15 Factor Estimulante
-
Upload
draanaisys -
Category
Documents
-
view
617 -
download
0
description
Transcript of 15 Factor Estimulante
Factores estimulantes de colonias
FACTORES ESTIMULANTES DE COLONIAS
Dra. Lay Salazar Torres
Los factores estimulantes de colonias (FsEC) son citokinas
inicialmente caracterizadas e identificadas por su capacidad
de estimular in vitro la formación de colonias por las células
progenitoras hematopoyéticas en medio semi-sólido (cultivos
de médula ósea).
En las reacciones inmunitarias e inflamatorias que
consumen leucocitos, se forman FsEC que estimulan la
proliferación y diferenciación de las células progenitoras de la
médula ósea (m.o), estimulando de este modo la producción
de nuevos leucocitos que reemplacen a las células
inflamatorias. Todas las poblaciones de leucocitos maduros
surgen a consecuencia de una expansión progresiva y de una
diferenciación irreversible de la progenie de células madre
pluripotenciales autorrenovables. La maduración de las
células implica el compromiso de una línea particular y ocurre
470
Factores estimulantes de colonias
junto a la pérdida de la capacidad de evoluciones hacia otros
tipos de células maduras.
Diferentes FsEC actúan sobre células de la m.o en
diferentes estadios de maduración y promueven de forma
preferencial el desarrollo de colonias de diferentes líneas. Los
nombres asignados al FsEC reflejan los tipos de colonias que
surgen en estos análisis. En dependencia de los tipos de
linajes de células hematopoyéticas que son estimuladas para
la formación de colonias, un número de FsEC han sido
definidos. Algunos de estos FsEC se le han designado ahora
un número de interleukina (Ejemplo IL-3 e IL-5) y otros
nombres (ejemplo eritropoyetina Epo y trombopoyetina Tpo),
tres han conservado la designación de FsEC: FEC-GM
(Factores Estimulantes de colonias de granulocitos y
macrófagos), FEC-G (Factores estimulantes de Colonias de
Granulocitos) y FEC-M (Factores estimulantes de colonias de
Macrófagos).
Algunas de las acciones de los FsEC están influídas por otras
citokinas. Por ejemplo, el TNF (Factor de Necrosis Tumoral), la
471
Factores estimulantes de colonias
LT (Linfotoxinas), el TFN-δ (interferón δ) y el TGF-β (Factor
transformante de crecimiento β) inhiben la proliferación de las
células progenitoras de la m.o. Por el contrario, la IL-1 y la IL-
6, aumentan la respuesta a las FsEC.
Las citokinas son necesarias para la normal función de la
m.o y para proporcionar un medio de ajuste fino en respuesta
a la estimulación.
Ligando de C-Kit (Factor Stem Cell)
La célula madre pluripotencial expresa un receptor de trosín
cinasa en la membrana que se ha identificado como el
producto protéico del oncozín celular C-Kit. La porción
extracelular de este receptor contiene cinco dominios de
inmunoglobulina (Ig). A la citokina que interactúa con este
receptor (CD 117) se ha llamado ligando de C-Kit. Este se
sintetiza en las células estromales de la m.o (incluídos
adipocitos, fibroblastos y las células endoteliales) en dos
formas: una proteína transmembranosa de aproximadamente
27 KD y una forma secretada de aproximadamente 24 KD.
Estos productos diferentes son el resultado de la religación
472
Factores estimulantes de colonias
alternativa del mismo gen. Por estudios en ratones se ha
llegado a la conclusión de que la forma superficial celular de
ligandos de C-Kit es más importante que la forma soluble para
la estimulación de la maduración de las células madre a
varias líneas hematopoyéticas.
A partir de experimentos en los que se exponen poblaciones
enriquecidas con células madre a citokinas en cultivo y se
analizan los tipos de colonias que surgen, se cree que el
ligando de C-Kit es necesario para que la célula madre sea
sensible a otras FsEC pero no produce la formación de
colonias por si solo.
IL-II
Es una citokina pleiotrópica de aproximadamente 20 KD que
tiene un importante rol en la hematopoyesis, linfopoyesis,
respuesta de fase aguda y en el desarrollo de adipocitos,
neuronas y osteoclastos.
Es producido por células hormonales desde m.o, fibroblastos
estromales y fibroblastos del intestino fetal, trofoblasto
humano, condrocitos articulares y sinoviocitos.
473
Factores estimulantes de colonias
La IL-II tiene actividad de factor de crecimiento de células
blásticas y puede sinergizar con IL-3, IL-4 y FEC-GM en
recortar el período Go en los progenitores de hematopoyesis
temprana.
Sinergiza con la IL-3 para incrementar el número, tamaño y
velocidad de crecimiento de la formación de colonias de
megakanocitos en la m.o, tanto en humano como en ratón.
La IL-II puede aumentar los efectos de la IL-7 y FEC en la
diferenciación de células progenitoras del hígado fetal. En
presencia de la IL-3 o PsEC, la IL-II estimula la eritropoyesis.
La administración in vivo de IL-II recombinante humana en
ratones normales se encontró el aumento en la secreción de
células productivas de Ig y plaquetas y el incremento en los
ciclos en la m.o de las unidades formadoras de colonias de
progenitores de granulocitos MØ, de eritrocitos y
megakanocitos.
