PE R Ú Ministerio de S alud

"Decenio de la Igualdad de Oportunidades para mujeres y hombres"

"Año del Diálogo y la R econciliación Nacional"

R .D. N° 7 2S \2018-DIGE MID/DPF/MINS A

R E S OLUCIÓN DIR E CTOR AL

Lima, 19 MAR . 2018

VIS TO, el INFOR ME N° 014-2017-DIGE MID-DFAU-UFCE NAFyT/MINS A del 02 de agosto del 2017, con expediente interno N° 17-065396-1, sobre seguridad para medicamentos que contienen FLUCONAZOL;

CONS IDE R ANDO:

Que, F luconazol, es un derivado triazólico sintético que actúa como agente antifúngico, se utiliza en el tratamiento de diversas infecciones causadas por Candida, incluyendo candidemia y candidiasis diseminada, candidiasis orofaríngea, candidiasis esofágica y candidiasis vulvovaginal. F luconazol también se utiliza para el tratamiento de meningitis criptocócica y para el tratamiento de la blastomicosis, coccidioidomicosis e histopalsmosis; así como para el tratamiento de infecciones fúngicas superficiales, dermatofitosis, onicomicosis y pitiriasis (tinea) versicolor. F luconazol presenta una acción fungistática, la cual parece tener un mecanismo de acción similar al de los antifúngicos derivados de imidazol (por ejemplo, butoconazol, clotrimazol, econazol, ketoconazol, miconazol, oxiconazol), presumiblemente ejerciendo su actividad antifúngica mediante la alteración de las membranas celulares generando un aumento en la permeabilidad de la membrana, fuga de los elementos esenciales (por ejemplo, aminoácidos, potasio) y el deterioro de la captación de moléculas precursoras (por ejemplo, purina y pirimidina, precursores del ADN). Aunque F luconazol generalmente se tolera bien, han habido informes de casos raros de hepatotoxicidad grave (incluyendo algunas muertes) en pacientes que recibieron el fármaco. Los efectos adversos se han reportado en aproximadamente 5 - 30% de los pacientes que recibían F luconazol durante 7 días o más, y fueron lo suficientemente graves como para requerir la interrupción del fármaco en aproximadamente en el 1 - 2.8% de los pacientes. Asimismo, se han informado efectos adversos en 26 - 31% de las mujeres que recibieron una sola dosis oral de 150mg de F luconazol para el tratamiento de la candidiasis vulvovaginal. S e han reportado anomalías congénitas en los bebés nacidos de mujeres que recibieron F luconazol en dosis altas (400-800mg/día) para el tratamiento de infecciones fúngicas graves, que amenazan la vida durante la mayor parte o la totalidad del primer trimestre. F luconazol se distribuye en la leche materna a concentraciones similares a las alcanzadas en el plasma, por ello se debe utilizar con precaución en mujeres que estén dando de lactar;

Que, la Agencia de Alta Vigilancia S anitaria de los E E .UU. (Food and Drug Administration - FDA), en abril del 2016, emitió un comunicado señalando que se está evaluando los resultados de un estudio danés, el cual concluyó que existe un posible aumento del riesgo de abortos espontáneos con el uso de F luconazol por vía oral para las infecciones por hongos. La etiqueta actual del medicamento de la FDA, afirma que los datos disponibles de estudios en personas no sugieren un incremento del riesgo de problemas durante el embarazo o anomalías en el desarrollo de los bebés cuando las mujeres están expuestas a una única dosis de 150 mg de F luconazol por vía oral para tratar infecciones vaginales por hongos. S in embargo, altas dosis de F luconazol por vía oral (400-800mg/día) tomadas por mujeres embarazadas durante mucho más tiempo que una dosis única han tenido como consecuencia reportes de anomalías al nacer. E n el estudio danés la mayor parte del uso de F luconazol por vía oral parecía ser una o dos dosis de 150mg. La FDA indicó que actualmente se están revisando datos adicionales y comunicarán sus conclusiones al finalizar la revisión. Asimismo, la FDA ha emitido algunas recomendaciones para prevenir el riesgo de abortos, mientras se finaliza la revisión:

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Profesionales de la S alud: Deben tener en cuenta que las pautas de los Centros para el Control y la Prevención de E nfermedades recomiendan utilizar solo productos antifúngicos tópicos para tratar a las pacientes embarazadas y que tienen infecciones por hongos en el área vulvovaginal, lo cual incluye periodos más largos de lo habitual, si estas infecciones persisten o reaparecen. Pacientes: S i están embarazadas o desean quedar embarazadas, deben hablar con su profesional de la salud a cerca de opciones altemativas de tratamiento para las infecciones por hongos;

