que pudiera suprimir este proceso. Para esto, el grupo de investigación de la Universidad Católica de Chile desarrolló un compuesto basado en una vacuna que se utiliza en la actualidad, la BCG, que tiene la capacidad de suprimir la respuesta infla-matoria.

Se observó que los animales vacunados con este compuesto no reducían de peso, como los que estaban infectados por el virus sincicial, y produ-cían citoquinas del tipo de interferon γ (IFNγ), que son bastante efectivas en la prevención del daño inflamatorio. También se encontró que la vacuna previno la diseminación viral en el tejido respira-torio. Actualmente, el desarrollo de la vacuna para su utilización en humanos se está realizando en la Fundación Rockville en EE.UU., mediante un acuerdo con la Universidad Católica de Chile. Una vez obtenidas las dosis de vacunas según las nor-mas de las agencias regulatorias internacionales, se podrá comenzar el estudio Fase I en humanos, siendo la primera vez que se realiza con una vacu-na desarrollada en Chile.

Con esta investigación también se pudo desarro-llar un kit de diagnóstico, que permitirá predecir quiénes de los pacientes infectados por el virus sincicial estarán en riesgo de desarrollar com-promiso respiratorio debido a sus características inmunológicas. Este kit estará disponible a partir del año 2013. Las conclusiones de la investigación fueron: • El virus sincicial respiratorio altera la capaci-

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dad de la célula dendrítica de activar a los lin-focitos T a través de un mecanismo contacto-dependiente

• La vacuna recombinante con antígenos del vi-rus sincicial respiratorio promueve la secreción de IL-12 por la célula dendrítica, brindando pro-tección contra dicho virus

• La protección es mediada por linfocitos T CD4+ y CD8+ y requiere IFNγ y un reclutamiento tem-prano de linfocitos T en el tejido pulmonar, que elimina al virus sin causar daño inflamatorio significativo.

La respuesta inmune se produce con la formación de un complejo antígeno-anticuerpo, que genera una respuesta inflamatoria y lleva a la eliminación del antígeno. En la respuesta autoinmune sucede algo similar, pero que lleva a la destrucción del propio tejido.

Algunos de los factores genéticos que regulan es-tos mecanismos han salidos a la luz y pueden ser utilizados para buscar estrategias terapéuticas. Estos factores pueden dividirse en activadores o inhibidores de la respuesta inmune. Cada uno de ellos tiene su contrapartida y el sistema inmune funciona adecuadamente cuando existe un balan-ce entre ellos. Si hay un aumento de la activación sobre la inhibición, existe una autorreactividad que puede llevar a una enfermedad autoinmune. Si hay una mayor inhibición que activación, la per-sona puede estar expuesta a infecciones y tumo-res.

Experimentos en animales muestran que si a un animal con glomerolunefritis autoinmune se le eli-mina un gen activador, el animal deja de cursar la enfermedad. Por el contrario, si a un animal resis-tente a la artritis se le remueve un gen inhibitorio de la respuesta inmune, el animal comienza a su-frir artritis.

Basándose en estas investigaciones, se desarro-lló un modelo animal con esclerosis múltiple para evaluar estos mecanismos. La esclerosis múltiple es una enfermedad autoinmune mediada prin-cipalmente por linfocitos T CD4+ y CD8+ y se re-quiere la participación inicial de las células den-

dríticas. Cuando se elimina el receptor inhibidor FcγRs, los animales desarrollan una enfermedad severa. Por el contrario, si el animal no tiene el re-ceptor activador FcγRIII, el animal no desarrolla el trastorno inmunológico.

Como estos receptores actúan a través de un me-diador, NFkB, se buscó bloquear con un anticuer-po este receptor y así evitar la respuesta autoin-mune. Se observó que el bloqueo de este receptor FcγRIII favorece que los animales enfermos se recuperen y se prevenga el desarrollo de la enfer-medad.

Resultados similares se obtuvieron en modelos animales con lupus.

Estas investigaciones llevan a plantear una nueva estrategia terapéutica orientada a bloquear antí-genos o receptores específicos, en vez de provo-car una supresión inmunológica general, como con el caso de los corticoides.

Esta nueva estrategia consiste en extraer células inmunológicas de la sangre del paciente, hacer una inmunomodulación, con antígenos específi-cos, y reinyectárselas al paciente para poder res-tablecer el equilibrio inmunológico y disminuir el daño inflamatorio.

Actualmente, se están llevando a cabo estudios en Fase I con células dendríticas autólogas tole-rogénicas.

Es importante resaltar que estas investigaciones mencionadas se realizaron bajo el marco de la Universidad Católica de Chile, financiados por fondos públicos.

Buenos Aires Argent ina

P R E S SLos datos y resultados presentados en este material se obtuvieron de una conferencia médica y la información resumida puede ser preliminar y estar sujeta a cambios. Estos datos se incluyen sólo para la capacitación del médico y la información tiene fines exclusivamente educativos.

Resumen elaborado por el Staff de Circle Press a partir de su presencia en el Simposio.

Banco de imagen: Shutterstock

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