HIPERTRANSAMINASEMIA

AUTORAS: LAURA GÓMEZ FERRERUELACATERINA GRAMUGLIA NUÑEZ

CS SAN JOSÉ NORTEFECHA: 15 MARZO 2016

ÍNDICE

INTRODUCCIÓN 3

ANAMNESIS 3

EXPLORACIÓN 5

DIAGNÓSTICO. PRUEBAS BIOQUÍMICAS FUNCIÓN HEPÁTICA 6

o DETERMINACIONES BASADAS EN LAS FUNCIONES DE

DESTOXIFICACIÓN Y EXCRETORA 7

BILIRRUBINA SÉRICA 7

BILIRRUBINA URINARIA 8

AMONIACO SANGUÍNEO 8

ENZIMAS SÉRICAS 8

o DETERMINACIONES BASADAS EN LA FUNCIÓN BIOSINTÉTICA DEL

HÍGADO 11

ALBÚMINA SÉRICA 11

GLOBULINAS SÉRICAS 11

o FACTORES DE LA COAGULACIÓN 12

o INTERPRETACIÓN DE LAS PRUEBAS DE FUNCIÓN HEPÁTICA 12

OTRAS DETERMINACIONES ANALÍTICAS 13

OTRAS PRUEBAS COMPLEMENTARIAS 15

o ECOGRAFÍA 15

o TOMOGRAFÍA COMPUTERIZADA 15

o BIOPSIA HEPÁTICA 15

MANEJO CLÍNICO 16

ALGORITMO DIAGNÓSTICO HIPERTRANSAMINASEMIA 17

BIBLIOGRAFÍA 18

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INTRODUCCIÓN

La hipertransaminasemia constituye uno de los hallazgos bioquímicos más frecuentes en las consultas de atención primaria por lo que debemos tener clara su utilidad y su significado, para poder realizar un correcto diagnóstico.

Las transaminasas son indicadores sensibles de lesión de los hepatocitos y son muy útiles para detectar enfermedades hepatocelulares. Las principales causas de hipertransaminasemia son las hepatitis virales agudas y crónicas, la hepatopatía alcohólica y las hepatitis medicamentosas, aunque existen muchas otras:

- Causas hepáticas: como variante de la normalidad, por consumo de alcohol, en cirróticos, en hepatitis B crónica, en hepatitis C crónica, en hepatitis víricas agudas, en esteatosis hepática o esteatohepatitis, por fármacos, productos químicos u otros tóxicos. Menos frecuentes que las anteriores son las hepatitis autoinmunes, la hemocromatosis, la enfermedad de Wilson, el déficit de alfa-1-antitripsina o el hepatoma.

- Causas extrahepáticas: por enfermedad celíaca, hemólisis, miopatías hereditarias o adquiridas, hiper/hipotiroidismo, ejercicio muscular intenso, enfermedades de las vías biliares, sarcoidosis, neoplasias con metástasis, porfirias, insuficiencia cardíaca congestiva.

ANAMNESIS

Ante el hallazgo de hipertransaminasemia es importante considerar el contexto clínico, valorando si ha sido un hallazgo casual o se encuentra asociado a alguna sintomatología. Las posibilidades más habituales de consulta por un aumento de las transaminasas son: paciente asintomático con alteración analítica como hallazgo casual, paciente con cuadro clínico con características de hepatitis vírica aguda y paciente con elevación de las transaminasas con signos o síntomas de hepatopatía crónica desconocida hasta entonces.

La anamnesis es la parte más importante en la evaluación de estos pacientes y se recomienda investigar de forma exhaustiva aspectos como:

Profesión u ocupación. Consumo o inicio de toma de fármacos o productos de herboristería. Hábitos tóxicos (alcohol, drogas y tabaco). Contacto con productos químicos como pegamentos o disolventes. Antecedentes de viajes a zonas endémicas. Hábitos sexuales. Antecedentes médico-quirúrgicos con riesgo de transmisión nosocomial:

Intervenciones quirúrgicas, procedimientos endoscópicos, transfusiones de sangre o hemoderivados, trasplantes.

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Tatuajes, piercings o acupuntura. Antecedentes familiares de hepatopatía, enfermedad autoinmune u otras

enfermedades hereditarias (enfermedad de Wilson, hemocromatosis). Enfermedades sistémicas conocidas:

o Endocrinometabólicas: diabetes, obesidad, enfermedad tiroidea, insuficiencia suprarrenal.

o Hematológicas: policitemia vera, anemia hemolítica, leucemia, linfoma, estados de hipercoagulabilidad.

o Conectivopatías (poliarteritis nodosa).o Infecciosas: tuberculosis, brucelosis, fiebre Q, SIDA.o Enfermedad autoinmune.o Cardiovasculares: insuficiencia cardiaca.o Enfermedad pulmonar (enfisema).o Enfermedad inflamatoria intestinal: colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn.o Síndrome metabólico.

