Farmacocinética IIIFarmacocinética IIIFarmacología BásicaFarmacología BásicaEscuela de MedicinaEscuela de Medicina

UNICENUNICEN

Metabolismo y Metabolismo y EliminaciónEliminación

Docente: Menón MarioDocente: Menón MarioAño 2013Año 2013

Analizar previamente...

http://www.slideshare.net/MarioMenn/2013-1-farmacocintica-absorcin

http://www.slideshare.net/MarioMenn/2013-2-farmacocintica-distribucin

Farmacocinética: contenidosFarmacocinética: contenidos Mecanismo de pasajes a través de MembranasMecanismo de pasajes a través de Membranas

Diferencia de pasaje en tejidos normalesDiferencia de pasaje en tejidos normalesBarrera placentaria – HematoencefálicaBarrera placentaria – Hematoencefálica

Eliminación de fármacos:Eliminación de fármacos: Citocromo P 450 – Citocromo P 450 – Fase I y IIFase I y II Eliminación microsomal y no microsomalEliminación microsomal y no microsomal

Inducción e inhibición enzimática. Inducción e inhibición enzimática. Interacciones FarmacológicasInteracciones Farmacológicas Parámetros farmacocinéticosParámetros farmacocinéticos

Volumen de distribuciónVolumen de distribución Curva de concentración – TiempoCurva de concentración – Tiempo Cinética de orden 1 y 0 Cinética de orden 1 y 0

Farmacocinética: fasesFarmacocinética: fases

ABSORCIÓN

DISTRIBUCIÓN

METABOLISMO

EXCRECIÓN

METABOLISMOMETABOLISMO

OBJETIVO:OBJETIVO:

TRANSFORMAR UN COMPUESTO TRANSFORMAR UN COMPUESTO MADRE (DROGA) MADRE (DROGA) EN OTRO EN OTRO

(METABOLITO) MÁS(METABOLITO) MÁS HIDROSOLUBLEHIDROSOLUBLE

Todos los fármacos se metabolizan?Todos los fármacos se metabolizan?

METABOLISMOMETABOLISMO

Recordemos que éstas diapositivas Recordemos que éstas diapositivas están orientadas a alumnos de primer año están orientadas a alumnos de primer año de medicina que desconocen la función de de medicina que desconocen la función de

la mayoría de los órganos. la mayoría de los órganos.

La gran parte de las drogas que se La gran parte de las drogas que se metabolizan lo hacen en el hígado quien metabolizan lo hacen en el hígado quien

tiene la función de “preparar” las tiene la función de “preparar” las moléculas a eliminarmoléculas a eliminar

Todos los fármacos se metabolizan?Todos los fármacos se metabolizan?No necesariamente ...

METABOLISMO:METABOLISMO: Todos los fármacos se metabolizan?Todos los fármacos se metabolizan?

NONODEPENDE DEL GRADO DE DEPENDE DEL GRADO DE

LIPOSOLUBILIDAD DE LA DROGA MADRE:LIPOSOLUBILIDAD DE LA DROGA MADRE:

Las drogas liposolubles, en general, Las drogas liposolubles, en general, sufren metabolismo; por el contrario las sufren metabolismo; por el contrario las

drogas hidrosolubles pueden no drogas hidrosolubles pueden no metabolizarse.metabolizarse.

Metabolismo de fármacos: Citocromo P 450 – Fase I y II - Microsomal y no microsomal

Metabolismo o biotransformación Muchos fármacos son transformados en el

organismo debido a la acción de enzimas.

Esta transformación puede consistir en la degradación (oxidación, reducción, o hidrólisis) donde el fármaco pierde parte de su estructura, o en la síntesis de nuevas sustancias con el fármaco como parte de la nueva molécula...

(Conjugación ácido glucuronico, por ej.)

Qué es el 1er paso hepático y qué importancia tiene?

Recordar el caso que vimos cuando necesitamos indicarle

nitroglicerina a nuestro decano, droga muy liposoluble y con alta

tasa de extracción hepática... Puede llegar a necesitarse una vía

de administración parenteral como por Ej. la vía sublingual.

