STATUS EPILEPTICO 2012

Se resumen algunos de los principales artículos y Guidelines aparecidos en los últimos 5 años 2008-2012.

Se agrupan en 4 apartados (Guidelines, Algoritmos, Fármacos antiepilépticos y Varios), ordenando los artículos por fecha descendente desde la actualidad.

JC Vergara

1) GUIDELINES:

2012 Neurocritical Care Society Status Epilepticus Guideline (link)

2011 The London–Innsbruck Colloquium on Status Epilepticus (link)

2010 EFNS guideline on the management of status epilepticus in adults (link)

2) ALGORITMOS de tratamiento

2012 Foreman. Epilepsy Emergencies: Diagnosis and Management. Neurol Clin 30: 11–41. (Comprehensive Epilepsy Center, Neurological Institute of New York, Columbia University) (link)

2011 Shearer. Generalized Convulsive Status Epilepticus in Adults and Children: Treatment Guidelines and Protocols. Emerg Med Clin N Am 29;51. (Department of Emergency Medicine, Mount Sinai School of Medicine, New York, NY, USA) (link)

2010 Rabinstein. Management of Status Epilepticus in Adults. Neurol Clin 28 (2010) 853. (Department of Neurology, Mayo Clinic, W8B, 200 First Street SW, Rochester) (link)

2010 Kramer. Status Epilepticus. O’Donnell and Nácul (eds.), Surgical Intensive Care Medicine.173(Department of Critical Care Medicine, University of Calgary) (link)

2009 Milikan. Emergency treatment of Status epileptico. Emerg Med Clin N Am 27 ; 101.(link)(Department of Emergency Medicine, University of Michigan)

2008 Mirski. Seizures and Status Epilepticus in the Critically Ill. Crit Care Clin 24 ; 115 (link)(Departments of Neurology, Anesthesiology, and Critical Care Med, Neurosurgery, Johns Hopkins Hosp.)

2008 Corral. Estatus epiléptico Med Intens 32(4):174. (link)(Hospital Universitario de Bellvitge.)

2008 Khaled. Updates in the Management of Seizures and Status Epilepticus in Critically Ill Patients. Neurol Clin 26; 385 (link)(Department of Neurology, Comprehensive Epilepsy Center, Columbia University )

1

3) Medicamentos antiepilépticos

2011 Hung. Antiepileptic Drugs: The Old and the New. Emerg Med Clin N Am 29 ; 141. (link)(Department of Emergency Medicine, Morristown Memorial Hospital, USA)

2011 Holtkamp. Treatment strategies for refractory status epilepticus. Curr Op Critical Care 17:94. (link) (Department of Neurology, Charite´ – Universita¨tsmedizin Berlin, Berlin, Germany)2009 Stephen. Selection of Antiepileptic Drugs in adults. Neurol Clin 27; 967. (link) (Western Infirmary, Glasgow)

N03 – ANTIEPILÉPTICOS (disponibles en el Hospital de Cruces)

4) Otros

2012. Fernández. Refractory status epilepticus. Curr Opin Crit Care 2012, 18:127–131. (Division of Critical Care Neurology, Columbia University, New York, USA) (link)

2011 Chan. Nonconvulsive Status Epilepticus. Emerg Med Clin N Am 29 ;65. (link) (Department of Emergency Medicine, Albert Einstein College of Medicine, Bronx, NY)

Bibliografía

2005 Finney. Status epilepticus. Current Anaesthesia & Critical Care 16, 123 (link)2005 Walker. Clinical review: Status Epilepticus: an evidence based guide. BMJ;331;673 (link)2006 Meierkord. EFNS Guideline on the management of Status Epilepticus, Eur J Neurology, 13: 445. (link)2007 Abou. Advances in the Management of Seizures and S Epilepticus in Crit Ill Patients. Crit Care Clin 22;637. (link)2007 Holtkamp. The anaesthetic and intensive care of Status Epilepticus. Curr Opin Neurol 20:188 (link)2007 Maganti. Nonconvulsive Status Epilepticus. Revision Lancet Neurol; 6: 329. (link)2007 Turner. The management of tonic–clonic Status Epilepticus (TCSE) . Curr AnaestCrit Care 18, 86 . (link)2008 Corral. Estatus epiléptico Med Intens 32(4):174. (link) (español)2008 Khaled. Updates Management of Seizures and S Epilepticus in Critically Ill Patients. Neurol Clin 26; 385. (link)2008 Mirski. Seizures and Status Epilepticus in the Critically Ill. Crit Care Clin 24 ; 115. (link)2009 Milikan. Emergency treatment of Status epileptico. Emerg Med Clin N Am 27 ; 101. (link)2009 Stephen. Selection of Antiepileptic Drugs in adults. Neurol Clin 27; 967. (link)2010 Klimek. Antiepileptic drug therapy in the periop course of neurosurgical patients. Curr Op Anaesth 23:564 (link)2010 Kramer. Status Epilepticus. O’Donnell and Nácul (eds.), Surgical Intensive Care Medicine.173 (link)2010 Meierkord. EFNS guideline on the management of status epilepticus in adults. Europ J Neurology, 17: 348. (link)2010 Rabinstein. Management of Status Epilepticus in Adults. Neurol Clin 28 (2010) 853. (link)2011 Chan. Nonconvulsive Status Epilepticus. Emerg Med Clin N Am 29 ;65. (link)2011 Holtkamp. Treatment strategies for refractory status epilepticus. Current Opinion in Critical Care 17:94. (link)2011 Hung. Antiepileptic Drugs: The Old and the New. Emerg Med Clin N Am 29 ; 141. (link)2011 Shearer. Generalized Convulsive Status Epilepticus in Adults and Children: Treatment Guidelines and Protocols. Emerg Med Clin N Am 29;51. (link)2011 Shorvon. The treatment of status epilepticus. Current Opinion in Neurology 24:165. (link)2012 Brophy. Neurocritical Care Society Status Epilepticus Guideline Writing Committee. Guidelines for the evaluation and management of status epilepticus. Neurocrit Care 2012 Aug;17(1):3-23. (link)2012 Fernandez. Refractory status epilepticus. Curr Opin Crit Care 2012, 18:127 (link)2012 Foreman. Epilepsy Emergencies: Diagnosis and Management. Neurol Clin 30: 11–41. (link)(Comprehensive Epilepsy Center, Neurological Institute of New York, Columbia University)

2

1) GUIDELINES:

2012 Neurocritical Care Society Status Epilepticus Guideline

2012 Brophy. Neurocritical Care Society Status Epilepticus Guideline Writing Committee. Guidelines for the evaluation and management of status epilepticus. Neurocrit Care 2012 Aug;17(1):3-23. (link)

Available from the Neurocritical Care Society Web site

Definición y Clasificación del STATUS EPILEPTICO

► Status epiléptico convulsivo

- Se define como convulsiones asociadas con sacudidas rítmicas de las extremidades.

- Hallazgos característicos del estatus epiléptico convulsivo generalizado (GCSE)

• Movimientos generalizados tónico-clónicos de las extremidades • Deterioro del estado mental (coma, letargo, confusión) • Pueden tener déficit neurológicos focales en el período post ictal (p. ej, parálisis de Todd, déficit neurológicos temporales durando horas o días siguientes a una convulsión)

- El estatus epiléptico focal motor y la epilepsia parcial continua no están incluidos en esta definición.

► Status epiléptico No-Convulsivo (NC-SE)

- Se define como la actividad convulsiva vista en el electroencefalograma (EEG) sin hallazgos clínicos asociados con GCSE.

- Se han descrito dos fenotipos distintos de NC-SE:

(1) errático: paciente confuso que se presenta al servicio de urgencias, con un relativamente buen pronóstico, o síndromes epilépticos crónicos, y

(2) paciente gravemente enfermo con estado mental severamente disminuido, con o sin movimientos motores sutiles (por ejemplo, contracciones musculares rítmicas o desviación ocular tónica que a menudo ocurre en el entorno de lesión cerebral aguda). Se ha definido también como estado '' sutil”.

• Estas guidelines se centran en el paciente gravemente enfermo con problemas en el estado mental. Este tipo de SE frecuentemente sigue a un GCSE incontrolado (SE convulsivo generalizado) y se ve a menudo en la unidad de cuidados intensivos.

- El espectro semiológico de las crisis no-convulsivas es altamente variable:

• Los síntomas negativos incluyen la anorexia, la afasia /mutismo, amnesia, catatonia, coma, confusión, letargo, y mirada fija.

