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Tratamientos Biológicos paraCáncer
Alberto Casas
Medico Cirujano MD UNMSM Doctor en Medicina PhD UPCH Magister en Medicina MsC UPCH Especialista por UPCH Regular Member of American
Physiological Society American Society for
Pharmacology and ExperimentalTherapeutics
Evaluador del Estado Peruano paraEscuelas de Medicina Humana
Docente Principal UniversidadPeruana de Ciencias Aplicadas(UPC)
Gerente Medico de LaboratoriosRoche
Alberto Casas Lucich
Cáncer
http://www.inen.sld.pe/portal/documentos/pdf/eventos-inen/20042012_200412.pdf
CÁNCERES CON MAYOR INCIDENCIA Y MORTALIDAD
• Son terapias dirigidas que buscan atacar las células cancerosas• Los más representativos son las Terapias Biológicas, usando medicamentos obtenidos por medio de
ingeniería genética, y constituyen el estándar de tratamiento para la mayoría de enfermedadesoncológicas.
• Están incluidas dentro de las guías de tratamiento más prestigiosas del mundo: NCCN, ESMO,Respaldo FDA y EMA .
¿QUÉ ES UNA TERAPIA BIOLÓGICA?
Productos Químicos Elaborados mediante síntesis
química. Pequeños, simples de bajo peso
molecular Fácil de caracterizar y purificar Estructura rígida y estable
Productos Biológicos
– MacromoléculasAfecta absorción, distribución, eliminación,etc
– Fácilmente degradablesProteasas ubicuas (ej. Estómago)
– Inestables (cambios estructurales)Comportamiento impredecible- errático
– Similitud moléculas endógenasDificultad de determinación en laboratorio,etc.
– + Complejidad Tridimensional
Síntesis biológica de proteínas en base a segmentos de ADNmanipulado en líneas celulares bacterianas o animales
Por ejemplo, rituximab, trastuzumab, bevacizumab
Los medicamentos biológicos son diferentes a los sintéticos
• Identifican a las células dañadas actuando sobre ellas sin afectar a las células sanas.
¿CÓMO ACTUA LA TERAPIA BIOLÓGICA?
Tamaño, Estructura y ComplejidadTa
mañ
oCo
mpl
ejida
d
Medicamento de molécula de grantamaño
Hormoma humanadel crecimiento (hGH)
~ 3.000 átomos
Auto~ 3.000 lbs
Producto biológico de gran tamaño
Anticuerpo IgG~ 25.000 átomos
Jet comercial~ 25.000 lbs (sin combustible)
Medicamento demolécula pequeña
Bicicleta~ 20 lbs
Aspirina21 átomos
Comparacion según peso molecular
Productos QuímicosGlucophage® 166Vioxx® 314Prozac® 346Zantac® 351Paxil® 375Zocor® 419Augmentin® 420Crixivan® 712Taxol® 854
Productos BiotecnológicosNeupogen® 18,800Roferon-A® 19,625Humatrope® 22,125Avonex® 22,500NeoRecormon® 30,400Pulmozyme® 37,000Enbrel® 75,000Zenapax® 144,000Rituxan®/MabThera® 145,000Factor VIII 264,000
Peso molecular (en Daltons, la unidad estandar de masa molecular) de algunas sustancias conocidas
Productos Biológicos:Complejidad
Complejidad Inherente Tamaño Estructura Físico-química Heterogeneidad
Complejidad Adicional Proceso de Manufacturación Formulación Manipulación Vía de Administración
• La complejidad de los Productos Biológicos hace imposible la elaboración de copias idénticas
Aspirina
Anticuerpo Monoclonal
Desarrollo Histórico
Antecedentes
La medicina biológica a través de losanticuerpos monoclonales estácambiando la historia natural deenfermedades catastróficas, como elcáncer.
Los anticuerpos monoclonalescumplirán 30 años desde su invención
Cesar Milstein y otros colaboradoresganaron el Premio Nobel en Fisiologíay Medicina en 1984 por este concepto.
