2. FARMACOCINÉTICA

FarmacocinéticaMaría Elvira Vizcarra Castro

Lic. En Medicina 8° SemestreFarmacología ClínicaDr. Ricardo Serrano

Definición

• Estudia el curso temporal de las concentraciones y cantidades de fármacos y de sus metabolitos en los líquidos biológicos, tejidos y excretas así como su relación con la respuesta farmacológica.– DOSIS-TIEMPO

Jesús Florez, Farmacología Humana, 5ta Edición; Elsevier, 2008. pp 57-59

Farmacocinética ClínicaTiene por objetivo alcanzar y mantener la concentración plasmática necesaria para conseguir el efecto terapéutico sin llegar a efectos tóxicos. Estudia el curso temporal de las concentraciones plasmáticas de los fármacos en el ser humano, se relación con los efectos, y la influencia sobre ellos factores fisiológicos, patológicos etc.

Conceptos básicos• La farmacocinética incluye el conocimiento de parámetros

tales como:• Volumen aparente de distribución. Relación dosis-

concentración plasmática.• Clearance: volumen de plasma eliminado de una droga

por unidad de tiempo• Vida media: vida media de eliminación.• Biodisponibilidad: cantidad de droga que llega inalterada

al sitio de acción.

Jesús Florez, Farmacología Humana, 5ta Edición; Elsevier, 2008.Malgor-Valsecia. Farmacología Médica. Vol 1. Capítulo 2. Farmacología general: Farmacocinética. Internet- Disponible en: http://med.unne.edu.ar/catedras/farmacologia/temas_farma/volumen1/cap2_farmacocinet.pdf

http://med.unne.edu.ar/catedras/farmacologia/temas_farma/volumen1/cap2_farmacocinet.pdf

Conceptos básicos

Es posible establecer una relación entre el curso temporal de las concentraciones plasmáticas y de los efectos tras una dosis mediante los siguientes parámetros:

a) Concentración Mínima Eficaz (CME).b) Concentración Mínima Tóxica (CMT).c) Período de Latencia (PL).

d) Intensidad del efecto (IE): * la concentración tisular varia según varios factores como afinidad a proteínas, flujo sanguíneo regional, afinidad por tejidos etc.

e) Duración de la Acción (tiempo eficaz TE)

Objetivo farmacocinético:Que las concentraciones queden entre la CME y CMT.


Introducción

Para que un fármaco tenga efecto debe alcanzar un intervalo de concentración en la biofase. La concentración en el lugar de acción es consecuencia de:• Absorción• Distribución• Metabolismo• Excreción

La intensidad de estos procesos hace que la concentración en el organismo no sea estática. Concentración tisular depende de la plasmática.


Variabilidad Individual

Factores farmacocinéticos. * concentración plasmática

Factores genéticos y ambientales: dieta, alcohol, tabaco.

Fisiológicos: edad, embarazo. Patológicos: hepatopatía, renopatías,

cardiopatías.

Iatrógenos: interacciones farmacológicas.


Membranas

Tipos de mecanismos de transporte de membrana

1. Difusión pasiva: Ocurre sin ayuda de ningún transportador, a favor de un gradiente de concentración

2. Transporte mediado por proteínas de membranaa) Sin gasto de energíab) Con gasto de energía (activo)

*Las características del transporte mediado por proteínas de membrana son:A. SaturableB. Más rápidaC. Se puede inhibir de forma competitiva o no competitivaD. Depende de la capacidad del tejido de expresar la

proteína


FARMACOCINÉTICA: ABSORCIÓN Y BIODISPONIBILIDAD

Absorción y biodisponibilidad

• Absorción: desplazamiento del fármaco desde el sitio de administración al compartimiento central y la medida en que esto ocurre.

• Biodisponibilidad: Grado fraccionario en que una dosis de fármaco llega a su sitio de acción.