• Los síntomas positivos incluyen agitación /agresión, automatismos, parpadeo, lloro, delirio, delirio, ecolalia, espasmos faciales, risa, náuseas / vómitos, nistagmo / desviación ocular, perseveración, psicosis y temblores.

3

► Status epiléptico refractario (RSE)

- Los pacientes que no responden al tratamiento estándar del estatus epiléptico se consideran en RSE. A los efectos de estas directrices, los pacientes que continúan experimentando convulsiones clínicas o electrográficas después de recibir dosis adecuadas de una benzodiacepina inicial seguida por una segunda tanda adecuada de fármacos antiepiléptico (ADE) serán considerados refractarios.

- Existen controversias en cuanto a la definición de la RSE, incluyendo:

• El número de fármacos AEDs necesarios para considerar que han fallado. La mayoría de los expertos coinciden en que los pacientes deben ser considerados en RSE tras el fracaso de una adecuada dosis inicial de una benzodiacepina y un AED.

• La duración de la SE tras el inicio del tratamiento. Los expertos no consideran la duración como criterio para la clasificación como RSE

Resumen de recomendaciones para la Definición y Clasificación del SE

1. El SE debe definirse como 5 min o más de actividad convulsiva clínica y / o electrográfica, continua o recurrente sin recuperación completa de conciencia entre convulsiones (recomendación fuerte de calidad moderada).

2. El SE debe ser clasificado como SE convulsivo (convulsiones asociadas con sacudidas rítmicas de las extremidades) o SE no-convulsivo SE (actividad convulsiva observada en el EEG sin los hallazgos clínicos asociados con el SE convulsivo) (recomendación fuerte, de alta calidad).

3. El SE Refractario debe definirse como SE, que no responde a los regímenes de tratamiento estándar, tales como benzodiacepinas iniciales seguidas de otro fármaco antiepiléptico (AED) (recomendación fuerte, calidad moderada).

4. La etiología del SE debe ser diagnosticada y tratada tan pronto como sea posible (recomendación fuerte, calidad alta).

Resumen de las recomendaciones de tratamiento

1. El tratamiento del SE convulsivo debe instituirse rápidamente y continuar secuencialmente hasta que las convulsiones clínicas sean detenidas (recomendación fuerte, de alta calidad).

2. El tratamiento del SE debería instituirse rápidamente y continuar secuencialmente hasta que las convulsiones electroencefalográficas cesen (Recomendación fuerte de calidad moderada).

3. Los cuidados intensivos y la monitorización deben comenzarse simultáneamente con la terapia inicial de emergencia y continuarse hasta que la terapia subsiguiente se considere exitosa o fútil (recomendación fuerte de calidad moderada).

4

4. Opciones de tratamiento

a) Las benzodiacepinas deben administrarse como terapia inicial de emergencia (recomendación fuerte, de alta calidad).

i. El lorazepam es el fármaco de elección para administración por vía IV (recomendación fuerte de calidad moderada). ii. El midazolam es el fármaco de elección para administración por vía IM (recomendación fuerte de calidad moderada). iii. El Diazepam rectal se puede dar cuando no se tiene acceso IV y la administración IM de midazolam esté contraindicada (recomendación fuerte de calidad moderada).

b) Las recomendaciones de tratamiento de urgencia con AED (antiepileptic drug) incluyen el uso IV de fosfenitoína / fenitoína, valproato sodio, o levetiracetam (recomendación fuerte de moderada calidad).

c. Las recomendaciones terapéuticas para los SE refractarios (RSE) conllevan la infusión continua de AED, que varían según la condición subyacente del paciente (recomendación fuerte de baja calidad).

d. La dosificación de los AED en infusión continua durante el RSE (SE refractario) deberá ajustarse hasta conseguir el cese de las convulsiones electrográficas o la supresión de salvas (recomendación fuerte de muy baja calidad).

e. En los RSE se recomienda un período de 24-48 h de control electrográfico previo a la lenta disminución de la infusión continua de AED (recomendación débil, muy baja calidad).

f. Durante la transición de la infusión continua de AEDs en el RSE, se sugiere el uso de AEDs de mantenimiento y monitorizar con EEG continuo durante el periodo de ajuste. Si el paciente está siendo tratado de un RSE en una instalación sin disponibilidad de EEG continuo, debe considerarse el traslado a un centro que puede ofrecer vigilancia EEGc (recomendación fuerte de muy baja calidad).

g. Pueden considerarse terapias alternativas si no se puede lograr el cese de las convulsiones, sin embargo, se recomienda reservar estas terapias para pacientes que no responden al tratamiento con AED del RSE y considerar el traslado del paciente si no están siendo tratado por un equipo de UCI especializado en el tratamiento del SE y / o no se puede proporcionar supervisión con EEGc (recomendación débil de muy baja calidad).

Resumen de las recomendaciones sobre monitorización EEGc

1. Generalmente para el tratamiento del SE se requiere el uso de EEG continuo(recomendación fuerte, calidad muy baja).

2. La monitorización EEG continua debe instituirse en la 1ª hora de comienzo del SE si se sospecha la repetición de los ataques (recomendación fuerte, calidad baja).

3. La duración de la Monitorización EEGc debería durar al menos 48 h en pacientes comatosos para evaluar el status no convulsivo (recomendación fuerte, calidad baja).

4. La persona que interpreta el EEG en la UCI debería tener una formación especializada en la Interpretación EEGc, incluyendo la capacidad de analizar trazados básicos y cuantitativos EEG (recomendación fuerte, baja calidad).

5

Tabla 2 Etiologías potenciales

Procesos agudos

Alteraciones metabólicas: Anomalías electrolíticas (hiponatremia, hipoglucemia, Hipocalcemia, Hipomagnesiemia). Insuficiencia renal SepsisInfección del sistema nervioso central: meningitis, encefalitis, AbscesoAccidente cerebrovascular: ACV isquémico, hemorragia intracerebral, Heamtoma sub o epidural, hemorragia subaracnoidea, trombosis del seno cerebral, VasculitisTraumatismo craneal con o sin hematoma epidural o subduralCuestiones relacionadas con drogas

Toxicidad de drogas (Cocaina, Crack, Triciclicos, Anticolinérgicos, Isoniazida)Retirada de opioides, benzodiacepinas, barbitúricos o alcoholIncumplimiento del tratamiento con drogas antiepilépticas (AED)E

Hipoxia, paro cardíacoEncefalopatía hipertensiva, Eclampsisa, Síndrome de encefalopatía reversible posteriorEncefalitis autoinmune (es decir, anti-NMDA autoanticuerpos, anticuerpos complejos anti-VGKC), síndromes paraneoplásicos

Procesos crónicos

Epilepsia preexistente: convulsiones progresivas o interrupción de los AEDAbuso crónico de etanol en contexto de intoxicación por etanol o abstinenciaTumores SNCPatología previa del SNC (p. ej. ictus, displasia cortical, absceso, TCE)Consideraciones especiales en los niños

El SE sintomático agudo es más frecuente en niños pequeños con SE Las convulsiones febriles prolongadas son la causa más frecuente de SE en los

niños Las infecciones del SNC, especialmente la meningitis bacteriana, los errores

innatos del metabolismo y la ingestión son causas frecuentes de SE

AED antiepileptic drug; CNS central nervous system; NMDA N-methyl-D-aspartic acid; SE status epilepticus; TBI traumatic brain injury; VGKC voltage-gated potassium channel

Tabla 3 Abordaje diagnóstico sugerido

En todos los pacientes1. Glucemia2. Monitorizar signos vitales.3.TAC de cabeza (adecuado para la mayoría de los casos)Pruebas de laboratorio: glucosa, hemograma completo, panel metabólico básico, calcio (total e ionizado), magnesio, niveles AED.4. Monitorización continua de electroencefalograma (EEG)

Basado en consideraciones según la presentación clínica 1. Resonancia magnética (MRI) cerebral2. Punción Lumbar (LP)3. Panel de Toxicología integral incluyendo las toxinas que causan con frecuencia ataques (es decir, isoniazida, antidepresivos tricíclicos, teofilina, cocaína, aspirina, paraccetamol, simpaticomiméticos, alcohol, organofosforados y ciclosporina)4. Otras pruebas de laboratorio: pruebas de función hepática, troponinas, estudio de coagulación, gases arteriales, niveles AED, screening toxicológico (en sangre y orina),y errores innatos del metabolismo

6

Tabla 4 Pronóstico

Status epiléptico convulsivo

MortalidadAl alta hospitalaria: 9–21%En 30 días: 19/27% En 90 días: 19% Tasa de mortalidad estandarizada a 10 años: 2.8 en población general En los niños, la mortalidad oscila entre 3 y 11% en series retrospectivas. En un estudio prospectivo, la mortalidad fue del 3%

