Farmacocinética - Biotransformac ión

FARMACOCINÉTICA FARMACOCINÉTICA BIOTRANSFORMACIÓNBIOTRANSFORMACIÓN

Concepto : Concepto : Biotransformación : Biotransformación : Modificación de la estructura quimica de un Modificación de la estructura quimica de un

fármaco fármaco en el organismo (en el organismo (metabolismo de fármacosmetabolismo de fármacos) ) Bioactivación : Bioactivación : Aumento o adquisición de actividad por medio de Aumento o adquisición de actividad por medio de actividad por medio de actividad por medio de biotransformación.biotransformación. * Fármaco inactivo (prodroga) a fármaco activo o tóxico* Fármaco inactivo (prodroga) a fármaco activo o tóxico Paratión a paraoxónParatión a paraoxón * Fármaco activo a fármaco más activo. * Fármaco activo a fármaco más activo.

Codeína a morfinaCodeína a morfina * Cambio cualitativo de la actividad del farmaco :* Cambio cualitativo de la actividad del farmaco : Progesterona testosterona. Progesterona testosterona. FZM / ……FZM / ……


Concepto :Concepto : Bioinactivación: Bioinactivación: Disminución o perdida total de la actividad Disminución o perdida total de la actividad

farmacológica farmacológica por medio de la biotransformación (destoxicación)por medio de la biotransformación (destoxicación) * Fármaco activo a fármaco menos activo.* Fármaco activo a fármaco menos activo. Acido acetilsalicílico a acido gentísico.Acido acetilsalicílico a acido gentísico. * Fármaco activo a fármaco inactivo.* Fármaco activo a fármaco inactivo. Isoniazida a acetilisoniazidaIsoniazida a acetilisoniazida * Fármaco con actividad múltiple o producto con actividad * Fármaco con actividad múltiple o producto con actividad

selectiva .selectiva . Fenilbutazona a oxifenbutazonaFenilbutazona a oxifenbutazona * Cambios de las propiedades fisico-químicas:* Cambios de las propiedades fisico-químicas: Sulfonamidas a sulfonilamidad acetiladas insolubles.Sulfonamidas a sulfonilamidad acetiladas insolubles. FZM / ……FZM / ……


El metabolismo de un fármaco se divide esencialmente en dos períodos:

1°) METABOLISMO DE PRIMER PASO O PRESISTÉMICA: Los fármacos administrados por Vía Oral, pueden o no, sufrir biotransfor mación a nivel del lumen y de la pared gastrointestinal, debiendo atrave sar el sistema porto-hepático y el hígado. Si el fármaco es extensamente depurado por el hígado, solo una fracción de la dosis alcanzará la circulación sistémica sin ser alterada. 2°) METABOLISMO SISTÉMICO: Es el que sufre el fármaco al ingresar al sistema circulatorio sistémico general, el mismo ocurre en los tejidos periféricos.

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SITIOS DE BIOTRANSFORMACIÓN : SITIOS DE BIOTRANSFORMACIÓN :

A. ÓRGANOS .- A. ÓRGANOS .-

a.1. Hígadoa.1. Hígado

a.2. Otros : tubo digestivo, pulmón, piel, riñón, cerebro,ejido graso.a.2. Otros : tubo digestivo, pulmón, piel, riñón, cerebro,ejido graso.

B. LOCALIZACION CELULAR .-B. LOCALIZACION CELULAR .-

Enzimas solubles , retículo endoplásmico liso (fracción Enzimas solubles , retículo endoplásmico liso (fracción microsomal)microsomal)

mitocondrias , lisosomasmitocondrias , lisosomas

C. LOCALIZACIÓN EXTRACELULAR :C. LOCALIZACIÓN EXTRACELULAR :

Enzimas solubles.Enzimas solubles.

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Dentro de la célula, la actividad metabolizante está en:

· Retículo endoplásmico. · Citosol. · Mitocondrias. · Membrana nuclear. · Membrana citoplasmática.

Las enzimas metabolizantes de fármacos se denominan también microsómicas,

ya que por métodos de estudio se condensan en estructuras de membrana, los

MICROSOMAS ó microvesículas.FZM / ……FZM / ……


Formas de citocromos P-450

En la actualidad ya se han caracterizado más de 150 formas diferentes, que constituyen una superfamilia genética.

Las formas de citocromo P-450 se encuentran ampliamente representadas en la naturaleza, desde las plantas hasta los mamíferos,

Se agrupan en familias y subfamilias. De las 30 familias descritas, 10 corresponden a los mamíferos, se han

caracterizado entre 25 y 30 citocromos P-450 en la especie humana. punto de vista funcional, las familias de citocromo P-450 se dividen en

dos tipos: a) las involucradas en la síntesis de esteroides y ácidos biliares . b) las que fundamentalmente metabolizan sustancias xenobióticas.