Síntomas asociados: ictericia, acolia, coluria, prurito, fiebre, dolor, rash, artromialgias, anorexia, pérdida de peso, dispepsia, diarrea, anemia ferropénica, síntomas neuropsiquiátricos.

Ingesta calórica excesiva.

Agentes que pueden elevar las transaminasas hepáticas:

MEDICAMENTOSAnalgésicos y AINES

ParacetamolPiroxicam

Antibióticos IsoniacidaSulfamidasTetraciclinasGriseofulvinaNitrofurantoinaCloxacilinaPirazinamidaRifampicinaAmoxicilina-clav. y otras penicilinas

Antifúngicos KetoconazolFluconazol

Antivirales ZidovudinaDidanosinaNevirapina

RitonavirAntihipertensivos Alfametildopa

ClorotiazidaDiltiazemCaptoprilHidralazinaNifedipinoLosartánLabetalolLisinopril

Antiepilépticos FenitoínaCarbamacepinaValproato

Hipolipemiantes ClofibratoEstatinasNiacina

Esteroides Estrógenos

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(contraceptivos orales y terapia hormonal sustitutiva)Danazol

Otros TamoxifenoDantrolenoIsotretinoínaAlopurinolMetotrexateAmiodaronaQuinidinaIMAOFenotiacinas

TiclopidinaISRSOmeprazolAcarbosaBaclofenoGlibenclamidaHeparinaTrazodonaRisperidonaBupropiónClorpromazina

HERBORISTERÍA/VITAMINAS

DROGAS ILÍCITAS

Tomillar y Maquis.Ephedra.Gentian (Flores de bach).Camedrio.Jin bu huan.Kava (Piper methysticum).Scutellaria.Senna.Cartílago de tiburón.Vitamina A.

Anabolizantes esteroideosCocaínaMDMAPCP

EXPLORACIÓN

La exploración física puede mostrar signos que revelan tanto la presencia de una enfermedad hepatocelular como de una enfermedad sistémica que altera la biología hepática. Su hallazgo junto con los síntomas del paciente, pueden proporcionar claves importantes para la orientación diagnóstica. 

En la exploración hay que prestar atención a la presencia de:

Ictericia: nos orientará hacia una hepatitis alcohólica y/o cirrosis avanzada o a una alteración de las vías biliares.

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“Estigmas cirróticos o de hepatopatía crónica” como ginecomastia, eritema palmar, telangiectasias y arañas vasculares, anillo de Cruveilher-Baumgarten, circulación colateral abdominal que orientarán el diagnóstico hacia una hepatopatía crónica con hipertensión portal.

Hepatomegalia:o Dolorosa: nos orientará hacia Síndrome de Budd-Chiari, tumor primario o

metastásico hepático.o No dolorosa: orientará el diagnóstico hacia enfermedades granulomatosas y

anomalías por depósito, cirrosis, hígado metastásico, hepatitis aguda vírica, CMV y VEB.

Esplenomegalia: orientará a cirrosis hepática, hipertensión portal. En inmigrantes habrá que descarta paludismo o esquistosomiasis.

Ascitis: orienta el diagnóstico hacia una cirrosis hepática descompensada o carcinomatosis peritoneal.

Adenopatías: son importantes en el contexto de una colestasis anictérica (hígado metastásico)

Contractura de Dupuytren, hipertrofia parotídea, atrofia testicular: orientan hacia una cirrosis hepática de etiología alcohólica.

Anillo de Kayser-Fleischer: orienta el diagnóstico hacia una enfermedad de Wilson. Xantomas y xantelasmas: orientan hacia una colestasis crónica.

PRUEBAS BIOQUÍMICAS PARA EL ESTUDIO DE LA FUNCIÓN HEPÁTICA

Diversas pruebas bioquímicas nos permiten estudiar y tratar a los pacientes con alteración de la función hepática. Las podemos utilizar para detectar la presencia de hepatopatía, distinguir algunos tipos de trastornos del hígado, valorar la magnitud de una lesión hepática conocida y vigilar la respuesta al tratamiento. Aunque muchos de estos estudios tienen sus limitaciones ya que pueden ser normales en los pacientes con hepatopatías graves y anormales en individuos con trastornos que no afectan el hígado. Rara vez sugieren un diagnóstico específico, más bien hacen pensar en un grupo general de enfermedades hepáticas, como la hepatocelular o la colestática, lo que sirve para dirigir los estudios posteriores.

El hígado lleva a cabo miles de funciones bioquímicas, aunque la mayor parte no pueden ser fácilmente medidas con las pruebas sanguíneas. Por tanto, las pruebas de laboratorio tan solo miden algunas de estas funciones. De hecho, muchas de estas pruebas, como las de aminotransferasas o la de fosfatasa alcalina, no miden la función hepática, sino que detectan la presencia de lesión celular hepática o interferencias en el flujo biliar. Por ello, no hay una sola prueba que permita al médico valorar con exactitud la capacidad funcional total del hígado.