MorbilidadGraves secuelas neurológicas o cognitivas: 11 – 16% Deterioro en el estado funcional 23/26% A los 90 días después del SE, en 39% había marcado deterioro funcional y 43% tenían buena recuperación

Factores asociados con mal resultado Etiología subyacente, desarrollo de novo de SE en pacientes hospitalizados, edad, deterioro de la conciencia, duración de las convulsiones, signos neurológicos focales de inicio y presencia de complicaciones médicas La tasa de mortalidad es mayor (61%) cuando el SE se desarrolla de novo en pacientes hospitalizados En pacientes con una terapia adecuada, la tasa de mortalidad puede ser tan baja como un 8% mientras que puede ser tan alta como el 45% en aquellos con terapia insuficiente (insuficiente dosis, mal vía de administración, demoras innecesarias entre tratamientos, ventilación inadecuada, complicaciones médicas, o falta de monitorización EEG para guiar el tratamiento). La adhesión a un protocolo de tratamiento se asoció con un mejor control de las convulsiones y una estancia más corta de la UCI y en el hospital de estancia

Status epiléptico no-convulsivo Mortalidad

Al alta hospitalaria: 18–52% A 30 días: 65%

Factores asociados con mal resultado: Etiología subyacente, deterioro del estado mental grave, mayor duración de la convulsiónPara los pacientes diagnosticados dentro de los 30 minutos del inicio de la crisis, la mortalidad fue de 36% en comparación con el 75% en los pacientes diagnosticados ≥ 24 h después del comienzo de la crisis Los pacientes con SENC tratados y resueltos dentro de las 10primeras horas tuvieron mortalidad 10% vs. 85% mortalidad si las convulsiones continuaron durante más de 20 h La Mortalidad al alta hospitalaria en SENC fue 27% vs. 3% comparando pacientes con vs sin causa médica aguda conocida

Status epiléptico refractario (RSE )

MortalidadAl alta hospitalaria: 23–61%A 3 meses 39% en ensayos que comparaban propofol con infusiones de barbitúricos En niños con RSE, la tasa de mortalidad fue muy baja 32%, pero mayor en aquellos con SE sintomática aguda En un metanálisis de RSE en niños, la tasa de mortalidad fue de 20% en sintomática SE y 4% en SE idiopática

7

MorbilidadEl retorno al estado funcional previo es más probable en los pacientes con SE que en los pacientes con RSE y fue visto en el 39% de los pacientes con RSE a los 3 meses .AL ALTA entre 13 sobrevivientes: 23% estado vegetativo, 62% gravemente discapacitados, 15% independientes pero moderadamente discapacitadas La Epilepsia post-SE puede verse con más frecuencia en sobrevivientes a largo plazo con RSE que en aquellos con SE no refractario (88% vs. 22%)En niños con RSE, se produjo un nuevo déficit en 36, mientras que 32% volvieron a la situación basal. Déficit motor y visual puede verse un año después del SE. Sin embargo, ningún niño con RSE sintomática aguda regresó a su situación basal y la morbilidad y la mortalidad es mayor en aquellos con SE sintomático o una encefalopatía progresiva

Factores asociados con el mal resultado después de RSE:Etiología subyacente, edad avanzada (por ejemplo, >50 años), larga duración de las convulsiones y APACHE II elevadoRecientemente un estudio informó que después de corregir por etiología subyacente, el coma , el tipo de SE, y la duración no se asociaron con el resultado

EEG electroencefalograma; GCSE estado epiléptico convulsivo generalizado; RSE status epiléptico refractario; SE status epiléptico

► La morbilidad y la mortalidad aumentan cuando la duración de los episodios de GCSE se incrementa. En episodios que duran más de 60 minutos, los mecanismos compensatorios comienzan a fallar, causando complicaciones relacionadas con la hipoxia cerebral y la muerte neuronal directa, así como los efectos sistémicos tales como hipoxia, hipotensión, hipoperfusión y acidosis metabólica, hipertermia, rabdomiolisis, e hypoglicemia. Los resultados adversos asociados con esta descompensación incluyen el desarrollo de arritmias cardíacas, edema pulmonar, carcinoma ductal invasivo,y muerte. Cuanto más duran las convulsiones, más difícil es terminarlas farmacológicamente.En un estudio, los pacientes tratados dentro de 1 hora tuvieron una probabilidad de 80% de terminación de la convulsión frente a una probabilidad de 40% a 50% de terminación en pacientes cuyo tratamiento se inició después de 2 o más hours.La mortalidad de los pacientes que convulsionan más de 60 minutos se aproxima a 30%.

► Si el nivel de glucosa es inferior a 80mg / dl, o se sospecha clínicamente hipoglucemia, se debe administrar 50 ml de dextrosa al 50% por vía intravenosa (IV) para adultos, o 2 ml / kg de 25% a los niños. Se recomiendan 100 mg de Tiamina, junto con bolos de dextrosa en pacientes adultos que parecen desnutridos o puedan tener alcoholismo. Si se sospecha una infección del SNC se recomienda antibiótico empírico con ceftriaxona, 1 a 2 g IV y vancomicina, 1 g IV

8

Tabla 5. Esquema de tratamiento de cuidados críticos para SE convulsivo y no convulsivo que debe ser completado antes o a su llegada a la unidad de cuidados intensivos . (Nota: el tiempo señalado es simplemente una guía, ya que todas las intervenciones deben hacerse tan pronto como sea posible.)

Tratamiento de UCI Tiempo (post-inicio SE) Objetivos

Protección de las vías aéreas y del intercambio gaseoso con el posicionamiento de la cabeza

Inmediato (0–2 min) mantener permeabilidad de vía aérea, evitar ronquido,administrar O2

Intubación (si compromiso respiratorio o sospecha de PIC elevada )

Inmediato (0–10 min) Asegurar ventilación y oxigenación

Signos vitales: saturación O2, TA,FC

Inmediato (0–2 min) Normalizar signos vitales

Vasopresores si TAS< 90 mmHg o TAM < 70

Inmediato (5-15 min) Optimizar PPC (presión perfusión cerebral)

Dextrostix Inmediato (0–2 min) Diagnosticar Hipoglucemia

Acceso IV:1. Terapia AED inicial (es decir, benzodiacepinas) 2. Líquido reanimación 3. Reanimación con Nutrientes (tiamina antes de la dextrosa; dextrosa)

Inmediato (0–5 min) 1. Detener la convulsión2. Establecer euvolemia3. Revertir déficit de tiamina; tratar hipoglucemia

Control del SE urgente con AED Inmediato (5–10 min) post ADE inicial

Detener las convulsiones

Examen neurológico Urgente (5-10 min) Evaluar posible lesión de masa o proceso intracraneal agudo

Test de laboratorio de Triage (ver tabla 2)

Inmediato (5 min) Diagnosticar condición metabólica de riesgo vital

Tratamiento urgente del SE Refractario

Urgente (20-60 ´ tras 2º AED) Detener las convulsiones.Estrategia basada en rpta del paciente y concentr del AED

Catéter urinario Urgente (0 - 60 min) evaluar la circulación sistémica

EEG continuo Urgente (15–60 min) Evaluación de SE-NC si no despierta tras cese de las convulsiones

Pruebas diagnósticas(la selección depende de la presentación clínica): TAC, P Lumbar, RM

Urgente (0 - 60 min)

Monitorizar PIC (dependiendo de la presentación clínica)

Urgente (0 - 60 min) del diagnóstico de imagen

Medida y control de la PIC

9

Tabla 6 Recomendaciones de Tratamiento AED en el SE

Antiepiléptico Recomendación

Tratamiento de emergencia Lorazepam Midazolam Diazepam Fenitoína/fosfenitoína Fenobarbital Sodio valproato Levetiracetam

Clase I, Nivel AClase I, Nivel AClase IIa, Nivel AClase IIb, Nivel AClase IIb, Nivel AClase IIb, Nivel AClase IIb, Nivel A

Tratamiento de urgencia Sodio valproato Fenitoína/fosfenitoína Midazolam (infusión continua) Fenobarbital Levetiracetam

Clase IIa, Nivel AClase IIa, Nivel BClase IIb, Nivel BClase IIb, Nivel CClase IIb, Nivel C

Tratamiento de SE Refractario Midazolam Propofol Pentobarbital/tiopental Sodio valproato Levetiracetam Fenitoína/fosfenitoína Lacosamida Topiramato Fenobarbital