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Formas de citocromos P-450

Los procesos metabólicos de los fármacos utilizan sólo unas pocas formas de citocromo P-450, siendo las formas CYP2D6 y CYP3A4 ,

CYP3A4 representa el 60 % del total de citocromo P-450. Variación interindividual en el modo e intensidad con que tanto los

sustratos endógenos como los xenobióticos son metabolizados. Polimorfismo genético de los citocromos P-450 (farmacogenética) CYP1A1 metaboliza gran cantidad de hidrocarburos policíclicos aromáticos CYP1A2 responsable de la activación metabólica de numerosas sustancias mutágenas y

carcinógenas: aflatoxina B1, aminas y arilaminas heterocíclicas, gran heterogeneidad de expresión

en el hígado

humano; es rápidamente provocado en fumadores.

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.

Modelo del citocromo p450

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TheophyllineCaffeine

ProcarcinogensPhenacetin

ParacetamolAflatoxin B1

R-WarfarinHaloperidol

CoumarinCyclophosphamide

HalothaneMAO-InhibitorsPhenothiazines

DiazepamS-Mephenytoin

Proton Pump Inhibitors

CyclophosphamideBarbiturates

Testosterone

ClamipamineDiazepam

TolbutamideDiclofenacPhenytoinS-Warfarin

Hexobarbital5HT-R Antagonists

Proton Pump Inhibitiors

CarbamazepineTolbutamide

AntipyrineIbuprofenR-Warfain

FluoxetineCisapride

OndansetronRitonavir

LidocaineCyclophosphamide

MidazolamCarbamazepine

Proton Pump InhibitorsEthinylestradiol

ChloroxazoneNitrophenol

MetoprololCodeine

DextromethorphanDebrisoquine

BufuralolSparteine

Chlorpromazine

AmitriptylineFluoxetineMethadoneImipramine

Clozapine

CortisolErythromycin

NifedipineEthylmorphine

CyclosporinTestosteroneAflatoxin B1

Isoenzimas del citocromo p450 que metabolizan a los inhibidores de bomba de protones y a otros fármacos de uso frecuente. Las isoenzimas que depuran a los IBPs son principalmente CYP2C19 y CYP3A4. Otros fármacos también son metabolizados por estas isoenzimas y pueden producir interacciones con medicamentos


TIPOS DE BIOTRANSFORMACIÓN:

Reacciones de :

FASE I (No sintéticas) Oxidaciones , Reducciones, Hidrólisis.

FASE II (sintéticas) Conjugaciones.

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BIOTRANSFORMACIÓN

BIOTRANSFORMACIÓN

Fase I y II de la biotransformación de los productos químicos.

Se lleva a cabo habitualmente en etapas consecutivas, donde intervienen numerosos enzimas de fase I, como el sistema citocromo P450 o epóxido hidrolasas En cada etapa intervienen distintos grupos enzimáticos codificados por genes específicos. AGT: Transferasas del ácido glucurónico; GST: transferasas del glutation; NAT: N-acetil transferasas. La fase I puede generar metabolitos reactivos (electrófilos, radicales libres), con apetencia por dianas

celulares FZM / ....

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FASE I (No sintéticas)FASE I (No sintéticas)

Se la realiza en el retículo endoplásmico (RE), gracias a la acción de enzimas (MICROSOMAS), son enzimas del SISTEMA DE OXIDASA DE FUNCIÓN MIXTA ó del SISTEMA DEL CITOCROMO P-450. Están en estrecha relación con una proteína de membrana (REDUCTASA DE NADPH). La reductasa de flavoproteínas contiene cantidades similares de mononucleótido de flavina y adenina, y es la fuente de electrones (e-) para las reacciones. La interacción entre las proteínas del sistema P-450 y la reductasa de NADPH están facilitadas por la bicapa lipídica. En el hombre hay 12 pares de genes del citocromo P-450.

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BIOTRANSFORMACIÓN

Ciclo de funcionamiento de sistema p450 microsomal (oxidasa de función mixta) que resulta en la oxidación de numerosos substratos exógenos.

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FARMACOCINÉTICA BIOTRANSFORMACIÓNBIOTRANSFORMACIÓN

REACCIONES DE FASEREACCIONES DE FASE I (I (no sintéticasno sintéticas ) ) OXIDACIONES .OXIDACIONES .

- - Hidroxilación alifática. Pentobarbital a hidroxipentobarbital.Hidroxilación alifática. Pentobarbital a hidroxipentobarbital.

