Receptores Biológicos

RECEPTORES BIOLÓGICOS

T.M. Lidia Aldunce P.

RECEPTORES BIOLÓGICOS El termino receptor se usa para cualquier

macromolécula celular, capaz de ligarse a un compuesto endógeno o exógeno, para iniciar una respuesta celular.

Las proteínas son los receptores más importantes para fármacos, hormonas y compuestos orgánicos.

Estos receptores se encuentran conectados a elementos de respuesta celular, como enzimas, segundos mensajeros o canales iónicos.


¿Dónde se ubican estos receptores? Se ubican en la membrana celular. Entre los

fosfolípidos de la membrana celular, sobresalen en el lado externo o interno.

También hay receptores intracelulares, que se ubican en el citoplasma, mitocondrias, incluso en el núcleo celular.


¿Cómo se une el ligando al receptor? La unión de los ligandos al receptor puede ser

de tipo: Covalente Iónico Hidrófobas Por uniones de hidrogeno.


Enlace covalente: Cuando dos átomos se unen, aportando cada uno de ellos al menos un electrón a una nube electrónica común. Comparten uno o mas pares de electrones. Corresponde a un enlace muy firme, con escasa o nula reversibilidad.

Enlace iónico: Se genera por atracción electrostática. Este enlace es reversible.


Interacciones hidrófobas: Se genera ya que la atracción entre las moléculas polares de agua es tan fuerte entre ellas, que una molécula apolar (sin carga) es desplazada hacia afuera de su centro.

Puentes de hidrogeno: Cuando un átomo de hidrogeno con carga parcial positiva hace un puente con dos átomos de carga parcial negativa.


La función de los receptores consiste básicamente en:

Unión al compuesto químico. Producción y propagación de una señal en la

célula blanco.


Cada célula expresa ciertos receptores dependiendo de su función.

Los receptores de la superficie celular o de membrana citoplasmática se pueden clasificar en:

1. Receptores asociados a una proteína G2. Receptores asociados a canales iónicos.3. Receptores asociados a enzimas

(Catalíticos).


También existen receptores a nivel nuclear, denominados:

Receptores nucleares


1.-Receptores asociados a una proteína G Los receptores acoplados o asociados a

proteínas G (GPCR, por sus siglas en inglés G protein-coupled receptors), comprenden una numerosa familia de proteínas que son receptores transmembrana que se unen a moléculas en el exterior de la célula y al hacerlo activan dentro de la célula la transducción de señales que, últimamente, llevará a respuestas celulares.

Los GPCR se encuentran sólo en organismos eucariotas, incluyendo levaduras, plantas, animales


1.-Receptores asociados a una proteína G Los GPCR están asociados a varias

enfermedades, pero también son el blanco de más de la mitad de los fármacos modernos.

Estos receptores celulares median respuestas a su interacción con diversas moléculas de señalización como lo son los neurotransmisores, neuropéptidos, hormonas, péptidos vasoactivos, aromatizantes, saborizantes, glucoproteínas y otros mediadores locales, son receptores «lentos».


Estructura de receptores asociados a proteína G Compuestos por una cadena de aminoácidos que

atraviesa varias veces la membrana bajo la forma de α-hélices (7 dominios transmembrana). La fijación de la sustancia transmisora o del fármaco, produce una modificación de la conformación del receptor. De esta forma, el receptor puede interactuar con una proteína G. Las proteínas G se ubican en la cara interna de la membrana plasmática, y están compuestas por tres subunidades α, β y ϒ . Luego de interactuar el receptor con la proteína G esta se activa y a su vez interactúa con otras proteínas (enzimas, canales iónicos). Gran parte de los fármacos actúan a través de estos receptores.


2.-Receptores asociados directamente a canales iónicos o ionotropicos. La unión del ligando a su receptor generalmente

provoca un cambio conformacional del receptor que puede favorecer la apertura o el cierre de un canal iónico.

Se encuentran implicados en la neurotransmisión sináptica rápida, estos incluyen:

Receptores Nicotinoides: Nicotínico, Gaba, Glicina Receptores de Glutamato-Aspartato Receptores Purinérgicos P2X


2.-Receptores asociados directamente a canales iónicos o ionotropicos Este tipo de receptor cuenta con un canal cuya

apertura o cierre se asocia con la interacción de un ligando con un receptor situado en la membrana celular, se distinguen dos tipos:

a) Canales iónicos en los que el receptor forma parte de una misma proteína, en la cual el dominio receptor se encuentra situado en la porción extracelular de la molécula, en un lugar de fácil acceso para el ligando.

b) Canales iónicos en los que el receptor y el canal forman parte de proteínas diferentes.