Clase IIa, Nivel BClase IIb, Nivel BClase IIb, Nivel BClase IIa, Nivel BClase IIb, Nivel CClase IIb, Nivel CClase IIb, Nivel CClase IIb, Nivel CClase IIb, Nivel C

10

Tabla 7 Dosificación intermitente de AED’s en SE

Droga Dosis inicial Dosis alternativas Efectos adversos

Consideraciones

Diazepam(Valium)

0.15–0.2 mg/kg a 5 mg /min IV, hasta 10 mg /dosis, puede repetirse en 5 min

hasta 5 mg/min (PIV)Peds: 2 a 5 años: 0,5 mg/kg (PR); 6-11 año: 0.3 mg/kg (PR); > 12 años, 0,2 mg/kg (PR)

HipotensiónDepresión resp.

rápida redistribución (corta duración) metabolito activo, IV contiene propilen glicol

Lorazepam *(Orfidal)

0.1 mg/kg a 2 mg/min IV hasta 4 mg, puede repetirse en 5 - 10 min.

hasta 2 mg/min (PIV) HipotensiónDepresión respiratoria

Diluido 1:1 en salino IV contiene propilen glicol

Midazolam(Dormicum)

0,2 mg/kg IM (buena absorcion) hasta 10 mg máximo

Peds: 10 mg IM (> 40 kg); hasta 5 mg IM (13–40 kg); 0,2 mg/kg (intranasal); 0,5 mg/kg (bucal)

Depresión resp. Hipotensión

Metabolito activo, eliminación renal rápida redistribución (corta duración)

Fosfenitoina **(Cereneu)

20 mg PE/kg IV, se puede dar 5 mg/kg adicionales

hasta 150 mg PE/min; se puede dar dosis adicional 10 min tras la infusión Peds: mx 3 mg/kg/min

HipotensiónArritmias

Compatible con salino, dextrosa, y Ringer . Se puede dar IM y más rápido que la Fenitoina

Lacosamide*** 200-400 mg IV 200 mg IV en 15 min. No hay dosispediátrica establecida

Prolongación PRHipotensión

Mínimas Interacciones medicamentosas Experiencia limitada en el tratamiento de SE

Levetiracetam(Keppra)

1000 -3000 mg IV Peds: 20-60 mg/kg IV

2-5 mg/kg/min IV Mínimas Interacciones medicamentosas. No metabolismo hepático

Fenobarbital(Luminal)

20 mg/kg IV, , puede darse 5-10 mg/kg adicionales

50-100 mg/min IVpuede darse una dosis adicional a los 10 min

HipotensiónDepresión resp.

IV contiene propilen glicol

Fenitoina(Epanutín)

20 mg/kg IV, , puede darse dosisadicional 5-10 mg/kg

Hasta 50 mg/min IV; puede darse una dosis adicional a los 10 min Peds: mx 1 mg/kg/min

ArritmiasHipotensiónSíndrome guante morado

Solo compatible con salinoIV contiene propilen glicol

Topiramate(Topamax)

200–400 mg NG/PO 300–1, 600 mg/día oral (dividido en 2 a 4 veces al día). No dosis pediátrica establecida

Acidosis metabólica

No disponible iv

Valproato (Depakine)

20-40 mg/kg IV, pueden darse dosis adicional de 20 mg/kg

3-6 mg/kg/min, puede darse una dosis adicional a los 10 min. Ped: 1.5–3 mg/kg/min

HiperamoniemiaPancreatitisTrombocitopeniaHepatotoxicidad

precaución en TCE;puede ser de elección en glioblastomamultiforme

IM intramuscular; IV intravenous; IVP intravenous push; min minute; NG nasogastric; PE phenytoin equivalents; PEDs pediatric; PO by mouth; PR rectal administration; PRIS propofol related infusion syndrome

* Lorazepam iv no está comercializado en España. Oral = Orfidal** Fosfenitoina: En España lo comercializa Parke-Davis: viales de 750 mg. 1,5 mg equivalen a 1 de Fenitoina.*** Lacosamide: no comercializado en España

11

Tabla 8 Dosificación recomendada en SE Refractario

Droga Dosis inicial Dosis en PC según EEG

Efectos adversos Consideraciones

Midazolam 0,2 mg/kg a 2mg/min 0.05–2 mg/kg/h en PC. SE progresivo: 0.1-0.2 mg/kg en bolo, aumentando 0.05–0.1 mg/kg/h cada 3-4 h

Depresión respiratoria Hipotensión

Taquifilaxia tras uso prolongado. Metabolito activo, eliminación renal, (corta duración) NO contiene propilen glicol

Fenobarbital(luminal)

5-15 mg/kg, se puede dar 5-10 mg/kg adicional;administrar en PC a < 50 mg/min

0.5–5 mg/kg/h en PC.SE progresivo: bolo de 5 mg/kg, aumentar la PC a 0,5 – 1 mg/kg/h cada 12 h

Hipo TA. Depresión respiratoria /cardiacaÍleo paralítico.Pérdida de conciencia

IV contiene propilen glicol

Propofol 20 mcg/kg/min, con 1-2 mg/kg (hasta 3-5 mg/Kg) de dosis de carga

30–200 mcg/kg/min en PC (o 1-15 mg/ kg/h). Peligroso (si > 80 mcg /kg/min) y largo tiempo (p.ej, >48 h)SE progresivo: ↑10 mcg/kg/min cada 5 min o dar 1 mg/kg en bolo más ajuste PC

Hipo TA. Depresión respiratoria /cardiacaÍleo paralítico.Rabdomiolisis.Acidosis metabólica.Fracaso renal (PRIS).

Requiere Ventmecánica . Ajuste de ingesta calórica.

Tiopental *(pentothal)

2-7 mg/kg, administrar a < 50 mg/min

0.05–2 mg/kg/h PCSE progresivo: 1-2 mg/kg en bolo, Aumentar PC 0.5-1 mg/kg/ h cada 12 h

Requiere Vent mecánica.Se metaboliza a pentobarbital

PC continuous infusion; EEG electroencephalogram; h hour; IM intramuscular; IV intravenous; IVP intravenous push; min minute; PRIS propofol related infusion syndrome

No hay evidencias que soporten la superioridad de Midazolam/Propofol/Tiopental

12

2011 The London–Innsbruck Colloquium on Status Epilepticus

Se han celebrado hasta la fecha 3 Coloquios impulsados por The Commission on European Affairs of the ILAE (International League Against Epilepsy), the Austrian Chapter of the ILAE, the Medical University Innsbruck and the University College of London. El último en Oxford en 2011.

Se resumen las principales conclusiones y novedades, a partir del artículo de Shorvon del National Hospital for Neurology and Neurosurgery, Queen Square. London, del protocolo de consenso a que se llegó.

=> 2011 Shorvon. The treatment of status epilepticus. Curr Op Neurology 24:165. (link)

(1) Fase 1: fase precoz (0-10/30 min)

(A) Lorazepam: 4 mg i.v. bolo (se puede repetir una vez)

# (si los ataques continúan después de 30 min) =>

(2) Fase 2: fase de status establecido (10/30-60/90 min)

(A) Fenobarbital: i.v. infusión de 10 mg / kg con un máximo de 100 mg / min, ó

(B) Fenitoína: i.v. perfusión de 15 mg / kg a un ritmo máximo de 50 mg / min, ó

(C) Fosfenitoína: i.v. infusión de 15 mg de fenitoína-equivalentes (PE) / kg en 100 mg PE/min, ó

(D) Valproato: i.v. 25mg/kg a 3-6 mg / kg / min

# (si los ataques continúan después de 30-90 minutos) =>

(3) Fase 3: SE refractario (> 60/90 min)

(A) Propofol: i.v. bolo de 2 mg / kg, y repetir si es necesario, seguido de una infusión continua de 5-10 mg / kg / h inicialmente, reduciendo la dosis lo suficiente para mantener un patrón de supresión de salvas en el EEG (generalmente 1-3 mg / kg / h), ó

(B) Tiopental: bolo iv de 100-250 mg dadoen más de 20 s seguidos de bolos de 50 mg cada 2-3 minutos hasta que se controlen las crisis, seguido de infusión iv continua a una dosis suficiente para mantener un patrón de supresión de salvas en el EEG (por lo general 3-5 mg / kg / h), ó

(C) Midazolam: i.v. bolo de 0.1-0.3 mg / kg a una velocidad no mayor de 4 mg / min inicialmente, seguido por una infusión continua a una dosis suficiente para mantener un patrón de supresión de salvas en el EEG (por lo general 0,05-0,4 mg / kg / h).