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Para incrementar tanto la sensibilidad como la especificidad de las pruebas de laboratorio para la detección de hepatopatías, es preferible utilizarlas como una batería. Las más utilizadas en la práctica clínica como reflejo de la integridad celular en el estudio funcional del hígado son las pruebas de bilirrubina, aminotransferasas, fosfatasa alcalina, GGT, albumina y tiempo de protrombina. Cuando más de una de estas pruebas es anormal o cuando la alteración persiste en determinaciones seriadas, la probabilidad de que exista una enfermedad hepática es alta. Si todos los resultados son normales, la probabilidad de haber pasado por alto una hepatopatía oculta es baja.

Al estudiar a un paciente con un trastorno hepático es conveniente agrupar estas pruebas en categorías generales según la función que determinan. Para ello las clasificaremos según la función excretora o sintética.

DETERMINACIONES BASADAS EN LAS FUNCIONES DE DESTOXIFICACIÓN Y EXCRETORA:

BILIRRUBINA SÉRICA

La bilirrubina es un producto de la degradación de la hemoglobina al romperse el anillo de porfirina de las proteínas que contienen el hemo. Se encuentra en la sangre en forma de dos fracciones, conjugada o directa y no conjugada o indirecta. La fracción no conjugada es insoluble en agua y se une a la albumina en sangre mientras que la fracción conjugada es hidrosoluble y, por tanto, puede ser eliminada por el riñón. Las concentraciones normales de bilirrubina sérica total son de 0.2 a 0.9 mg/dl. El límite superior normal de la bilirrubina conjugada es de 0.3 mg/dl y el de la no conjugada es de 0.6 mg/dl.

El aumento de la fracción no conjugada de la bilirrubina rara vez se debe a una hepatopatía e indica trastorno en la conjugación o en la captación, o bien una producción excesiva de bilirrubina. Un incremento aislado puede observarse sobre todo en los trastornos hemolíticos y en algunas enfermedades genéticas (como los síndromes de Gilbert y Crigler-Najjar). La hiperbilirrubinemia no conjugada aislada obliga a investigar la presencia de hemólisis. En ausencia de ésta, una hiperbilirrubinemia no conjugada aislada puede atribuirse a síndrome de Gilbert y no se necesitan más estudios.

Por el contrario, la hiperbilirrubinemia conjugada casi siempre implica enfermedad hepática o de las vías biliares ya que el paso que limita la velocidad en el metabolismo de la bilirrubina no es la conjugación, sino el transporte de la bilirrubina conjugada a los canalículos biliares, por lo que se deberá a una alteración en la secreción de la célula hepática o a una obstrucción al drenaje. Por eso, el aumento de la fracción conjugada puede observarse en cualquier tipo de hepatopatía. En muchas de ellas se incrementan tanto la fracción conjugada como la no conjugada, por lo que el fraccionamiento de la bilirrubina rara vez ayuda a determinar la causa de la ictericia, exceptuando el caso que se ha referido anteriormente de hiperbilirrubinemia no conjugada pura.

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El grado de incremento de la bilirrubina sérica no se ha valorado de manera crítica como indicador pronóstico, pero es importante en diversas enfermedades. En la hepatitis viral, entre más alta es la bilirrubina sérica, mayor es el daño hepatocelular. También constituye un componente fundamental del Model for End-Stage Liver Disease (MELD), utilizado para calcular la supervivencia de los pacientes con hepatopatía terminal. La bilirrubina sérica total alta en un paciente con hepatopatía farmacológica indica un daño más grave.

BILIRRUBINA URINARIA

La bilirrubina no conjugada se une siempre a la albumina sérica y no es filtrada por el riñón. Por tanto, cualquier cantidad de bilirrubina que aparezca en la orina es conjugada y su presencia implica que existe hepatopatía. En teoría, una prueba de orina con tira reactiva puede aportar la misma información que el fraccionamiento de la bilirrubina sérica. En pacientes que se recuperan de ictericia, la bilirrubina urinaria desaparece antes que la bilirrubina sérica.

AMONIACO SANGUÍNEO

El amoniaco es producido por el organismo durante el metabolismo normal de las proteínas y también por las bacterias intestinales, sobre todo las del colon. El hígado es esencial para destoxificar el amoniaco y convertirlo en urea, que se elimina por los riñones. El músculo estriado también participa en la destoxificación del amoniaco, que se combina con acido glutámico para formar glutamina. Los pacientes con hepatopatía avanzada por lo general tienen pérdida de masa muscular, lo que tal vez contribuya a su hiperamoniemia.