Receptores asociados directamente a canales iónicos

2.-Receptores asociados directamente a canales iónicos o ionotropicos La relación existente entre la activación del

receptor y la apertura del canal produce una latencia muy corta entre ambas; del mismo modo la disociación del ligando de su recetor provoca el cierre inmediato del canal, por lo que sirven para emitir señales que exigen una rápida respuesta sobre todo en sistema nervioso.

Como medio de protección en cuanto a intensidad de respuesta, cuando permanecen expuestos de forma continua a su ligando se generará un proceso denominado desensibilización.


Receptores asociados directamente a canales iónicos



NMDA: N-metil D-aspartato (receptor de glutamato), 5-HT3: serotonina.

3.-Receptores catalíticos Existen receptores de membrana

caracterizados por poseer una cadena polipeptídica con un segmento transmembrana, que se caracteriza, bien por poseer un dominio intracelular catalítico, con actividad enzimática propia, o bien por asociarse a una proteína independiente con actividad enzimática cuando se activan.

Pertenecen a este grupo varios receptores asociados a cinasas, generalmente tirosincinasas y Guanililciclasas.


3.-Receptores catalíticos Receptores con actividad Tirosincinasa Estos receptores median las acciones de una gran

variedad de ligandos, como la insulina, factores de crecimiento, neurotroficos y citocinas.

Neurotroficos: familia de proteínas que favorecen la supervivencia de las neuronas.

Ciitocinas: son proteínas que regulan la función de las células que las producen u otros tipos celulares. Su acción fundamental es la regulación del mecanismo de la inflamación. Hay citocinas pro-inflamatorias y otras anti-inflamatorias


Receptores catalíticos: Receptores con actividad Tirosincinasa

Estructura La estructura básica de estos receptores

comprende zonas extracelulares cuya función es servir para la unión de ligandos específicos, e intracelulares que son regiones de gran tamaño y con funciones efectoras.

En el caso de los receptores de factores de crecimiento la estructura consiste en una única cadena larga, en la que la zona intracelular posee actividad tirosincinasa intrínseca.


Estructura general de los receptores catalíticos: A.- Receptores con actividad tirosincinasa intrínseca (TK); B.- Receptores que se asocian a tirosincinasas intracelulares.


3.- Receptores catalíticos: Receptores con actividad Tirosincinasa Activación: En ausencia del ligando, el receptor se halla

(generalmente) en estado de monómero y sin actividad enzimática. La llegada del estímulo, promueve la dimerización del receptor, lo que provoca un cambio conformacional que activa al dominio catalítico. El primer sustrato de la enzima son ciertos residuos tirosina (Tyr) del dominio citosólico de su compañero en el dímero, a los que fosforila. Este proceso se conoce como autofosforilación.

Los RTK pueden encontrarse en estado basal formando dímeros o tetrámeros, pero requieren la presencia de ligando para llevar a cabo su autofosforilación, pues es éste el que provoca el cambio conformacional en el receptor, necesario para iniciar la actividad enzimática.


Actividad Tirosincinasa: Una tirosina quinasa es una enzima que puede transferir un grupo fosfato

a un residuo de tirosina de una proteína.


4.-Receptores Nucleares Corresponde a una superfamilia de receptores , cuya función

es regular el desarrollo y el metabolismo celular por medio del control de la expresión génica.

Los miembros de esta súper familia son proteínas intracelulares solubles que actúan como receptores de moléculas lipófilas, entre las que se encuentran las hormonas esteroideas y tiroideas, los retinoides y la vitamina D, así como receptores de diversos productos del metabolismo lipídico como ácidos grasos y prostaglandinas.

Esta familia incluye además un gran numero de los conocidos como receptores huérfanos, receptores para los cuales no se ha identificado un ligando especifico.

En el hombre se han identificado aproximadamente 50 miembros de esta familia.


4.-Receptores Nucleares Estos receptores son dianas importantes de

fármacos bien conocidos, así como de fármacos en estudio para el tratamiento para enfermedades como la diabetes, el cáncer y la hipercolesterolemia.


4.-Receptores Nucleares: Estructura. Estos receptores son proteínas monoméricas

grandes, de 400 a 1000 residuos, que presentan cuatro dominios diferenciados:

1. Una región N terminal que contiene un dominio de activación especifico. Conocido como AF-1.

2. Un dominio de unión al ADN (DBD)3. Un dominio bisagra, que conecta el dominio DBD

con el dominio de unión al ligando.4. Un dominio de unión al ligando (LBD)5. Un segundo activador funcional de la transcripción

(AF-2) 6. Un dominio C terminal


4.-Receptores Nucleares: Clasificación. Se clasifican en tres grandes grupos debido a

la similitud estructural de sus ligandos y a su mecanismo de acción.