Que, la Agencia E uropea de Medicamentos (E MA), a través del Comité de E valuación de R iesgo en Farmacovigilancia (Pharmacovigilance R isk Assessment Committee — PR AC) señaló que habiendo considerado la evidencia disponible, que incluía la revisión y evaluación del registro basado en el estudio de cohorte "Asociación entre el Uso de F luconazol Oral durante el E mbarazo y R iesgo de Aborto E spontaneo y Muerte Fetal", señaló que no había justificación suficiente para agregar un requisito de anticoncepción eficaz. S in embargo, el PR AC indica en su comunicado que se debe añadir la siguiente información en las fichas técnicas de los productos que contengan F luconazol: Fertilidad, E mbarazo y Lactancia E mbarazo: Un estudio observacional ha indicado un mayor riesgo de aborto espontáneo en las mujeres tratadas con F luconazol durante el primer trimestre. S e han notificado casos de malformaciones congénitas múltiples (como braquicefalia, displasia del oído, fontanela anterior grande, arqueamiento del fémur y sinostosis radio-humeral) en niños cuyas madres habían sido tratadas durante 3 meses o más con dosis altas (400-800mg/día) de F luconazol debido a coccidioidomicosis. La relación entre los efectos mencionados y el empleo de F luconazol no está clara. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción. No debe utilizarse F luconazol durante el embarazo, a las dosis habituales y en tratamientos a corto plazo, a menos que sea claramente necesario. No debe utilizarse F luconazol durante el embarazo, a dosis altas y/o en tratamientos prolongados, excepto para las infecciones potencialmente mortales;

Que, la agencia reguladora del R eino Unido (MI-IR A) presenta la siguiente información actualizada a mayo del 2017, para la ficha técnica del producto F luconazol 150mg Cápsula, en las secciones de: Fertilidad, E mbarazo y Lactancia E mbarazo: Un estudio observacional ha sugerido un mayor riesgo de aborto espontáneo en mujeres tratadas con F luconazol durante el primer trimestre. Han habido informes de múltiples anomalías congénitas (incluyendo braquicefalia, displasia de oído, fontanela anterior grande, curvatura femoral y sinostosis radio-humeral) en niños cuyas madres fueron tratadas durante al menos tres o más meses con dosis altas (400-800mg diarios) de F luconazol para coccidioidomicosis. La relación entre el uso de fiuconazol y estos eventos no está clara. Los estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva. F luconazol en dosis estándar y tratamientos a corto plazo no debe utilizarse en el embarazo a menos que sea claramente necesario. F luconazol en dosis altas y/o en regímenes prolongados no debe usarse durante el embarazo, excepto para infecciones potencialmente mortales;

Que, un estudio publicado el año 2016, tuvo como objetivo estudiar la asociación entre la exposición oral a F luconazol durante el embarazo y el riesgo de aborto espontaneo y muerte fetal. E l estudio tuvo un diseño de cohorte (1 405 663 embarazos) basado en la base de datos de registro en Dinamarca, 1997-2013. De un total de 3315 mujeres entre 7 a 22 semanas de gestación expuestas a F luconazol oral, 147 tuvieron un aborto espontaneo, en comparación con 563 entre 13 246 mujeres no expuestas. Hubo un aumento significativo del riesgo de aborto espontáneo asociado con la exposición a F luconazol (HR : 1,48; IC 95%; 1,23-1,77). E ntre 5382 mujeres expuestas a F luconazol desde la semana 7 de gestación hasta el nacimiento, 21 experimentaron muerte fetal, en

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comparación con 77 de 21506 mujeres no expuestas. No hubo asociación significativa entre la exposición a F luconazol y la muerte fetal (HR :1,32; IC 95%: 0,82-2,14). Los autores concluyen que el uso de F luconazol Oral durante el embarazo se asoció con un aumento estadísticamente significativo del riesgo de aborto espontáneo en comparación con el riesgo de las mujeres no expuestas;