Cuando las convulsiones han sido controlados durante 12 h, las dosis deben reducirse lentamente durante un período de 12 h. Si las convulsiones se repiten, el agente anestésico general debe ser dado de nuevo durante otras 12 h, y luego intentar disminuir de nuevo.

► Novedades en la FASE I:

En la tabla 1 se señalan otros posibles tratamientos, consensuados en la reunión de 2008, para la fase 1. Se señala que ya existen preparaciones de Midazolam intranasal o bucal que están siendo utiizadas (aceptado su uso pediatrico como alternativa al diazepam rectal en una revisión Cochrane 2008)

13

► Novedades en la FASE II:

Para el 2007, se habían publicado 20 estudios (13 prospectivos y 7 retrospectivos). En todos el valproato demostró ser tan eficaz como fenitoína o fosfenitoína en pacientes que no habían respondido a benzodiazepinas i.v.o como terapia de primera línea. Los efectos colaterales más comunes son hipotensión, mareos, y trombocitopenia (menos del 10%), y estos no dependen de la velocidad de infusión. Tb se ha informado encefalopatía aguda por valproato.

El Levetiracetam intravenoso de ha estado ampliamente disponible en los últimos años, y hay datos convincentes de bioequivalencia y farmacocinéticos que apoyan su uso. Se han publicado numerosos estudios abiertos en distintos tipos de SE, mostrando una excelente eficacia y baja toxicidad. Por el momento no se dispone de datos controlados sobre el uso de levetiracetam en el estado epiléptico. Hay una necesidad urgente de un estudio aleatorizado y controlado, sobre el uso de levetiracetam como fármaco de elección en la segunda etapa del estado de mal epiléptico, y de hecho ya se utiliza ampliamente en la terapia de off-label para este fin en Europa.

El Lacosamide es un fármaco desarrollado inicialmente como formulación i.v. para uso en el estado epiléptico, pero ahora se licencia como tratamiento oral de inicio en convulsiones parciales. Su potencial en el estado epiléptico se ha empezado a explorar y se muestra muy prometedor.

► Novedades en la FASE III:

La elección sigue entre el tiopental (o pentobarbital), propofol y midazolam. Sin embargo, no hay datos controlados sobre su eficacia y su uso se basa en una serie de estudios abiertos, a menudo pequeños. Otros fármacos también utilizados han sido revisados por Rossetti, son los anestésicos inhalatorios isoflurano y desflurano, y también etomidato, lidocaína, verapamilo y el paraldehído. La ketamina parece que es eficaz en el estado epiléptico, y sus propiedades antagonistas NMDA son potencialmente neuroprotectores lo que sería otra ventaja. El magnesio también se administra con frecuencia en estado de mal epiléptico

Tratamientos no farmacológicos:

- Hipotermia terapeútica

- dieta cetogénica

- estimulación del nervio vago

- tratamiento electroconvulsivo

14

- CSF-air-exchange for pharmaco- refractory status epilepticus

- cirugía

- tratamiento inmunológico ( a partir del descubrimiento de anticuerpos como el anti NMDA: inmunoglobulinas, corticoides a latas dosis)

2010 EFNS (European Federation of Neurological Societies) guideline on the management of status epilepticus in adults

(2010 Meierkord. EFNS guideline on the management of status epilepticus in adults. Europ J Neurology, 17: 348) (link)

El tratamiento de elección para el estado epiléptico convulsivo generalizado (GCSE) es la administración por i.v. de 4 a 8 mg de lorazepam o 10 mg de diazepam seguido directamente por18 mg/kg de fenitoína. Si las convulsiones continúan durante más de 10 minutos después de la primera inyección se recomienda otra dosis de 4 mg de lorazepam o 10 mg de diazepam.

El GCSE refractario es tratado con dosis anestésicas de barbitúricos, midazolam o propofol titulándose según un patrón de supresión de salvas en el EGG durante por lo menos 24 h.

El tratamiento inicial del SE no convulsivo depende del tipo y causa.

El SE complejo parcial se trata inicialmente de la misma manera que el GCSE. Sin embargo, si resulta ser refractario, se trata con drogas iv como levetiracetam, fenobarbital o ácido valproico en lugar de los anestésicos. En SE sutil, la mayoría de los pacientes, requieren anestesia i.v.

Estudios experimentales han demostrado daño neuronal irreversible tras 30 minutos de actividad epiléptica. Algunos estudios clínicos indican que el cese espontáneo de las convulsiones generalizadas es poco probable después de 5 min y por lo tanto se requiere tratamiento agudo con anticonvulsivos. En consecuencia, Lowenstein ha propuesto una definición operacional de SE que se basa en una duración de 5 min. Los diversos estudios se basan en actividad de 5 - 10 ó 30 min para definir el SE.

El diagnóstico de NCSE se basa en los cambios mentales asociados a descargas continuas epileptiformes en el EEG. Se subdivide en Ausencia, S parcial complejo, y SE sutil.

Recomendaciones:

► En GCSE : Lorazepam 0.1 mg/kg i.v. (calificación de nivel A). Dependiendo de la condición médica del paciente se puede decidir iniciar el tratamiento con 4 mg y repetir esta dosis a los 10 min si persiste el SE (calificación de nivel B). Si el lorazepam i.v. no está disponible se administran 10 mg de diazepam directamente seguidos de 18 mg/kg de fenitoína o de fosfenitoína equivalente (nivel A)La Fenitoína se da a 50 mg/min. (nivel A). Debe tenerse en cuenta que el tiempo de infusión de diazepam + fenitoína es de unos 40 min en comparación a los 5 min de la administración de lorazepam. Hasta ahora, los estudios disponibles no han demostrado convincentemente una eficacia suficientemente buena del ácido valproico para incluirse en el grupo de primera línea.

► En SE convulsivo generalizado y sutil refractarios sugerimos proceder de inmediato a la infusión de dosis anestésicas de midazolam, propofol o barbitúricos por el riesgo de daño cerebral y sistémico.- El Tiopental se inicia con un bolo de 5 mg/kg, luego bolos de 1-2 mg/kg cada 2-3 min hasta que las convulsiones sean controlados, posteriormente infusión continua a un ritmo de 3 a 7 mg/kg/h (GPP). - El Pentobarbital (el primer metabolito del tiopental) es comercializado en Estados Unidos como alternativa a tiopental y se da como una dosis en bolo de 5-15 mg/kg durante 1 h, seguido de una infusión de 0,5 – 1 mg/kg/h, aumentando si es necesario a 1-3 mg/kg/h. - Midazolam: dosis i.v. inicial 0,2 mg/kg en bolo, seguido por infusión continua de 0.05–0.4 mg/kg/h - Propofol: Debe administrarse en bolo i.v. inicial de 2-3 mg/kg seguido de bolos de 1-2 mg/kg hasta el control de las convulsiones y a continuación infusión a 4-10 mg/kg/h

► En SE parcial complejo refractario:

15

El tiempo transcurrido hasta la terminación del SE es menos crítico comparado con GCSE. Así, la anestesia general debido a sus posible graves complicaciones debe ser pospuesta y probarse con anticonvulsivos no anestésicos. - Fenobarbital : bolo i.v. inicial de 20 mg/kg i.v. a una tasa de infusión de 50 mg/min. - Ácido valproico: bolo intravenoso de 25-45 mg/kg infundida a velocidades de hasta6 mg/kg/min.- Levetiracetam: bolo iv de 1000–3000 mg administrados en un período de 15 minutos. Si el régimen de tratamiento precisa la administración de anestésicos, se aplica el mismo protocolo que se describe en GCSE refractario.2) ALGORITMOS de tratamiento

2012 Foreman. Epilepsy Emergencies: Diagnosis and Management. Neurol Clin 30: 11–41. (Comprehensive Epilepsy Center, Neurological Institute of New York, Columbia University) (link)

16

Fig. 4. Convulsive status epilepticus treatment algorithm in adults at Columbia University’s Comprehensive Epilepsy Center. ABG, arterial blood gas; AED, antiepileptic drug; BMP, basic metabolic panel; BP, blood pressure; Ca, calcium CBC, complete blood count; D50W, 50% dextrose in water; EKG, electrocardiogram; FSBG, finger stick blood glucose; HCG, human chorionic gonadotropin; HR, heart rate; IM, intramuscular; IV, intravenous; LFTs, liver function tests; Mg, magnesium; PO4, phosphorus; PR, per rectum.