Tecnología anticuerposmonoclonales
El Proceso de Fabricación
El proceso en Células
Un Pequeño Cambio Puede Hacer una GranDiferencia
Ejemplo: función efectora de la inmunidad de una molécula de anticuerpo
GlcNAc
Man
Gal NeuAc/Gc
Man
ManGlcNAc
GlcNAc
GlcNAc
NeuAc/Gc
Gal
Asn(297)
4 41 1
1 1
11 4
42
2
2
23,6
3,6
1
13
1
6GlcNAc
Man
GalGal NeuAc/GcNeu
Ac/GcMan
ManGlcNAc
GlcNAc
GlcNAc
NeuAc/GcNeu
Ac/GcGalGal
Asn(297)
4 41 1
1 1
11 4
42
2
2
23,6
3,6
1
131
3
1
61
6
Función Efectora de la Inmunidad
020406080
100120
0 10 20 30 40 50
Conc. Anticuerpo (ng/ml)
Lisi
s ce
lula
r (%
)
Glycoengineeredantibody (only 26%fucosylated)Wildtype antibody(100% fucosylated)
Glycoengineerednegative controlantibody
Presencia o ausencia de un residuo de azúcar puede afectar laactividad biológica (destruir las células blanco)
Los cambios en la función efectora de la imunidad puede influirsobre la potencia, pero también afecta la seguridad del
medicamento
Adaptado desde M. Clarkhttp://www-immuno.path.cam.ac.uk/~mrc7/ (ingresado, julio 2010)
Proceso en LaboratorioUna visión general
Genhumano
VectorADN
Clonacion en el vectorADN
Transferencia a la celulade hospedaje
La célula bacterial o mamariaproduce la proteina
Establecimiento de las células de ingienería genéticaque producen las proteínas deseadas
Producción a escala yen grandes cantidades
Proceso Donwstream yprurificacón
Fermentación
Formulación
Posible gran impacto farmacológicoclínico:eficacia y/o seguridad
Pequeñas diferencias proceso deproducción =
La elaboración Biotecnológica requiere estrictocumplimiento de las Buenas Prácticas de
Manufactura (GMPs)
Métrica/lote de complejidad Molécula pequeña Proteína
Número de registro de lote < 10 > 250
Pruebas de calidad del producto < 100 > 2,000
Etapas críticas del proceso < 100 > 5,000
Ingreso de datos del proceso < 4,000 > 60,000
Mecanismos de Acción de los Biológicos
Los Anticuerpos Actúan de Diferentes Formas
CDC = Citotoxicidaddependiente delcomplemento
ADCC = Citoxicidad celulardependiente delanticuerpo
Citotoxicidad Celular Dependientedel Anticuerpo (ADCC)
Ejemplo de Transducción de la señal de unaInterleuquina
IL-6R
gp130
Membrana Celular
IL-6
sIL-6R
Bloqueo de la señal de Interleuquina
IL-6R
gp130
sIL-6R
MRAIL-6
Cell Membrane
Inmunogenicidad yFarmacovigilancia
• Capacidad de una proteína derivada de biotecnología de provocar una respuesta inmune en el paciente.• Es impredecible y puede tener consecuencias clínicas, llegando a ser severas en algunos casos.• Virtualmente cualquier proteína exógena puede producir inmunogenicidad a corto o largo plazo.
Inmunogenicidad: Una verdadera amenaza
Consecuencias de laInmunogenicidad
• Pérdida de eficacia : La proteína natural con actividad biológicaesencial se neutraliza
• Eventos adversos no deseados
• Respuesta inmunogénica con consecuencias fatales
Terapias Innovadoras/Dirigidas
Inhibidores deTirosina
AnticuerposMonoclonales
TerapiasBiológicas
Antiangiogénicos
Inhibidores delmTor
TerapiasConvencionales
Cirugía Radioterapia
Quimioterapia
¿CÓMO SE COMBATE EL CÁNCER?
+ Terapia BiológicaSolo Quimioterapia
• Destruye tanto a las células dañadascomo a las normales
• Sola es menos eficaz que encombinación con un medicamentobiológico.
• Mejoran significativamente la eficacia deltratamiento.
• Atacan sólo las células dañadas.
• Al ser terapia dirigida y no afectar lascélulas sanas, no tiene la mayoría deefectos adversos de la quimioterapia.
• Tiene efectos adversos como: Pérdida decabello, náuseas, vómitos, cansancio, etc.
COMPARATIVO DEL BENEFICIO
Ca. Mama
Ca. Colorectal
Ca. Pulmón
Ca. OvarioCa. Gástrico
Linfomas &Leucemias
¿PARA QUÉ SE USA LA TERAPIA BIOLÓGICA?
Tasas de sobrevivencia a 5 años observadas en enfermedades metastásicas
Source: SEER*Stat 7.0.4 (1973-2008) SEER 17 Research Data; United States
MEJORA DE LA SOBREVIVENCIA AL CÁNCEREN LAS ÚLTIMAS DÉCADAS
Diagnóstico: Cáncer de Mama
Tiende a tener mayores tasas derecaída.
Tipo más agresivo (Her2+):
HOYUna TerapiaBiológicaextiende lasobrevida de lospacientes Her2+.
La incidencia en el Perú es de 20%
CASO EJEMPLO
1,000,000,000 de dólares invertidos7,000,874 horas trabajadas
6,587 experimentos423 investigadores
1 fármaco