En algunos casos se utiliza el amoniaco sanguíneo para detectar la presencia de encefalopatía o para vigilar la función de síntesis hepática, aunque utilizarlo en estas situaciones plantea algunos problemas ya que existe poca correlación entre la presencia o el grado de encefalopatía aguda y el incremento del amoniaco sanguíneo. En ocasiones, la hiperamoniemia permite identificar hepatopatía oculta en pacientes con trastornos del estado mental. También existe poca correlación entre el amoniaco sérico en sangre y la función hepática. El amoniaco puede aumentar en los pacientes con hipertensión portal grave y con circulación colateral, incluso con una función hepática normal o casi normal. Las concentraciones altas de amoniaco en sangre arterial se han relacionado con el desenlace en la insuficiencia hepática fulminante.

ENZIMAS SÉRICAS

El hígado contiene miles de enzimas, algunas de las cuales están presentes en el suero en concentraciones muy bajas. Estas enzimas no tienen una función conocida en el suero y actúan como otras proteínas séricas. El incremento de la actividad de una enzima determinada en el suero se considera sobre todo un reflejo del incremento de su velocidad de entrada en el suero desde las células hepáticas dañadas.

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Las pruebas de enzimas hepáticas se pueden agrupar en enzimas cuyo incremento sérico refleja lesión de los hepatocitos y enzimas cuyo incremento sérico refleja colestasis.

Enzimas que reflejan daño de los hepatocitos: Las aminotransferasas (transaminasas) son enzimas intracelulares que catalizan reacciones de transaminación reversibles de los alfa-aminoácidos. Son indicadores sensibles de lesión de los hepatocitos y son muy útiles para detectar enfermedades hepatocelulares agudas, como las hepatitis. Tienen gran sensibilidad y las de mayor interés clínico son: la aspartatoaminotransferasa (AST o GOT) que se encuentra en el hígado, miocardio, músculo esquelético, riñones, encéfalo, páncreas, pulmones, leucocitos y eritrocitos; y la alaninoaminotransferasa (ALT o GPT) que se encuentra principalmente en los hepatocitos y, dado que se expresa en pequeña cantidad en otros tejidos, se considera más específica de daño hepatocelular. Las aminotransferasas suelen estar presentes en el suero en concentraciones bajas. Estas enzimas son liberadas a la sangre en mayores cantidades cuando se lesiona la membrana de la célula hepática, lo que provoca aumento de su permeabilidad. No es necesario que se produzca necrosis de las células hepáticas para que se liberen las aminotransferasas, por lo que existe poca correlación entre el grado de lesión hepática celular y el valor de las aminotransferasas. Por ello, su incremento absoluto no tiene significado pronóstico en los trastornos hepatocelulares agudos.

Los límites normales de aminotransferasas varían mucho entre los laboratorios, pero por lo general son de 10 a 40 U/L. Puede ser normal una elevación de hasta 2 veces el valor normal, pero siempre se debe estudiar por si hay alguna causa patológica. Los aumentos mínimos de ALT en pacientes asintomáticos raras veces indican hepatopatía grave; los estudios han demostrado que la esteatosis hepática es la explicación más probable.

El patrón de incremento de las aminotransferasas puede ayudar a establecer el diagnóstico. En las hepatopatías, habitualmente aumenta más la ALT que la AST, por lo que el cociente AST: ALT suele ser menor a 1, pero se ha observado que a medida que aparece cirrosis, esta proporción se incrementa por encima de 1. Una relación AST: ALT >2:1 es sugerente de hepatopatía alcohólica, mientras que una relación >3:1 la hace muy probable. La AST rara vez supera las 300 U/L en la hepatopatía alcohólica, mientras que la ALT con frecuencia es normal.

La magnitud de la hipertransaminasemia no se correlaciona con el grado de daño hepático, aunque puede orientar hacia posibles causas. Las cifras más elevadas (>1.000 U/l) se producen casi de manera exclusiva en los trastornos asociados a lesión hepatocelular extensa y suelen corresponder a hepatitis agudas de causa vírica, isquémica (hipotensión prolongada o insuficiencia cardiaca aguda) o tóxica por fármacos o toxinas (en la isquémica y en la tóxica pueden producirse elevaciones incluso por encima de los 3.000 U/l). En muy raras ocasiones se debe a otras causas (coledocolitiasis o hepatitis autoinmune); Un aumento moderado de las transaminasas (entre 250 y 1.000 U/l) puede darse en casi

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cualquier tipo de hepatopatía, enfermedad biliar (antes incluso de elevarse las enzimas de colestasis) u otras diversas patologías; elevaciones menores (hasta 250 U/l) orientan hacia hepatopatías crónicas o incluso cirrosis, en más del 75% de los casos debidas a etiología alcohólica o infección crónica por virus de la hepatitis B (VHB) y virus de la hepatitis C (VHC). Incluso pueden darse valores normales en casos de cirrosis o de hepatitis crónica por VHC.