Qué es el 1er paso hepático y qué importancia tiene?

MetabolismoMetabolismo REACCIONES DE FASE IREACCIONES DE FASE I

OXIDACIÓNOXIDACIÓN REDUCCIÓN REDUCCIÓN (Las reacciones de reducción son catalizadas (Las reacciones de reducción son catalizadas

fundamentalmente por la NADPH citocromo reductasa microsomal) fundamentalmente por la NADPH citocromo reductasa microsomal)

HIDRÓLISISHIDRÓLISIS

REACCIONES DE FASE IIREACCIONES DE FASE II CONJUGACIONESCONJUGACIONES

CON ÁCIDO GLUCURONICOCON ÁCIDO GLUCURONICO CON ÁCIDO ACÉTICO (AcetilCoA)CON ÁCIDO ACÉTICO (AcetilCoA) CON SULFATOSCON SULFATOS CON GLUTATIONCON GLUTATION

- ¿Qué - ¿Qué sucede con sucede con

la la actividad ?actividad ?

¿Qué sucede con la actividad ?¿Qué sucede con la actividad ?

El resultado de la biotransformación puede ser la inactivación completa o parcial de los efectos del fármaco, el aumento o activación de los

efectos, o el cambio por nuevos efectos dependientes de las características de la

sustancia sintetizada.

Metabolismo Metabolismo ¿qué sucede con la actividad ?...¿qué sucede con la actividad ?...

NO SE PUEDE PREDECIR.NO SE PUEDE PREDECIR.

EN CIERTOS CASOS AUMENTA,EN CIERTOS CASOS AUMENTA, EN OTROS DISMINUYE; y EN OTROS DISMINUYE; y

EN OTROS NO VARIAEN OTROS NO VARIA

PRO-DROGASPRO-DROGAS

Son compuestos Son compuestos sin actividadsin actividad que la adquieren a que la adquieren a través del metabolismo. Ej: Enalaprilato...través del metabolismo. Ej: Enalaprilato...

Metabolismo :

Droga

Fase I:

HidrólisisOxidaciónReducción

Fase II:

Conjugación

Droga

MetabolitosInactivos o activos

MetabolitosusualmenteInactivos

METABOLISMO: OXIDACIÓNMETABOLISMO: OXIDACIÓN

LA MAS IMPORTANTE...LA MAS IMPORTANTE...

MICROSOMALMICROSOMAL CITOCROMO P-450CITOCROMO P-450

NO MICROSOMALNO MICROSOMAL MONOAMINOOXIDASAMONOAMINOOXIDASA

METABOLISMO: METABOLISMO: Oxidación citocromo p-450Oxidación citocromo p-450

FAMILIA DE ENZIMASFAMILIA DE ENZIMAS

MICROSOMALESMICROSOMALES

INDUCIBLESINDUCIBLES

SISTEMA REDOX SISTEMA REDOX (En castellano significa que uno (En castellano significa que uno de los reactivos se oxida y el otro se reduce.)de los reactivos se oxida y el otro se reduce.)

METABOLISMO: METABOLISMO: Oxidación citocromo p-450Oxidación citocromo p-450

Inducción e inhibición enzimática. Inducción e inhibición enzimática. Interacciones FarmacológicasInteracciones Farmacológicas

tiempo

[C]

CT

CME

Anticonceptivo

Anticonceptivo+

Rifampicina

pl

Acetiladores lentos: (Acetiladores lentos: (N acetilasaN acetilasa hepática) hepática) Cerca de la mitad de la población acetila la Cerca de la mitad de la población acetila la

Isoniacida lentamente por lo que puede acumularse y Isoniacida lentamente por lo que puede acumularse y experimentar efectos adversos.experimentar efectos adversos.