- Hidroxilación aromática Fenobarbital a parahidroxifenobarbital. - Hidroxilación aromática Fenobarbital a parahidroxifenobarbital. - Desalquilación Fenacetina a acetominofenol- Desalquilación Fenacetina a acetominofenol - Desaminación Anfetamina a fenilacetona - Desaminación Anfetamina a fenilacetona - Formación de Sulfóxidos - Formación de Sulfóxidos Cloropromazina a Sulfóxido de Cloropromazina Cloropromazina a Sulfóxido de Cloropromazina - Desulfuración Malatión a Malaxón- Desulfuración Malatión a Malaxón - Desulfuración Halotano a Ácido trifluoroacético.- Desulfuración Halotano a Ácido trifluoroacético.

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FARMACOCINÉTICA BIOTRANSFORMACIÓNBIOTRANSFORMACIÓN

REACCIONES DE FASEREACCIONES DE FASE I (I (no sintéticasno sintéticas ) ) OXIDACIONES .OXIDACIONES .

- - Hidroxilación alifática. Pentobarbital a hidroxipentobarbital.Hidroxilación alifática. Pentobarbital a hidroxipentobarbital.

R—CH2—CH3 R—CHOH—CH3

- Hidroxilación aromática Fenobarbital a parahidroxifenobarbital. - Hidroxilación aromática Fenobarbital a parahidroxifenobarbital. - Desalquilación Fenacetina a acetominofenol- Desalquilación Fenacetina a acetominofenol

R—NH—CH3 R—NH2 + HCHO

R—O—C2H5 R—OH + CH3—CHO R—S—CH3 R—SH + HCHO

- Desaminación Anfetamina a fenilacetona - Desaminación Anfetamina a fenilacetona CHCH33

R—CH2—CH—NH2 R—CH2—CO—CH3 + NH3

- - FZM / …FZM / …

FARMACOCINÉTICA

BIOTRANSFORMACIÓNBIOTRANSFORMACIÓN

REACCIONES DE FASE I (no sintéticas ) OXIDACIONES .

- Formación de Sulfóxidos - Formación de Sulfóxidos Cloropromazina a Sulfóxido de Cloropromazina Cloropromazina a Sulfóxido de Cloropromazina - Desulfuración Malatión a Malaxón- Desulfuración Malatión a Malaxón

- - Oxidación e hidroxilación de aminas:

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FARMACOCINÉTICA


REACCIONES DE FASE I (no sintéticas )

Oxidaciones extramicrosómicas

Alcohol y aldehído-deshidrogenasas: oxidan diversos alcoholes y aldehídos R—CH2OH R—COOH

Monoaminooxidasas (MAO):flavoproteínas mitocondriales destacan: las que oxidan la

noradrenalina, 5-hidroxitriptamina y otras aminas. R—CH2—NH2 R—CHO + NH3

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BIOTRANSFORMACIÓN

Tipos de reacciones oxidativas catalizadas por el sistema citocromo p450 en el hígado u otros tejidos..

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• TIPO DE BIOTRANSFORMACIÓN ENZIMÁTICA :

• FASE I (No sintéticas)FASE I (No sintéticas) b.- b.- Reducciones .-Reducciones .-

Nitrorreducción : Cloranfenicol a cloranfenicol reducidoNitrorreducción : Cloranfenicol a cloranfenicol reducido

Azorreducción : Sulfamidocrisodina a sulfanilamida Azorreducción : Sulfamidocrisodina a sulfanilamida

Carbonilorreducción : Hidrato de cloral a tricloroetanolCarbonilorreducción : Hidrato de cloral a tricloroetanolFZM / ……FZM / ……



• FASE I (No sintéticas)

c.- Hidrólisis :c.- Hidrólisis : Desesterificación : Procaína a ácido p-aminobenzoico (PABA) y Desesterificación : Procaína a ácido p-aminobenzoico (PABA) y

dietilaminoetanoldietilaminoetanol

Desamidación : Lidocaína a dietilglicina y dimetilalanina.Desamidación : Lidocaína a dietilglicina y dimetilalanina.