Enzimas que reflejan colestasis: En la colestasis, las actividades de las enzimas fosfatasa alcalina, 5′-nucleotidasa y glutamiltranspeptidasa γ (GGT, gamma glutamyl transpeptidase) suelen aumentar. Las dos primeras se encuentran en la membrana canalicular biliar de los hepatocitos o cerca de ella, mientras que la GGT se localiza en el retículo endotelial y en las células epiteliales de los conductos biliares. Como reflejo de su localización más difusa en el hígado, el incremento sérico de la GGT es menos específico de colestasis que el de las otras dos enzimas. Algunos han recomendado el empleo de la GGT para identificar a los pacientes que beben alcohol de manera oculta. Su falta de especificidad hace que su aplicación en este contexto sea cuestionable.

La fosfatasa alcalina sérica normal está formada por muchas isoenzimas distintas procedentes de hígado, hueso, placenta y, menos a menudo, intestino delgado. Los pacientes de más de 60 años pueden tener un aumento leve de la fosfatasa alcalina. También esta elevada de manera no patológica en los niños y adolescentes en crecimiento óseo rápido y en la última etapa de los embarazos normales por el influjo de fosfatasa alcalina placentaria.

El aumento de la fosfatasa alcalina de origen hepático no es por completo específico de colestasis y un incremento inferior a tres veces el valor normal puede observarse en casi cualquier tipo de hepatopatía. Las elevaciones superiores a cuatro veces el valor normal se producen sobre todo en los pacientes con trastornos hepáticos colestáticos; enfermedades hepáticas infiltrativas, como neoplasias malignas y trastornos óseos caracterizados por un rápido recambio de hueso (p. ej., enfermedad de Paget). En las osteopatías el incremento se debe al aumento de las isoenzimas óseas. En las enfermedades hepáticas, el incremento casi siempre es secundario al aumento de la isoenzima hepática.

Si una fosfatasa alcalina sérica alta es el único dato anormal en una persona en apariencia sana o si el grado de aumento es mayor de lo esperado por el contexto clínico, es útil identificar el origen de la isoenzima elevada. Este problema se puede abordar de diversas formas, aunque el método que tiene el sustento más sólido y el más extendido, consiste en medir la 5′-nucleotidasa o la GGT en suero. Estas enzimas rara vez se incrementan en otros trastornos que no sean las hepatopatías.

En ausencia de ictericia o aminotransferasas altas, un incremento de la fosfatasa alcalina de origen hepático con frecuencia sugiere colestasis temprana y con menor frecuencia, infiltración hepática por tumor o granulomas. Otros trastornos que causan elevaciones

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aisladas de la fosfatasa alcalina son enfermedad de Hodgkin, diabetes, hipertiroidismo, insuficiencia cardiaca congestiva y enfermedad intestinal inflamatoria.

El valor sérico de fosfatasa alcalina no ayuda a distinguir entre la colestasis intrahepática y la extrahepática.

PRUEBAS QUE MIDEN LA FUNCIÓN BIOSINTÉTICA DEL HÍGADO

ALBÚMINA SÉRICA

La albumina sérica se sintetiza casi de manera exclusiva en los hepatocitos. Es una proteína con semivida larga, de 18 a 20 días, y se degrada alrededor del 4% por día. Dado su lento recambio, la albumina sérica no es un buen indicador de disfunción hepática aguda o leve; en los trastornos hepáticos agudos, como las hepatitis virales, en la hepatotoxicidad producida por fármacos y en la ictericia obstructiva, se observan cambios mínimos de la albumina sérica. En la hepatitis, los valores de albumina <3 g/dl deben hacer pensar en la posibilidad de hepatopatía crónica. La hipoalbuminemia es más frecuente en los trastornos hepáticos crónicos, como la cirrosis, y por lo general refleja lesión hepática grave y descenso de la síntesis de albumina. La excepción la constituyen los pacientes con ascitis, en quienes la síntesis puede ser normal o incluso incrementarse, pero los valores son bajos a causa del incremento del volumen de distribución. Sin embargo, la hipoalbuminemia no es específica de hepatopatía y puede producirse en la desnutrición proteínica de cualquier causa, así como en las enteropatías con pérdida de proteínas, el síndrome nefrótico y las infecciones crónicas que se asocian a incrementos prolongados de la interleucina 1 o el factor de necrosis tumoral en suero, que inhiben la síntesis de albumina. La albumina sérica no debe utilizarse como prueba de detección en los pacientes en quienes no se sospecha hepatopatía.

GLOBULINAS SÉRICAS

Las globulinas del suero son un grupo de proteínas formadas por globulinas γ (inmunoglobulinas), producidas por los linfocitos B y por globulinas α y β, producidas sobre todo en los hepatocitos. Las gammaglobulinas están altas en las enfermedades hepáticas crónicas, como hepatitis crónica y cirrosis. En esta el incremento de la concentración sérica de globulina γ se debe a un aumento de la síntesis de anticuerpos, algunos de los cuales están dirigidos contra las bacterias intestinales. Esto se debe a que el hígado cirrótico es incapaz de eliminar los antígenos bacterianos que normalmente alcanzan el hígado a través de la circulación hepática.