Que, en nuestro país, de acuerdo a la consulta realizada en la base de datos S I-DIGE MID, a la fecha, se encuentran ciento veintinueve (129) productos que contienen F luconazol con el registro sanitario vigente y 21 con el registro sanitario vencido y en proceso de reinscripción. E n nuestro país, el Centro Nacional de Farmacovigilancia y Tecnoviglancia ha recibido un total de 124 notificaciones de sospecha de reacciones adversas asociadas al uso de medicamentos que contienen F luconazol, entre los cuales reportaron: Trastornos Gastrointestinales: dolor abdominal, dispepsia, nauseas, gastritis, vómitos, diarrea, estreñ imiento, reflujo gastroesofágico y melenas. Trastornos Hepáticos: enzimas hepáticas aumentadas, función hepática anormal, hepatomegalia e hígado graso. Trastornos Neurológicos: mareo, cefalea, convulsiones y parestesia. Trastornos de la Piel: rash, prurito, alopecia, urticaria, dermatitis exfoliativa, eritema multiforme y seborrea.

E stando a lo informado por la Dirección de Farmacovigilancia, Acceso y Uso de ésta Institución;

Con la visación del Á rea de E ficacia, S eguridad y Calidad y Á rea de Asesoría Legal de la Dirección de Productos Farmacéuticos; y,

De conformidad por el Decreto S upremo N° 016-2011-S A y sus modificatorias, Decreto S upremo N° 008-2017-S A y modificatoria, Ley N° 29459 Ley de los Productos Farmacéuticos, Dispositivos Médicos y Productos S anitarios, Decreto Legislativo N° 1161, Decreto Legislativo que aprueba la Ley Organización y Funciones del Ministerio de S alud, Ley N° 27444, Ley del Procedimiento Administrativo General y modificatorias, TUO de la Ley N° 27444, aprobado por el Decreto S upremo N° 006-2017-J US ;

S E R E S UE LVE :

Artículo 1°.- Disponer que los titulares de los R egistros S anitarios de los medicamentos vigentes que contengan F luconazol, autorizadas antes de la entrada en vigencia del TUPA aprobado con Decreto S upremo N° 001-2016-S A y modificatorias, deben incluir en el inserto los siguientes apartados:

Fertilidad, E mbarazo y Lactancia: E mbarazo Un estudio observacional ha indicado un mayor riesgo de aborto espontáneo en las mujeres tratadas con F luconazol durante el primer trimestre. S e ha notificado casos de malformaciones congénitas múltiples (como braquicefalea, displasia del oído, fontanela anterior grande, arqueamiento del fémur y sinostosis radio-humeral) en niños cuyas madres habían sido tratadas durante 3 meses o más con dosis altas (400-800 mg/día) de F luconazol debido a coccidioidomicosis. La relación entre los efectos mencionados y el empleo de F luconazol no está clara. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción. No debe usarse F luconazol durante el embarazo, a las dosis habituales y en tratamientos a corto plazo, a menos que sea claramente necesario. No debe utilizarse F luconazol durante el embarazo, a dosis altas y/o en tratamientos prolongados, excepto para las infecciones potencialmente mortales.

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R .D. N° 7251 2018-DIGE MID/DPF/MINS A

Artículo 2°.- Disponer que los titulares de los R egistros S anitarios de las especialidades farmacéuticas vigentes que contengan F luconazol, autorizadas después de la entrada en vigencia del TUPA aprobado con Decreto S upremo N° 001-2016-S A y modificatorias, deben incluir en la ficha técnica lo indicado en el artículo 1° de la presente R esolución Directoral yen el inserto la siguiente información:

> E mbarazo S i usted se encuentra gestando consulte a su médico los posibles riesgos antes de iniciar tratamiento con F luconazol, debido a que se han reportado anomalías congénitas en niños cuyas madres fueron tratadas con F luconazol durante el embarazo.

Artículo 3° .- Disponer que en un plazo no mayor de treinta (30) días hábiles contados a partir del día siguiente de la publicación de la presente R esolución Directoral en la dirección electrónica http://www.digemid.minsa.gob.pe/ del portal del Internet de DIGE MID, los titulares de registros sanitarios efectúen las modificaciones señaladas en los artículos 1° y 2°, según corresponda. E l inserto y/o ficha técnica deberá ser modificado solo con la información requerida, considerando el resto de la información según lo último autorizado.

Artículo 4°.- La actualización de los insertos y/o fichas técnicas en los apartados señalados en los artículos 1° y 2° de los medicamentos que contengan F luconazol, estarán de acuerdo a las F ichas Técnicas actualizadas por las agencias reguladoras de países de alta vigilancia sanitaria.

R E GÍS TR E S E , COMUNÍQUE S E Y PUBLÍQUE S E

AGS F/R PIH/Y S 3A/N9(4

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