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• TIPO DE BIOTRANSFORMACIÓN ENZIMÁTICA :•

FASE II (Sintéticas) :

a.- Formación de glucorónidos : Cloranfenicol a glucorónido de cloranfenicol

UDPGA + R—OH UDP + R—O—glucurónido

b.- Conjugación con aminoácidos : Conjugación con glicina : Ácido salicílico a ácido salicilúrico.

c.- Metilación : En el nitrógeno (N) : Noradrenalina a adrenalina En el oxígeno (O) : Noradrenalina a metanefrina En el azufre (S) : 6-mercaptopurina a6-

metiltiopurina

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BIOTRANSFORMACIÓN FASE 2 : Conjugación de metabolitos resultantes de la fase I con productos del metabolismo intermediario

Conjugación con ácido glucurónico: una de las habituales reacciones dotoxificadoras de Fase II FZM

BIOTRANSFORMACIÓN La fase 2, habitualmente detoxificadora, conjuga los metabolitos resultantes de la fase I con

productos del metabolismo intermediario como el glutation

Glutation: tripéptido utilizado como cofactor en numerosas reacciones detoxificadoras. Presenta además distintas funciones biológicas como protector de membrana y regulador de cisteína.

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BIOTRANSFORMACIÓN FASE 2 . CONJUGACIÓN desactivadora, genera conjugados, como los derivados de la N-acetilcisteína, inertes y fácilmente eliminables dada su elevada hidrosolubilidad

Conjugación con glutation y eliminación del producto tóxico en forma de derivados inertes de la N-acetilcisteína. El balance entre bioactivación de Fase I y desactivación de Fase II crítico en la génesis de la toxicidad.

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BIOTRANSFORMACIÓN Un malfuncionamiento de esta fase II o el agotamiento de cofactores para la conjugación, aspecto

decisivo en la hepa totoxicidad de productos como el paracetamol, en los que la toxicidad se encuentra mediada por la

interacción de me tabolitos reactivos resultantes de una bioactivación de fase I con determinadas proteínas hepáticas

Metabolismo y bioactivación del paracetamol hasta formar un metabolito electrófilo (N-acetilbenzoquinoneimina).

FZM



• FASE II (Sintéticas) :

d.- Acetilación : Isoniazida a acetilisoniazida e.- Sulfatación : Estradiol a sulfato de estradiol f.- Síntesis de tiocinato : cianuro a tiocinato g.- Formación de ácido mercaptúrico

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I .- Inducción e Inhibición enzimática a.- Inducción enzimática :a.- Inducción enzimática :

a.1. Incremento en la biotransformación : aumento en la a.1. Incremento en la biotransformación : aumento en la síntesis de síntesis de

proteínas y cofactores .proteínas y cofactores .

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Inductor Enzima inducidaEnzima inducida SubstratoSubstrato ConsecuenciasConsecuencias

FenobarbitalFenobarbital

TabacoTabaco

Rifampicina Rifampicina

HidroxilasaHidroxilasa

DesmetilasaDesmetilasa

OxidasasOxidasas

FenobarbitalFenobarbital

ImipraminaImipramina

WarfarinaWarfarina

ToleranciaTolerancia

Efectos Efectos antidepresorantidepresor

disminuídodisminuído

Efecto Efecto anticoagulante anticoagulante disminupidodisminupido


I .- Inducción e Inhibición enzimática b.- Inhibición enzimática :b.- Inhibición enzimática : a.1. Decremento en la biotransformación : a.1. Decremento en la biotransformación : disminución en la síntesis de disminución en la síntesis de

proteínas y cofactores o por inhibición de enzimas metabolizantes.proteínas y cofactores o por inhibición de enzimas metabolizantes.

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Inhibidor Enzima inhibidaEnzima inhibida SubstratoSubstrato ConsecuenciasConsecuencias

Metronidazol Metronidazol

NeostigminaNeostigmina

IsocarboxazidaIsocarboxazida

Cimetidina Cimetidina

Dehidrogenasa Dehidrogenasa aldehídicaaldehídica

Acetil-Acetil-colinesterasa colinesterasa

MAOMAO

OxidadasOxidadas

AcetaldehídoAcetaldehído

AcetilcolinaAcetilcolina

Aminas Aminas biógenasbiógenas

DiazepamDiazepam

Intolerancia al alcoholIntolerancia al alcohol

Efectos colinérgicosEfectos colinérgicos

Efecto adrenérgicos Efecto adrenérgicos por tiraminapor tiramina

Somnolencia, ataxiaSomnolencia, ataxia


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Factores que influyen en la biotransformación:

1.- 1.- FisiológicosFisiológicos: : edad, sexo, embrazo, raza, estado nutricio, idiosincrasia,

especie.

2.- 2.- Farmacológicos Farmacológicos : Interacciones medicamentosa, con alimentos, : Interacciones medicamentosa, con alimentos,

contaminantes ambientales contaminantes ambientales (derivados de petróleo, Pb., pesticidas clorados) (derivados de petróleo, Pb., pesticidas clorados)

3.- 3.- Patológicos Patológicos : : Insuficiencia hepática y/o renal, fiebre, desnutrición.

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