Los incrementos en la concentración de isotipos específicos de globulinas γ con frecuencia ayudan a detectar determinadas hepatopatías crónicas. Las elevaciones policlonales difusas de IgG son frecuentes en la hepatitis autoinmunitaria; los incrementos >100% deben alertar

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al médico sobre esta posibilidad. El incremento de los valores de IgM es frecuente en la cirrosis biliar primaria, mientras que la IgA aumenta en la enfermedad hepática alcohólica.

FACTORES DE LA COAGULACIÓN

Con excepción del factor VIII, que es producido por las células endoteliales vasculares, los factores de la coagulación sanguínea se elaboran de manera exclusiva en los hepatocitos. Sus semividas séricas son mucho más cortas que las de la albúmina, pues oscilan entre 6 h del factor VII y los cinco días del fibrinógeno. A causa de este rápido recambio, la determinación de los factores de la coagulación es la mejor técnica para medir la función de la síntesis hepática y resulta útil tanto para establecer el diagnóstico como para determinar el pronóstico de las enfermedades hepáticas parenquimatosas agudas. Para este propósito es útil la determinación del tiempo de protrombina sérico, que mide en conjunto los factores II, V, VII y X. La biosíntesis de los factores II, VII, IX y X depende de la vitamina K. La razón internacional normalizada (INR, international normalized ratio) se utiliza para expresar el grado de anticoagulación durante el tratamiento con warfarina. La INR estandariza el tiempo de protrombina según las características del reactivo de tromboplastina utilizado en cada laboratorio y se expresa en forma de índice de sensibilidad internacional (ISI, International Sensitivity Index); por lo tanto, para calcular la INR se utiliza el ISI. Puesto que el ISI se encuentra validado solo para pacientes que reciben antagonistas de la vitamina K, existe inquietud en cuanto a la conveniencia de utilizarlo para los pacientes con hepatopatía crónica.

El tiempo de protrombina puede estar elevado en la hepatitis y en la cirrosis, al igual que en los trastornos que provocan un déficit de vitamina K, como la ictericia obstructiva o la malabsorción de grasas de cualquier causa. En las hepatitis virales agudas y en otras hepatopatías agudas y crónicas, una prolongación considerable del tiempo de protrombina y que no se corrige con la administración parenteral de vitamina K, es un signo de mal pronóstico. La INR, la bilirrubina sérica total y la creatinina forman parte del modelo MELD, que se utiliza para asignar los órganos para trasplante hepático.

INTERPRETACIÓN DE LAS PRUEBAS DE FUNCIÓN HEPÁTICA:

Un aumento de la AST y la ALT menor de 1,5 veces su valor puede ser normal según el sexo, la edad, la raza (mayor en raza negra e hispanoamericana) y el peso corporal.

Un aumento de la AST, la ALT y la bilirrubina conjugada con una FA normal pueden sugerirnos una hepatitis y necrosis hepatocelular.

Un aumento de la AST con un cociente AST/ALT>1 puede orientarnos hacia una hepatitis alcohólica, aunque hay que tener en cuenta lo comentado previamente ya que en algunos casos se ha observado que a medida que aparece cirrosis, el cociente

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se puede incrementar por encima de 1. Una relación AST: ALT >2:1 es sugerente de hepatopatía alcohólica, mientras que una relación >3:1 la hace muy probable.

Un aumento aislado de transaminasas con bilirrubina y FA normales pueden sugerirnos una posible causa extrahepática: citólisis, hipotiroidismo, miopatía, enfermedad celiaca.

Valores de ALT y AST normales con un aumento de la fosfatasa alcalina, bilirrubina y GGT son consecuencia de colestasis

Un aumento de las enzimas de colestasis con una leve elevación de las transaminasas pueden orientarnos hacia una hepatopatía alcohólica o colestásica, tumores o procesos infiltrativos.

Un aumento aislado de la fosfatasa alcalina en un paciente asintomático sin aumento de la GGT nos puede orientar hacia un origen extrahepático por posible patología ósea: por Paget, fracturas o de crecimiento, también puede sugerirnos cirrosis biliar primaria o un aumento fisiológico en el contexto del embarazo.

Un aumento aislado de la GGT en un paciente asintomático puede producirse por inducción enzimática por consumo de alcohol o fármacos (fenitoína, fenobarbital) sin asociar patología hepática, pero al ser muy sensible también puede sugerir otros procesos hepáticos.

Un aumento aislado de la bilirrubina indirecta en un paciente asintomático sin otras alteraciones obliga a descartar la presencia de hemólisis y diagnosticar el Síndrome de Gilbert.

Una elevación del tiempo de protrombina, dada su vida media corta refleja fielmente el grado de insuficiencia hepática y puede producirse en la hepatitis y en la cirrosis, aunque también se altera en los trastornos que provocan un déficit de vitamina K, como la ictericia obstructiva o la malabsorción de grasas de cualquier causa, pero en estos casos se corregirá al administrar vitamina K.