*Efecto de primer paso. Hígado

Laurence L. Brunton, John S. Lazo, Keith L. Parker ; Goodman y Gilman. las bases farmacológicas de la terapéutica , 12ª edición, McGrawHill 2011. pp 20-25

Absorción pasiva

• No requiere energía. • Gradiente de concentración a través de la

membrana. Determina la velocidad de absorción.• Ley de Fick• Coeficiente de partición lípido/agua

(liposolubilidad)• Todo fármaco necesita tener un grado de

hidrosolubilidad ya que es necesario que estén en solución acuosa para su acceso a las membranas.

Malgor-Valsecia. Farmacología Médica. Vol 1. Capítulo 2. Farmacología general: Farmacocinética. Internet- Disponible en: http://med.unne.edu.ar/catedras/farmacologia/temas_farma/volumen1/cap2_farmacocinet.pdf


Influencia del pH-pKa coeficiente de

disociación• Las drogas son ácidos o bases débiles ionizadas o no ionizadas. La cantidad de droga que atraviesa la membrana por difusión pasiva depende del pKa

• Este es el grado de ionización/disociación de una sustancia a pH determinado.

• Ácido débil en medio ácido aumenta sus moléculas sin disociar, en medio alcalino aumenta la disociación.

• Menor disociación, no ionización- MOLÉCULAS LIPOFÍLICAS mayor absorción.



Ácidos débiles• Salicilatos• Diuréticos tiazídicos• Penicilinas• Cefalosporinas• Betalactámicos• Barbitúricos• Metrotexate etc

Bases débiles• Alcaloides• Antihistamínicos• Anfetamina• Xantinas (cafeina, teofilina)• Meperidina• Amitriptilina• Isonizida• Metildopa• Propranolol• Morfina



Otros procesos de absorción

• Filtración/ difusión acuosa. Depende de la presión hidrostática y la presión osmótica a los lados de la membrana.

• Transporte activo: contra gradiente concentración. Transportadores específicos. Selectividad, saturabilidad, gasto energético.

• Difusión facilitada: transporte activo a favor de un gradiente de concentración.

• Pinocitosis: liquidos.



Vía oral/entérica y parenteral

Vía oral• Vía más común.• Inocua, conveniente y

barata.• Incapacidad de absorción

de algunos fármacos.• Vómito• Destrucción de enzimas

digestivas.• Se requiere la colaboración

del paciente.

Vía parenteral• Ventajas sobre la VO.• Algunos fármacos

requieren esta via para administracion en su forma activa. Infliximab.

• Disponibilidad rápida.• Útil en urgencias e

inconsciencia del paciente.• Posibilidad de

contaminación• Dolor.• Dificil la

autoadministraciónLaurence L. Brunton, John S. Lazo, Keith L. Parker ; Goodman y Gilman. las bases farmacológicas de la terapéutica , 12ª edición, McGrawHill 2011. pp 20-25

Ingestión de fármacos

• Absorción en tubo digestivo depende de: área de superficie, corriente sanguínea, estado físico del fármaco, hidrosolubilidad, concentración.

• La mayoría de los fármacos se absorben de manera pasiva en el tubo digestivo

Fármacos no ionizados son más lipófilos y su absorción es mejor.


• Con base en el concepto de partición fundada en el pH sería obvio pensar que los medicamentos que son ácidos débiles se absorben mejor en estómago y las bases en duodeno y yeyuno.

• Sin embargo esto no es así dada la mayor superficie de absorción intestinal. Aunque se encuentre ionizado en intestinos y no ionizado en estómago.

• Velocidad de vaciamiento gástrico.

Ingestión de fármacos


Ingestión de fármacos:Capa entérica

• Es utilizada en fármacos que son destruidos por secreciones gástricas o que son irritantes para la mucosa gastrointestinal.

• Es inactiva farmacológicamente• Compuesta de polímeros de

celulosa• Intervalo de dilución a pH de 5-6.• AAS: irritativo• Mesalamina: acción en íleon y

colon. Laurence L. Brunton, John S. Lazo, Keith L. Parker ; Goodman y Gilman. las bases farmacológicas de la terapéutica , 12ª edición, McGrawHill 2011. pp 20-25

Preparados de liberación controlada

• La velocidad de absorción depende en parte de la velocidad de dilución de líquidos gastrointestinales.

• Los preparados de liberación sostenida se absorben lentamente por 8 horas o más.