17

2011 Shearer. Generalized Convulsive Status Epilepticus in Adults and Children: Treatment Guidelines and Protocols. Emerg Med Clin N Am 29;51. (link)(Department of Emergency Medicine, Mount Sinai School of Medicine, New York, NY, USA)

2010 Rabinstein. Management of Status Epilepticus in Adults. Neurol Clin 28 (2010) 853. (link)

18

(Department of Neurology, Mayo Clinic, Rochester)

Fig. 2. Proposed algorithm for the management of SE. Abbreviations: ABC, airway, breathing, circulation; ED, emergency department; ICU, intensive care unit; LP, lumbar puncture; MV, mechanical ventilation. a The risk of propofol infusion syndrome is substantial and this complication may be fatal.

2010 Kramer. Status Epilepticus. O’Donnell and Nácul (eds.), Surgical Intensive Care Medicine.173(Department of Critical Care Medicine, University of Calgary) (link)

Tabla 17.2. Algoritmo de tratamiento del S epilepticus._____________________________________________________________________________________________________________

1. Primeros 5 min• Que no cunda el pánico! La mayoría de las convulsiones desaparecen espontáneamente al cabo de no más de 1-2 min• Atención al ABC: minimizar el riesgo de aspiración, establecer un acceso iv, monitorización parámetros fisiológicos• Si persisten más allá de 2 min, administrar lorazepam 2 mg iv• Si no hay acceso IV, las alternativas incluyen diazepam 20 mg rectal o 10 mg de midazolam por vía intranasal, bucal o IM

2. 5-10 min• Si todavía continúan, administrar 2 mg de lorazepam q1-2 min hasta un máximo de 0,1 mg / kg (normalmente ~ 8 mg)• Considerar posibles etiologías, enviar análisis de sangre adecuado; determinar rápidamente la glucosa en sangre• Administrar Gl 50% y tiamina si procede• Si se sospecha infección del SNC, administrar ceftriaxona 2 g IV ± acyclovir 10 mg / kg• Si se sospecha lesión cerebral ocupante de espacio y efecto masa (p.ej. por dilatación de la pupila), dar 0,5 g/kg de manitol

3. 10-20 min• Si las convulsiones aún continúan, las opciones incluyen:

- Fenitoína 20 mg / kg (1 g es suficiente para la mayoría de los pacientes!), a una velocidad no superior a 50 mg / min. Si las convulsiones continúan a los 10 min, considerar proceder al paso 4 antes de la finalización de la infusión

- Valproato 20-30 mg / kg min en 5-10 min (la ventaja sobre la fenitoína es que se puede administrar más rápidamente y evita retrasos en proceder al paso 4) - Proceder directamente al paso 4

4. 10-60 min• Un intensivista, médico de urgencias o anestesiólogo debe ya participar en el cuidado en este punto• Si las convulsiones aún continúan el paciente requiere IOT. Los medicamentos descritos a continuación pueden ser parte de la dosis de inducción para facilitar la laringoscopia• Administración de un bolo de líquidos. El uso concomitante de un agonista alfa (por ejemplo, fenilefrina, en incrementos de 100 mcg) puede ser necesario para tratar prontamente hipotensión durante el manejo de las vías respiratorias• Si es necesario bloqueo neuromuscular, utilice un agente no despolarizantes de acción rápida (por ejemplo, rocuronio, cisatracurio) en lugar de succinilcolina. Ser consciente de que el paciente todavía puede estar en status convulsivo a pesar de la ausencia de convulsiones visibles• Disponer lo necesario para la monitorización EEG continua de emergencia• Si las convulsiones aún continúan, las opciones son las siguientes: - Midazolam: carga de ~ 0,1 mg / kg, y repetir según sea necesario q3-4 min hasta que las convulsiones cesen. Dosis muy grandes (hasta 2 mg / kg!) se han descrito, aunque hemos encontrado que es inusual que dosis >de 30-40 mg sean eficaces. Si es eficaz, comenzar infusión a 0,1 mg / kg / h. Si se requiere una dosis más alta, dar otros 0,1 mg/kg en bolo antes de aumentar la velocidad de perfusión. Se han descrito Infusiones de hasta 2-3 mg / kg / h. - Propofol: bolo de 1-2 mg / kg. Comenzar la infusión a 50 mcg / kg / min (3 mg / kg / h). Si se requiere una dosis más alta, dar otros 0.5-1 mg / kg en bolo antes de aumentar la velocidad de infusión. La Infusión no debe exceder de 80-85 mcg / kg / min (5 mg / kg / h) durante unas pocas horas para evitar el riesgo de síndrome de infusión de propofol

5. ³ 60 min• Si las convulsiones aún continúan, las opciones son las siguientes: - Pentobarbital: Carga de 5 mg / kg a velocidad de 50 mg / min, y repetir ~ q15 min como sea necesario hasta cesar las convulsiones, máximo ~ 25 mg / kg. Comenzar la infusión a 1 mg/kg/h, y ajustar hasta supresión de convulsiones - Combinar midazolam y propofol• Si se alcanza la etapa 4 o 5 la mayoría de los pacientes requieren cateterización venosa central y arterial• Optimizar la volemia, y si es necesario, comenzar la infusión de vasopresores

• Una vez que los pacientes estén lo suficientemente estables, obtener pruebas de diagnóstico (p.ej, P lumbar, imágenes

2009 Milikan. Emergency treatment of Status epileptico. Emerg Med Clin N Am 27 ; 101.(link)

19

(Department of Emergency Medicine, University of Michigan)

Actualmente se piensa que el tratamiento de emergencia del SE debe ser más rápido y más agresivo. Los pacientes con ataques que duran más de 5 minutos están en riesgo de pobres resultados clínicos y se definen como SE.El midazolam administrado por vía intramuscular es un tratamiento prometedor para tratar las convulsiones en el ámbito prehospitalario. En el servicio de urgencias, el tratamiento del SE se puede acelerar mediante la administración de lorazepam y fenitoína simultáneamente a la llegada y seguir directamente con anestesia general si los agentes de primera línea fallan y siguen las convulsiones. Este enfoque debe calibrarse con los posibles efectos adversos.En el futuro, la capacidad de monitorear continuamente el EEG en Urgencias es probable que identifiqueun número sustancial de pacientes que tienen NCSE, proporcionando la oportunidad de intervenir y potencialmente mejorar los resultados del paciente

20

2008 Mirski. Seizures and Status Epilepticus in the Critically Ill. Crit Care Clin 24 ; 115 (link)(Departments of Neurology, Anesthesiology, and Critical Care Medicine, Neurosurgery, TheJohns Hopkins Hospital,)

BOX 3. Algoritmo para el manejo del estado epiléptico

Medidas iniciales

1. Asegurar vías respiratorias y oxigenación: intubación si precisa. 2. EEG disponible durante la terapia. 3. Dx y administrar glucosa IV si es inferior a 60 mg/100 dL. 4. Benzodiazepinas : - Lorazepam IV 5 a 10 mg, - Diazepam 20 a 40 mg, o Midazolam 5 a 20 mg en 5 minutos. 5. Fenitoína dosis de carga de 20 mg / kg a 50 mg / min o Fosfenitoína 20 mg / kg PE (fenitoína equivalentes) a 150 mg / min. Objetivo Nivel plasmático 15 a 20 mg / dL. 6. EEG continuo si está disponible. 7. Si las convulsiones continúan, fenitoína o fosfenitoína (5 a 10 mg/kg adicionales o 5 a 10 mg / kg PE). Objetivo nivel plasmático 20 a 25 mg / dL.

S epilepticus refractario: varias opciones:

1. Supresión farmacológica rápida de las salvas / coma con soporte hemodinámico: propofol 2mg/kg e infusión de 150 a 200 mg / kg / min, o tiopental 4 mg / kg e infusión de 0,3 a 0,4 mg / kg / min. 2. El Midazolam 0,2 mg / kg seguido de 0,1 a 0,2 mg / kg / h puede ser utilizado como una alternativa al propofol o tiopental. 3. El Valproato 60 a 70 mg / kg puede ser considerado. 4. Pentobarbital 5 a 10 mg / kg seguido de 1 a 10 mg / kg / h si se precisa para supresión a largo plazo de las salvas.