Una albúmina baja nos orientará a trastornos hepáticos crónicos, como la cirrosis, y por lo general refleja lesión hepática grave y descenso de la síntesis, aunque también puede producirse en la desnutrición proteínica de cualquier causa, así como en las enteropatías con pérdida de proteínas, el síndrome nefrótico y las infecciones crónicas que se asocian a incrementos prolongados de la interleucina 1 o el factor de necrosis tumoral en suero, que inhiben la síntesis de albúmina.

OTRAS DETERMINACIONES ANALÍTICAS

Inicialmente se recomienda realizar, además de una cuidadosa anamnesis y de una exploración física, determinaciones de laboratorio como hemograma, bioquímica que incluya glucosa, perfil lipídico, perfil hepático, estudio de coagulación y albúmina, serología para hepatitis A, B y C, hormonas tiroideas y perfil férrico (hierro, ferritina, transferrina)

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Para valorar las alteraciones del perfil férrico, se calcula el índice de saturación de transferrina ya que es el índice analítico más sensible de sobrecarga férrica y la anomalía fenotípica más precoz de la hemocromatosis hereditaria. Una saturación de transferrina >45-50% asociada o no a la elevación de los niveles de ferritina es indicativo de sobrecarga férrica y obliga a realizar estudio genético para descartar hemocromatosis hereditaria.

Aunque la patología tiroidea raramente produce hipertransaminasemia, se ha observado que el hipotiroidismo puede elevar tanto los niveles de GOT como de GPT. Por ello, ante una alteración de las hormonas tiroideas, deberá iniciarse el tratamiento adecuado y solicitar un control analítico posterior para confirmar su resolución. Si aún así persisten los niveles elevados de transaminasas, deberá pensarse en otra etiología.

Antes de indicar cualquier prueba complementaria o de ampliar el estudio es recomendable repetir la determinación analítica. Del mismo modo es importante suprimir todas aquellas causas frecuentes y potencialmente reversibles de daño hepático. Se recomienda: eliminar en la medida de lo posible fármacos potencialmente hepatotóxicos y productos de herboristería, abstinencia etílica y control de factores de riesgo cardiovascular (obesidad, dislipemia, diabetes mellitus, hipertensión arterial).

En un segundo paso se recomienda descartar otras enfermedades menos frecuentes:

Enfermedad de Wilson: mediante la determinación de ceruloplasmina. Si sus niveles son menores de 20 mg/dl y la excreción urinaria de cobre es mayor de 120 microgramos/día, se deberá derivar al paciente para completar el estudio.

Hepatitis autoinmune: el estudio incluye la determinación de anticuerpos antinucleares (ANA), anticuerpos antimitocondriales (AMA), anticuerpos antimúsculo liso (SMA), anticuerpos microsomales anti hígado y riñón (anti-LKM), proteinograma e IgG.

Enfermedad celíaca: la presencia de hipertransaminasemia en estos pacientes puede alcanzar el 40% y con frecuencia se debe a una hepatitis reactiva que mejora con la dieta libre de gluten. El método de elección  para su diagnóstico es la determinación de anticuerpos antitransglutaminasa. Ante la positividad de éstos, está indicada la realización de una endoscopia digestiva alta con toma de biopsias de la mucosa duodenal para llegar al diagnóstico definitivo.

Insuficiencia suprarrenal: en general debe sospecharse en pacientes con hiponatremia con o sin hiperpotasemia y función renal normal. Con estos hallazgos el paso siguiente es la determinación de los valores de cortisol basal.

Déficit de alfa-1-antitripsina: si los niveles de alfa-1-antitripsina son menores de 100 en 2 determinaciones, estaría indicado determinar el genotipo.

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Miopatías o trabajo muscular intenso: mediante la determinación de la CPK y de la aldolasa, que en ambos casos deberán estar elevadas.

OTRAS PRUEBAS COMPLEMENTARIAS

Aunque los parámetros de función hepática que se han detallado anteriormente pueden orientar al médico hacia un determinado grupo de hepatopatías y en algunos casos pueden establecer el diagnóstico, en muchos otros son necesarias determinadas pruebas de imagen o técnicas específicas para alcanzarlo.

ECOGRAFÍA

La ecografía proporciona información acerca del tamaño, la morfología y la ecogenicidad del hígado; el calibre y el contenido de la vía biliar; los vasos hepáticos y la presencia de tumores o ascitis. Es la primera prueba que debe utilizarse en los pacientes en quienes se sospeche colestasis con base en las pruebas hepáticas, en busca de dilatación de vías biliares intrahepáticas o extrahepáticas o de cálculos. Además, esta técnica revela lesiones expansivas dentro del hígado, permite al médico distinguir entre lesiones quísticas y tumoraciones sólidas y facilita la realización de biopsias percutáneas. La ecografía con Doppler permite determinar la permeabilidad de la vena porta, la arteria hepática y las venas hepáticas, así como la dirección del flujo sanguíneo. Es la primera prueba que se debe realizar en los pacientes en quienes se sospeche síndrome de Budd-Chiari.