• Entre sus ventajas están: menor frecuencia de administración, son ideales para medicamentos con vida media corta.

• Desventaja: “descarga masiva de dosis”


OTRAS VÍAS DE ADMINISTRACIÓN

• Sublingual: el drenaje venoso se dirige a la VCS. Evita el efecto de primer paso. Buen efecto con poca dosis.

• Transdérmica: la absorción es mejor en piel lacerada, quemada o inflamada. Sustancias altamente liposolubles.

• Rectal: 50% del fármaco evita el efecto del primer paso. *la absorción puede ser irregular e incompleta, algunos fármacos irritan la mucosa.


• Formas principales: IV, SC e IM.• La velocidad de absorción depende del área de

absorción y la solubilidad de la sustancia.• Los fármacos administrados por cualquier vía

excepto intraarterial están sujetos a una posible eliminación de primer paso por los pulmones.

OTRAS VÍAS DE ADMINISTRACIÓN.

INYECCIÓN PARENTERAL


• Vía intravenosa: la biodisponibilidad es completa y rápida. El producto llega de manera controlada a los tejidos y con exactitud. VIGILAR LA RESPUESTA DEL PACIENTE.

• No se deben administrar fármacos que precipiten los componente sanguíneos, hemolicen o que en combinación provoquen precipitados por esta vía.




• Vía subcutánea: no se deberán inyectar sustancias irritables a fin de evitar dolor, necrosis y desprendimiento de la piel. Se prolonga la absorción si se incorpora un vasoconstrictor. La absorción es lenta y constante. Insulinas.

• Algunos fármacos se depositan bajo la piel en microesferas y la absorcion es lenta y se prolonga semanas a meses: Anticonceptivos.




• Vía intramuscularFármacos en solución acuosa se absorben con rapidez, la velocidad depende de la irrigación sanguínea. Si aumenta el calor local aumenta la absorción. En mujeres la absorción es lenta si se aplica en el glúteo mayor (tejido adiposo).Para que la absorción sea lenta debe administrarte en solución en aceite.Antibióticos.




• Vía intraarterial: para limitar su efecto en un tejido particular. (tx. En tumores hepáticos y de cabeza y cuello) , agentes diagnósticos (medios de contraste). No hay metabolismo de primer paso ni efecto depurador pulmonar.

• Vía Intrarraquídea: anestesiología, oncología.




Absorción en pulmones

• Fármacos gaseosos o volátiles no irritantes. • Llega rápido a la circulación. Área de absorción

grande. • Ventajas: absorción casi instantánea, eliminación

de las perdidas de primer paso, aplicación local en el sitio de acción (neumología).


Aplicación tópica

• Mucosas: conjuntiva, nasofaringe, bucofaringe, vagina, colon, uretra, vejiga. EFECTOS LOCALES.

• Ojos: los fármacos oftálmicos no son metabolizados por el hígado, la administración oftálmica de antiadrenérgicos Beta o corticosteroides puede originar efectos indeseables.

• Conducto lacrimonasal.

• Bioequivalencia: si dos fármacos tienen mismo ingrediente activo, potencia, concentración, presentación y vía de administración idénticas.


DISTRIBUCIÓN DE FÁRMACOS

Distribución

• Después de la absorción se distribuye en los líquidos intersticial e intracelular.

• Elementos que rigen la rapidez de llegada a los tejidos son el gasto cardiaco, corriente sanguínea regional, permeabilidad capilar y volumen hístico.

• Órganos con gran riego sanguíneo reciben la mayor parte.


Distribución

• La distribución tisular depende del coeficiente de reparto entre sangre y tejido, liposolubilidad y pH.

• Proteínas plasmáticas. Albúmina , Glucoproteína ácida alfa. Enlaces iónicos, Van der Walls, hidrógeno, raros los covalentes.

• La fracción del fármaco que se une depende su concentración afinidad, numero de sitios de unión.

• La unión a proteínas es saturable y limita la filtracion glomerular del medicamento.