Receptores de hormonas esteroideas. Receptores que forman heterodímeros con el

receptor de acido 9-cis-retinoico Receptores huérfanos



Familias de receptores nucleares

4.-Receptores Nucleares: Clasificación.1.-Receptores de hormonas esteroideas. Se incluyen el receptor de andrógenos (AR), el

receptor de mineralocorticoides (MR), los receptores de estrógenos (ER), el receptor de glucocorticoides (GR) y el receptor de progesterona (PR).

Estos receptores pueden encontrarse tanto en el núcleo como en el citoplasma.

Están asociados formando complejos con chaperonas, cuando se les une su ligando, se disocian de las chaperonas y se unen al ADN.


4.-Receptores Nucleares: Clasificación.II.-Receptores que forman heterodímeros con el receptor de acido 9-cis-retinoico En este grupo se incluyen los receptores de

hormonas tiroides (TR), el receptor de vitamina D3 (VDR), el receptor de acido retinoico (RAR), el propio receptor de acido 9-cis-retinoico (RXR) y los receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPAR).

Los receptores activados por proliferadores de peroxisomas PPAR son dianas de fármacos para el tratamiento de la hipertrigliceridemia y la diabetes.


4.-Receptores Nucleares: Clasificación.III.- Receptores Huérfanos. Estos receptores corresponden al tercer grupo

de receptores nucleares para los cuales no se ha establecido sus ligandos endógenos.

Ej. Receptores hepáticos X Se subdividen en dos grupos:

Los que se unen a ADN como monómeros.Los que se unen a ADN como dímeros.


4.-Receptores Nucleares: Activación Los receptores nucleares son capaces de

inducir o reprimir genes específicos, e iniciar así patrones de síntesis de proteínas y efectos fisiológicos completamente diferentes.


Interacciones ligando Receptor

Los efectos de los ligandos son el resultado de una interacción de estos o sus metabolitos con macromoléculas celulares.

Esta interacción inicia los cambios bioquímicos y fisiológicos que caracterizan el efecto de éstos.

Entonces para que un ligando o un fármaco pueda producir un efecto tiene que interactuar con una diana molecular.

Las dianas moleculares de los ligandos o fármacos son principalmente receptores.


Características fundamentales para la interacción ligando-receptor:

Afinidad: Capacidad de unión o fijación del ligando al receptor (depende de las propiedades moleculares del ligando).

Especificidad: Capacidad para distinguir una molécula de otra, aun cuando sean parecidas.

Eficacia: Capacidad para generar una respuesta celular, luego de haberse formado el complejo ligando-receptor.

Actividad Intrínseca: Capacidad de un solo complejo ligando receptor para generar una respuesta. Medida de la efectividad.


Interacciones ligando receptor.

Todos los receptores descritos para sustancias normales del organismo también lo son para los fármacos.

Las sustancias químicas y los fármacos van a actuar en los receptores de una de dos formas:

AgonistasAntagonistas


Agonistas: Tiene afinidad por el receptor y eficacia, o sea

genera una respuesta. Se une al receptor inactivo y desencadena una modificación de la conformación de reposo, generando la activación del receptor, para generar una respuesta.

Agonistas totales, completos o simplemente agonistas.

Agonistas parciales (activa al receptor, pero causa menor efecto)


Antagonistas: Tiene afinidad, pero no eficacia, o sea no

genera una respuesta. Se une al receptor inactivo, pero sin modificar

su conformación (bloquea al receptor para su activación por agonistas).


Antagonistas: Existen dos tipos de antagonistas: Competitivos Bloquean el efecto de los agonistas

compitiendo por el mismo sitio de fijación en el receptor: Reversibles e irreversibles.

No competitivos Bloquean el efecto de los agonistas uniéndose

al receptor en un sitio distinto al sitio de fijación del agonista.


RECEPTORES BIOLÓGICOSInteracciones Fármaco-ReceptorFármaco

AcciónEfecto

Cuando un fármaco es administrado, este actúa sobre una función determinada modificándola, para ello interactúa con receptores celulares; a eso se le denomina acción de un fármaco.

• Un ejemplo de acción, sería la acción sobre el centro termorregulador, que puede producir un fármaco antipirético.

• Mientras que el efecto de un fármaco (podría decirse) es la manifestación externa de la acción farmacológica, en este sentido la disminución de la temperatura sería el efecto del antipirético.

Para que exista efecto farmacológico es necesaria la acción farmacológica y, puede haber acción y no haber efecto.

Interacciones Fármaco-Receptor La acción que un fármaco realiza sobre el

organismo puede ser: estimulante depresora sustitutiva antiinfecciosa

BIBLIOGRAFIA

Velázquez Farmacología básica y clínica Lorenzo y co., 18° Edición, Editorial Médica

Panamericana.

Introducción a la biología celular Alberts y co., 3° Edición, Editorial Médica

Panamericana.


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