TOMOGRAFÍA COMPUTERIZADA

Permite identificar datos dudosos en la ecografía, además de cirrosis, hígado graso y hemocromatosis.

BIOPSIA HEPÁTICA PERCUTÁNEA

La biopsia hepática percutánea es un procedimiento que se lleva a cabo con anestesia local y guía ecográfica. Tiene una utilidad demostrada con fines diagnósticos y, sobre todo, pronósticos y terapéuticos en las situaciones de enfermedad hepatocelular de causa incierta, hepatitis prolongada con posibilidad de transformación en hepatitis crónica activa, hepatomegalia no explicada, esplenomegalia no explicada, defectos de llenado hepático en las técnicas radiográficas, fiebre de origen desconocido y estatificación del linfoma maligno.

La biopsia hepática es más exacta en los trastornos que producen cambios difusos en todo el hígado y es susceptible de errores de muestreo en los trastornos infiltrativos focales, como las metástasis hepáticas. Las causas más frecuentes que muestra la biopsia en las series de alteración crónica inexplicada de transaminasas son la esteatosis hepática y la hepatitis viral crónica. No debe ser la primera técnica diagnóstica en el estudio de la colestasis. Primero es necesario valorar la situación del árbol biliar en busca de signos de

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obstrucción. Las contraindicaciones para llevar a cabo una biopsia hepática percutánea incluyen ascitis grave y prolongación de la INR. En estas circunstancias se puede realizar la biopsia por medio de una vía de acceso transyugular.

MANEJO CLÍNICO

Un aumento importante de las transaminasas en la sangre indica, por lo general, una hepatitis aguda que hace necesaria realizar una serología de virus hepatotropos y descartar una causa tóxica o isquémica. Si existen datos de insuficiencia hepática grave, es preciso derivar al servicio de urgencias. Ante una elevación leve o moderada de las transaminasas, en primer lugar hay que repetir el análisis, para comprobar que no sea una medición aislada, y ampliarlo con la determinación de la fosfatasa alcalina (FA), la bilirrubina, la gammaglutamil-transpeptidasa (GGT), el tiempo de protrombina (TP) y la serología. El aumento leve en pacientes asintomáticos solo requiere descartar la relación con tóxicos, eliminarlos si es posible y repetir el análisis después de varias semanas. Si se acompaña de un aumento de los marcadores de colestasis (bilirrubina, FA y GGT), precisa técnicas de imagen para descartar una obstrucción de la vía biliar, en primer lugar ecografía abdominal. En el resto de los casos, se necesitan pruebas específicas para diagnosticar causas menos frecuentes.

Se remitirá al paciente a la atención especializada en los siguientes casos:

Si no queda clara la etiología, si las pruebas realizadas son negativas o si no es posible realizarlas en el primer nivel, para proseguir el estudio.

Para la realización de pruebas diagnósticas más específicas (biopsia, colangiopancreatografía retrograda endoscópica [CPRE], TAC o RMN).

Si existe sospecha de hepatopatía infiltrativa, metabólica o autoinmune, para la valoración diagnostica y terapéutica.

Con el fin de investigar formas atípicas (formas víricas con serología estándar normal, enfermedad de Wilson con ceruloplasmina normal, etc.).

Para valorar el tratamiento con antivirales en las hepatitis virales crónicas. En las cirrosis, con el fin de confirmar el diagnóstico o si existe deterioro de la

función hepática. Ante la sospecha de hepatocarcinoma.

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Anamnesis y exploración

Hipertransaminasemia

Cifras de AST y ALT hasta 10 veces el valor normal

Cifras de AST y ALT más de 10 veces el valor normal

· Abuso de alcohol· Fármacos Probable hepatitis agudaSuspender

Repetir análisis en 1-2

· Repetir análisis en 15 días + GGT, FA, bilirrubina y TP

· CPK y TSH si hay sospecha de origen extrahepático

· Según valoración clínica: serología/ ecografía/ remisión a urgencias

AST Y ALT normales

Hepatitis alcohólica/ tóxica

AST Y ALT normales SerologíasHepatitis viral

· Fin del estudio· Probable error/

Proceso autolimitado

· Ecografía abdominal· Repetir serología· Proteinograma· Hierro, ferritina· ANA· Ceruloplasmina· Alfa -1- antitripsina· Uroporfirinas

· Esteatosis· Cirrosis

· Patología biliar· Hepatitis autoinmune

· Hemocromatosis· Enfermedad de Wilson, etc.·Enfermedad extrahepática

DiagnósticoBiopsia

SÍ

NO

SÍ

NO

NO

SÍ

+

-

NO SÍ

BIBLIOGRAFÍA

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