Pseudocolinesterasa plasmáticaPseudocolinesterasa plasmática: : 1 / 2500 tiene una forma silente de la enzima y éstos 1 / 2500 tiene una forma silente de la enzima y éstos pacientes pueden tener una acción muy prolongada de pacientes pueden tener una acción muy prolongada de los bloqueantes neuromusculares.los bloqueantes neuromusculares.

HidroxiladoresHidroxiladores pobres pobres con aumento de la acción de los betabloqueantes.con aumento de la acción de los betabloqueantes.

METABOLISMO: Farmacogenética

Metabolismo: eliminaciónMetabolismo: eliminación

Curva de Curva de concentración – concentración –

TiempoTiempo

tiempo

[C]pl

CT

CME

Diferenciar de curva dosis respuesta (FD)Qué es una respuesta Gaussiana?

Metabolismo: Tipos de Cinética

ORDEN UNO – LINEAL: (la mayoría de las drogas tienen éste tipo de metabolismo.)

ORDEN CERO (SATURABLE) - NO LINEAL

xx xxx x

1 lt0.5 lt{ Clearence: 0.5 lt/hora = 8 ml/min

Cinética 1er Orden

(+ polar )

[C pl]

Tiempo hs 2 3 1

4

10

20

40

60

80

100

0

A)Tiene vida media?

Cinética?

5 5 5

50

25

12,56,125

3,06

[C pl]

Tiempo hs2 10 4 6 2 8

10

20

40

60

80

10

100

0

B- Tiene vida media?

Cinética?

A)Tiene vida media?

Cinética?

B)Tiene vida media?

Cinética?

Si, cada 2 horas disminuye su concentración a la mitad

Primer orden

No, para disminuir de 100A 50 tarda 5 hs; y para disminuir a 25 tarda 3 hs aprox.

Orden 0: tiene una tasa de extracción de 20 cada hora

Sistema en Saturación

Alcohol:

Whisky

Cerveza

Cinética Orden Cero

tiempo

[C]pl

CT

CME

Whisky

Cerveza

1 vaso (200 ml)

Whisky 50% de alcohol = 100gr / 42 L = 2,38 g/l

Vino: 12,5 % … 125gr/L = 25 gr. /42 L = 0,59 g/l

Cerveza 5%... 50 gr/l = 10 gr /42 L = 0,24

Metabolismo del Alcohol= 10gr/hora= 10gr/hora

1 hora 10 horas

Met: 125mg/kg/h= x 70 = 8750 mg/h → 8,7 gr/ h VD: 0,6 L/Kg = x 70= 42 L Goodman

DT > a 1g/ L //

Permitido: < 0.5 g /L

2,5 horas

EjemploEjemplo 1- Construya una curva []/t, partiendo de 1- Construya una curva []/t, partiendo de

una concentración de 1000 ug/L y una t ½ de una concentración de 1000 ug/L y una t ½ de 30’.30’.

2- ¿ Explique la siguiente situación: t0 = [] de 2- ¿ Explique la siguiente situación: t0 = [] de 100 mg; t 2 hs = [] 50 mg; t 4 hs = [] 0100 mg; t 2 hs = [] 50 mg; t 4 hs = [] 0

3- Cuando administramos el doble de dosis:

Tenemos el efecto durante el doble de tiempo?

tiempo

[C]pl

CT

CME

125

250

62.5

31.25

o

o

oo

o

500

30’ 1 1:30’ 2 2:30’

1-

[C pl]

Tiempo hs2 10 4 6 2 8

10

20

40

60

80

10

100

0

2 - Tiene vida media?: NO

Cinética? Orden 0

Cuando administramos el doble de dosis:

Tenemos el efecto durante el doble de tiempo?

Cinética 1 ...Cinética 0 ...

Es una pregunta capsiosa, debido a que no nos indica el gráfico la concentración a la que hace efecto... Intente graficarlo...

Cuando administramos el doble de dosis:

Tenemos el efecto durante el doble de tiempo?

Cinética 1 NoCinética 0 ...

Cuando administramos el doble de dosis:

Tenemos el efecto durante el doble de tiempo?

Cinética 1 NoCinética 0 No