Destete desde la supresión de convulsiones en el electroencefalograma

1. Usando EEG continuo, lograr la supresión EEG de las convulsiones 12 a 48 horas antes de intentar retirar el coma farmacológico. 2. Asegurar niveles adecuados de los agentes anticonvulsivos seleccionados para el control crónico de las crisis. Tratar conseguir altos niveles de la menor cantidad posible de agentes anticonvulsivos. Los agentes más comunes son fenitoína y valproato. 3. Detener la Infusión y controlar EEG hasta que el ritmo de fondo comience o se incremente. Si las convulsiones se repiten, usar rebolus 30% a 70%, según sea necesario, de la cantidad original de bolo requerida inicialmente. 4. Vuelva a ajustar el nivel sérico de los anticonvulsivos o añadir agentes adicionales antes de realizar otro intento de destete. 5. No es raro necsitar más de un intento antes de un destete exitoso.___________

Abreviaturas: IV, intravenosa, PE, fenitoína equivalentes.Adapted from from Varelas PN, Mirski MA. Seizures in the adult intensive care unit. J Neurosurg Anesthesiol 2001;13:163–75;.

21

2008 Corral. Estatus epiléptico Med Intens 32(4):174. (link)(Hospital Universitario de Bellvitge.)

22

Tratamiento farmacológico

- Primer nivel: 0-5 minutosDiazepam (10-20 mg), lorazepam (2-4 mg) o clonazepam (0,5-1 mg). Repetir a los 2-5 min si la

crisis no ha cedido. Clonazepam 0,5-1 mg/min se ha utilizado, sobre todo por ausencias o por mioclonias.

- Segundo nivel: 5-20 minutosFenitoína: 20 mg/kg a 50 mg/min. En pacientes ancianos o hipotensión o arritmias 25 mg/min. La velocidad de infusión hace que las dosis terapéuticas no puedan administrarse en < 20-30 minutos. No debe diluirse en glucosado ni glucosalino. Al final de este período, como opción se puede administrar una dosis adicional de fenitoína de 5-10 mg/kg. Efectos secundarios: hipotensión, trastornos de la conducción y repolarización cardiaca (alargamiento del QT), lesión de tejidos blandos y rara vez hipoglucemia.Las revisiones y las guías terapéuticas dan una recomendación grado A para lorazepam, diazepam y fenitoína y una recomendación grado C (favorable pero no concluyente) para clonazepam.Valproato 15-60 mg/kg en 5 minutos iv, seguido de perfusión de 1 mg/kg/h que se aumentará a 1,5 mg/kg/h en caso de haber recibido fenitoína. Está contraindicado en las alteraciones de la coagulación, hepatopatía y pancreatopatía severas. Un estudio comparativo reciente ha mostrado una eficacia superior de valproato respecto a fenitoína en EE convulsivos. Valproato es de primera elección en SEGM (S generalizado mioclónico) o SEGA (ausencia).Levetiracetam comercializado en España desde 2001 y disponible por vía endovenosa. Se utiliza como monoterapia en crisis parciales y como terapia concomitante en otros tipos de epilepsia. No puede darse en la misma vía que fenitoína pq precipita, pero sí puede administrarse con valproato o benzodiazepinas. Existen casos de EE refractarios tratados con levetiracetam 1.000 mg iv en 15 min con buen resultado.

- Tercer nivel: 30 minutos: Si persisten convulsiones será necesario la intubación.Fenobarbital, a pesar de su eficacia, cada vez se utiliza menos debido a sus efectos adversos. En el SE se ha utilizado a dosis de 20 mg/kg a ritmo de 100 mg/minuto, recomendación grado C (favorable pero no concluyente). En caso de administrarlo, hay que mantener fenitoína y fenobarbital durante la fase aguda. Los efectos secundarios son: sedación, depresión respiratoria, hipotensión, neurotoxicidad o rash. Una opción al final de este periodo es una dosis adicional de fenobarbital de 5-10 mg/kg.

- Cuarto nivel: 60-65 minutos : anestesia general con barbitúricos de acción rápida, propofol o midazolam. 1. Tiopental sódico: 3 mg/kg en 3-5 minutos seguido de 2 mg/kg/h. Si recurren las convulsiones administrar 50-100 mg en bolus y aumentar la velocidad en 0,5-1 mg/kg/h hasta 5 mg/kg/h.2. Pentobarbital: 5-20 mg/kg a 0,2-0,4 mg/kg/min seguido de 2,5 mg/kg/h.3. Propofol: 1-2 mg/kg en 5 minutos, seguido de una perfusión entre 2-10 mg/kg/h.4. Midazolam: 0,2 mg/kg en bolus, seguido de 0,1- 2,0 mg/kg/h.

- Minuto 80Se debe considerar la asociación de otros fármacos, aunque su utilidad sea incierta, como: carbamacepina, topiramato, clormetiazol, lidocaína, paraldehído, primidona, etosuximida, agentes inhalantes (isofluorano, óxido nitroso y halotano), ketamina y otros (cloracepato, esteroides, etomidato, gabapentina, lamotrigina, piridoxina, magnesio y tiagabina). Los relajantes musculares sólo deben utilizarse como último recurso en convulsiones intratables cuando exista acidosis, apnea o contraccionesmusculares con amenaza para la vida. También se han utilizado ocasionalmente tratamientos no farmacológicos como el electroshock y en casos de EE parciales motores que hayan producido una epilepsia parcial continua, tratamiento quirúrgico con resecciones transpiales múltiples.

Duración del tratamientoEl objetivo del tratamiento debe ser la finalización de la crisis epiléptica clínica o electroencefalográfica.La retirada de todos los fármacos anestésicos debe siempre realizarse de forma gradual (20% cada 6 horas ) y cuando se tengan niveles terapéuticos en sangre de los fármacos de segunda línea (fenitoína ovalproato o ambos). Se acepta conseguir la salva-supresión, pero existe controversia sobre si es mejorconseguir el cese de las crisis eléctricas o si hay que alcanzar la salva-supresión, o llegar a aplanamientodel EEG global. La sedación se retira a las 24 horas del cese de las crisis y si aparecen convulsiones se vuelve a administrar 24 horas más.

23

2008 Khaled. Updates in the Management of Seizures and Status Epilepticus in Critically Ill Patients. Neurol Clin 26; 385 (link)(Department of Neurology, Comprehensive Epilepsy Center, Columbia University

24

Otros fármacos antiepilépticos- Ha habido una creciente utilización de levetiracetam en pacientes de UCI. Levetiracetam, tiene las ventajas de acción rápida, sin interacción con otros medicamentos, y un buen perfil de seguridad, con una vida media en plasma de 6 a 8 horas. El hígado no metaboliza el levetiracetam, por lo que es una excelente opción en pacientes con insuficiencia hepática. La dosis debe ser reducida en presencia de falo renal y dosis suplementarias deben administrarse después de la diálisis.- El topiramato, administrado a través de la ruta nasogástrica, se informa que es eficaz en abortar el SE [66], posiblemente debido a los múltiples mecanismos deVarios FAE orales se han utilizado otros para convulsiones refractarias o SE en la UCI, pero no hay datos comparativos para ayudar a seleccionar uno sobre otro. - Si se usa topiramato o zonisamida, se debe vigilar la acidosis metabólica (particularmente en combinación con propofol. - Si se utiliza carbamazepina u oxcarbazepina, se debe estar atento a la hiponatremia.- La ketamina es un antagonista del receptor NMDA que ha sidoen utilizado con éxito en SE refractario en modelos animales . Se recomienda su uso sólo cuando otros agentes han fallado. Mirsattari describe siete pacientes con SE refractario, que recibieron isoflurano con o sin desflurano. Cuatro pacientes tuvieron buenos resultados, tres murieron, todos experimentaron hipotensión. - Los esteroides, las inmunoglobulinas intravenosas, la plasmaféresis y los adrenocorticotrópicos han sido reportados para ayudar a controlar las convulsiones, la mayoría en población pediátrica o en síndromes de mecanismoinmune. - Ampliamente utilizada en cardiología, la lidocaina tiene la ventaja de una vida media corta y una relativa falta de efectos depresores respiratorios y cerebral. Pascual et al reportaron 42 episodios de SE tratados con una dosis de bolo de lidocaína intravenosa de 1,5 mg / kg a 2 mg / kgdurante 2 minutos; 31 respondieron a la primera inyección, pero las convulsiones recurrieron en 19.

25

ANTIEPILEPTICOS - Antiepileptic Drugs (AED)

2011 Hung. Antiepileptic Drugs: The Old and the New. Emerg Med Clin N Am 29 ; 141. (link)(Department of Emergency Medicine, Morristown Memorial Hospital, USA)Durante la última década, 8 nuevos fármacos antiepilépticos (ADE) han sido aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) para el tratamiento de convulsiones. Por el contrario, durante las últimos 8 décadas, sólo había 6 ADE principales, sin nuevos medicamentos aprobados entre 1978 y 1993. En el artículo se repasan sus características.