• Solo en fármaco libre tiene efecto. Laurence L. Brunton, John S. Lazo, Keith L. Parker ; Goodman y Gilman. las bases farmacológicas de la terapéutica , 12ª edición, McGrawHill 2011. pp 20-25

Fijación Hística• Muchos fármacos se acumulan

en los tejidos en concentraciones mayores que en líquidos extracelulares y sangre.

• En la grasa pueden almacenarse fármacos liposolubles

• En el hueso pueden depositarse agentes tóxicos como el plomo o el radio, produciendo su lenta liberación hacia la sangre


Redistribución• La terminación del efecto de un fármaco

puede ser consecuencia de la redistribución desde el sitio de acción hacia otros tejidos


Sistema Nervioso Central y LCR

• La distribución de los fármacos desde la sangre al SNC es un fenómeno peculiar, gracias a la barrera hematoencefálica.

• La penetración de fármacos al tejido encefálico depende del transporte transcelular y no del paracelular

• Cuanto más lipófilo sea un fármaco con mayor facilidad cruzará la barrera hematoencefálica.


Sistema Nervioso Central y LCR

• Otro factor importante son los transportadores de membrana, que acarrean el material que sale y se encuentra en las células endoteliales capilares encefálicas.

• Dos de las más importantes son la glucoproteína P y el polipéptido transportador de aniones orgánicos.


Transferencia placentaria de los fármacos

• Es importante debido a las anomalías en los fetos que puedan causar los medicamentos

• Factores que afectan la transferencia de los fármacos:

1. Liposolubilidad2. Fijación a las proteínas3. Grado de ionización de ácidos y bases débiles• Hasta cierto grado, el feto se encuentra

expuesto a todos los fármacos que consume la madre.


Excreción de fármacos• Pueden eliminarse sin

cambios o transformarse en metabolitos.

• Los compuestos polares se eliminan con mayor eficacia que las sustancias muy liposolubles.

• Los riñones son los órganos mas importantes en la excreción de los fármacos


Excreción renalTres procesos:1. Filtración glomerular2. Secreción tubular3. Resorción tubular


Excreción renal• La cantidad de fármaco que penetra en los túbulos por

filtración depende de la filtración glomerular y la unión del medicamento a las proteínas plasmáticas (Solo se filtra la forma libre)

• En el Túbulo renal proximal la secreción activa también aporta fármaco a la luz tubular (glucloproteína P y MRP2) se encargan de secretar aniones anfipáticos y metabolitos conjugados

• En el túbulo distal se lleva acabo la resorción activa del fármaco desde el interior del túbulo hacia la sangre.

• Excreción = Fármaco filtrado + secreción tubular – resorción tubular


Excreción biliar y fecal

Metabolismo de fármacos• Para que los fármacos lipófilos sean

excretados es necesario biotransformarlos a compuestos mas hidrófilos.

• Las reacciones de biotransformación general metabolitos inactivos más polares, que se excretan con facilidad al exterior

• Muchas enzimas que transforman a los fármacos también producen metabolitos biológicamente activos


Metabolismo de fármacos• Se clasifica como:1. Reacciones de funcionalización de la fase

I: Presentan o exponen al grupo funcional del compuesto (hidrolisis)

2. Reacciones biosintéticas de fase II (conjugación)


Metabolismo de fármacos• Profármaco: compuestos inactivos

farmacológicamente, creados para aumentar las especies activas que alcanzan su sitio de acción.

• Son convertidos y compuestos con actividad biológica por hidrólisis de un éster o un enlace de amida.

• Las reacciones de conjugación de fase II culminan en la formación de un enlace covalente entre un grupo funcional en el compuesto original, o un metabolito de fase I, estos conjugados fuertemente polares suelen ser inactivos y se excretan con rapidez por la orina y por las heces.


Metabolismo de fármacos• Los sistemas enzimáticos que

participan en la biotransformación de los fármacos se ubican sobre todo en el hígado.

• El aparato digestivo, los riñones y los pulmones también tienen un potencial metabólico notable.

• La mayor parte de la actividad metabólica se lleva a cabo en el retículo endoplásmatico liso y el citosol, aunque también hay biotransformación de fármacos en mitocondrias, recubierta nuclear y membrana plasmática.


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