Drogas Indicaciones Reacciones adversasInteracciones

AED antiguos orales

Carbamazepina (Tegretol) Clonazepam (Rivotril)

Etosuximida (Zarontín)

Fenobarbital (Lumimal)

Fenitoína (Dilantín. Eplilantín)

Valproico (Depakine)

Convuls parcial y general

Convulsión mioclónica

Ausencias

Convuls parcial y general

Convuls parcial y general

Ausencias. Convuls parcial y general

Steven-Johnson, Anemia aplásica-

-

-

-

Hepatitis Tóxica

Sí

No

No

Sí

Sí

No

Nuevos AED orales

Felbamato (Taloxa) Gabapentine (Neurontín) Lamotrigine (Lamictal) Levetiracetam (Keppra) Oxcarbazepina (Trileptal) Tiagabina (Gabitril) Topiramato (Topamax) Zonisamida (Zonegran)

Convulsión parcial. S Lennox GastautConvulsión parcialConvulsión parcial Convulsión parcialConvulsión parcialConvulsión parcialConvulsión parcialConvulsión parcial

Anemia aplásica

Steven-Johnson------

Sí

NoNoNoSíNoNoNo

26

2011 Holtkamp. Treatment strategies for refractory status epilepticus. Current Opinion in Critical Care 17:94. (link)(Department of Neurology, Charite´ – Universita¨tsmedizin Berlin, Berlin, Germany)En estado epiléptico parcial complejo, el levetiracetam (Keppra) se puede administrar si fallan los agentes de primera línea y / o segunda línea. Lacosamida puede ser un complemento de nuevo interesante, pero están pendientes datos fiables. En el tratamiento del estado epiléptico convulsivo generalizado refractario, el propofol parece ser tan eficaz como los barbitúricos. Este último se asocian con tiempos prolongados de ventilación debido a la cinética de redistribución, mientras que hay riesgo de síndrome de infusión de propofol si se administra de forma continua. Incluso después de tratamiento prolongado con anestésicos, una supervivencia funcional satisfactoria es posible

2009 Stephen. Selection of Antiepileptic Drugs in adults. Neurol Clin 27; 967. (link) (Western Infirmary, Glasgow)

27

N03 – ANTIEPILÉPTICOS (disponibles en el Hospital de Cruces) N03AA - Barbitúricos y derivados

Fenobarbital

FENOBARBITAL XALABARDER 10 mg/ml susp. 30 ml

LUMINAL 100 mg comp.

LUMINAL 200 mg amp. 1 ml

Primidona

MYSOLINE 250 mg comp.

N03AB - Derivados de la hidantoína Fenitoína

EPANUTIN 100 mg cap.

FENITOÍNA COMBINO PHARM 250 mg amp. 5 ml

N03AE - Derivados de la benzodiazepina

Clonazepam

RIVOTRIL 0,5 mg comp.

RIVOTRIL 1 mg amp.

RIVOTRIL 2 mg comp.

N03AF - Derivados de la carboxamida

Carbamazepina

CARBAMAZEPINA NORMON 200 mg comp.

CARBAPAZEPINA NORMON 400 mg comp.

N03AG - Derivados de los ácidos grasos

Valproico, ácido

28

DEPAKINE 200 mg/ml sol. 60 ml

DEPAKINE 400 mg vial

DEPAKINE 500 mg comp. recubierto

Valproico, ácido sal sódica + Valproico, ácido

DEPAKINE CRONO 500 mg (333 mg + 145 mg) comp. recubierto

N03AX - Otros antiepilépticos

Gabapentina

GABAPENTINA 300 mg cap.

GABAPENTINA 400 mg cap.

Lamotrigina

LAMICTAL 50 mg comp. dispersables masticables

Levetiracetam

KEPPRA 100 mg/ml sol. oral 300 ml

KEPPRA 500 mg comp.

KEPPRA 500 mg vial 5 ml

Pregabalina

LYRICA 75 mg cap.

Topiramato

TOPAMAX 100 mg comp. recubierto

TOPAMAX 25 mg comp. recubierto

TOPAMAX 50 mg comp. recubierto

29

N01 – ANESTÉSICOS (se marcan solo los que tienen uso como antiepilépticos) N01A - ANESTÉSICOS GENERALES N01AB - Hidrocarburos halogenados Desflurano

Sevoflurano

SEVORANE 100% fco. 250 ml

N01AF - Barbitúricos, monofármacos Tiopental, sódico

TIOBARBITAL BRAUN 0,5 g vial

TIOBARBITAL BRAUN 1 g vial

N01AH - Anestésicos opiodes AlfentaniloFentanilo (ANESTESICO)Remifentanilo

N01AX - Otros anestésicos generales Etomidato

Ketamina

KETOLAR 500 mg vial 10 ml

Propofol

DIPRIVAN 1% 500 mg jer. 50 ml

DIPRIVAN 2% 1 g jer. 50 ml

PROPOFOL 1% FRESENIUS 1 g vial 100 ml

PROPOFOL 1% FRESENIUS 200 mg amp. 20 ml

PROPOFOL 1% FRESENIUS 500 mg vial 50 ml

PROPOFOL 2% FRESENIUS 1 g vial 50 ml

30

2012. Fernández. Refractory status epilepticus. Curr Opin Crit Care 2012, 18:127–131. (Division of Critical Care Neurology, Columbia University College of Physicians Surgeons, New York, USA) (link)

Las dificultades en la realización de ensayos controlados aleatorios (ECA) en la atención neurocrítica, y más específicamente para el tratamiento del RSE son ilustrados por la terminación anticipada del primer ECA de RSE comparando propofol y barbitúricos debido a un reclutamiento bajo.Serie de casos recientes incluyen el tratamiento exitoso del RSE recurrente con lacosamida o ketamina intravenosa como tratamiento complementario, el uso de la combinación de antiepilépticos(fenitoína, levetiracetam y pregabalina), y tratamientos quirúrgicos (estimulación nervio vagal y cerebral profunda) para el control del RSE.

2011 Chan. Nonconvulsive Status Epilepticus. Emerg Med Clin N Am 29 ;65. (link)(Department of Emergency Medicine, Albert Einstein College of Medicine, Bronx, NY)

Sin las manifestaciones motoras, las crisis con frecuencia pasan desapercibidas, incluso para los especialistas, y puedenprogresar a SE no convulsivo (NCSE). Ahora se sabe que el NCSE es un trastorno heterogéneo con causas variadas y varios subtipos. A pesar de la evolución de los últimos 50 años, aún no hay definición universalmente aceptada. También hay desacuerdo sobre las características del electroencefalograma (EEG) congruentes con NCSE y confusión sobre la agresividad con que deben ser tratados, especialmente en pacientes que están gravemente enfermos y / o comatose.Los 2 tipos más comúnmente reconocidos son NCSE- Ausencia SE (ASE) y SE parcial complejo (CPSE). La manifestación clínica principal de ambos tipos de NCSE es el estado mental alterado

Situaciones que se deben llevar a considerar el diagnóstico de NCSE:1. Los pacientes que tienen una convulsión generalizada tónico-clónica y un período postictal prolongado2. Los pacientes con alteración del sensorio, que muestran signos sutiles tales como espasmos o parpadeoy / o estado mental fluctuante3. Los pacientes en que no se dispone de otra causa para explicar la alteración del sensorio, sobre todo en aquellos que tienen un historial de un ataque anterior, incluso antiguo.4. Los pacientes ancianos con estupor inexplicable o confusión, especialmente aquellos que toman medicamentos neurolépticos5. Los pacientes con ictus que se ven clínicamente peor de lo esperado

31

Tratamiento:En general, los medicamentos utilizado para tratar el GCSE se utilizan también para tratar el NCSE. El tratamiento debe ser administrado con monitorización simultánea de EEG para establecer el punto final del tto. Las benzodiazepinas Intravenosas son los agentes de primera línea seguido de fenitoína o fosfenitoína intravenosa; es razonable el uso de ácido valproico intravenoso como agente de segunda línea debido a que teóricamente es más eficaz que la fenitoína en ASE.La literatura no es clara en la urgencia de poner fin al NCSE. Sin embargo, los marcadores neuronales de lesiones sugieren lesión celular con el NCSE, y es razonable tratar agresivamente la condición subyacente y las causas. Los pacientes con SSE generalmente tienen lesiones subyacentes significativas del CNS con una morbilidad asociada a una elevada mortalidad. Por consiguiente, los pacientes con SSE deben ser tratados agresivamente como cualquier paciente con GCSE refractario.

______________________________________________________

Octubre 2012 JC Vergara

32