En estudios preclínicos y clínicos con IL-II se ha evaluado su
utilidad en el tratamiento de trombocitopenias, neutropenias y
474
Factores estimulantes de colonias
en el tratamiento de mielosupresión asociada con cáncer,
quimioterapia y trasplante de m.o.
Las citokinas participan en la regulación de la
neurohematropoyesis.
La sustancia P(SP) es un neuropéptido que induce la síntesis
de IL-1 y tractor Stem cell por las células estromales. La EP
contiene fibras nerviosas en m.o y los receptores para esta SP
se han identificado en las células hematopoyéticas influyendo
células estromales de m.o. La hematopoyesis es controlada
por células estromales.
El incremento de la formación de colonias mieloides y
eritroides por el SP añadido a un cultivo de células de m.o. se
demostró que se debía a la liberación de IL-1, IL-3, IL-6 y FEC-
GM de las células mononucleares adherentes o células
estromales.
IL-3
Es una glicoproteína isonumérica conocida como factor
estimulante de colonias de múltiples líneas (multi-PEC). Es un
producto de 20 a 28KD de las células TCO4+ que actúa sobre
475
Factores estimulantes de colonias
la mayor parte de los progenitores de m.o inmaduros y que
promueve la expansión de células que se diferencian en todos
los tipos de células maduras conocidas. La IL-3 es un miembro
de la familia de citokinas de cuatro hélices α. Los genes para
IL-3 han sido mapeados en hormonas en el cromosoma 5 y en
ratones en el cromosoma 11, cerca de los genes para IL-4, IL-
5 y FEC-GM. Hay solo un 29% de identidad de secuencia
aminoacídicos entre la IL-3 humana y morina. Estas proteínas
no homólogas son especies específicas en sus acciones. La IL-
3 es producidas por las células T cooperadoras CD4+ de los
subgrupos Th1 y Th2 (Células T activadas) además de ser
producida por células T activadas, otros tipos celulares
también la producen como células epiteliales térmicas
humanas, mastocitos murinos activados, keratocitos murinos,
eosinófilos, neutrófilos y neuronas/astrocitos.
La IL-3 ejerce sus actividades biológicas a través de su
unión específica a receptores de superficie celular. Hay una
sola clase de receptor de alta afinidad para IL-3, detectados
en la mayoría de las células hematopoyéticas humanas. La IL-
476
Factores estimulantes de colonias
3 murina se une a sus receptores con alta y baja afinidad. El
receptor de IL-3 de alta y baja afinidad. El receptor de IL-3 de
alta afinidad (humano y murino) tiene estructura
heteromultimérica con una subunidad α y una subunidad β
que comparte homología con el receptor para IL-5 y el
receptor para FEC-GM. La subunidad α del receptor de IL-3
contiene el WSXCUS, o sea, en su dominio extracelular
contiene la estructura modificada que es característica de las
superfamilias de recursos hematopoyéticos.
La IL-3 activa ambos sistemas hematopoyéticos y no
hematopoyéticos. En el sistema hematopoyético la IL-3 sola o
actuando sinergicamente con otros factores de crecimiento
hematopoyético de acción temprana, incluídos IL-1, IL-6, PsEC
y FEC-G, puede estimular la proliferación de proglacitos
multipotencial solo en estudios tempranos de su desarrollo,
tales progenitores incluídos por IL-3 requieren para su
diferenciación terminal de otros factores como: FEC-GM, IL-5,
FEC-M y Fpo.
477
Factores estimulantes de colonias
Los estudios in vitro con IL-3 sugieren que esta citokina
puede incrementar la hematopoyesis in vivo. La IL-3 también
promueve la proliferación y el desarrollo de los mastocitos a
partir de progenitores de m.o (una acción remitida por la IL-4)
y se reporta que los protege de la apoptosis, un evento
mediado por el mantenimiento de los niveles de calcio
intracelular.
La IL-3 induce la proliferación del epitelio del intestino y la
piel, células T αβ dobles negativas CD4¯CD8¯, mastocitos y
basófilos también actúa sobre monocitos induciendo la
secreción de IL-8 y la adhesión a células endoteliales
(reclutamiento celular en procesos inflamatorios) y sobre
eosinófilos promueve la quimiotaxis y fagocitosis.
FEC-GM
Es una glicoproteína de 22KD sintetizada por las células T
activadas, fagocitos mononucleares activados, células
endoteliales, fibroblastos, células B y mastocitos, en respuesta
a citokinas o a un estímulo inmune o inflamatorio.
478
Factores estimulantes de colonias
Es una citokina pleiotrópica que puede estimular la
proliferación, moderación y función de las células
hematopoyéticas desde hace aproximadamente 18 años de
los primeros descubrimientos, los genes para los FEC-GM y
sus receptores han sido clonados así como las proteínas que
se expresan de estos genes han sido estudiados
externamente. El FEC-GM es un miembro de la familia de
citokinas de cuatro hélices α. Su receptor consta de una
subunidad transductora de la señal de 150KD. Esta última
subunidad la comparte con el receptor de la IL-5 y en los
seres humanos pero no en los ratones, con el receptor dela IL-
3.
El genoma y DNAc clonados para FEC-GM humano y murino
no han sido aislados. Los genes para FEC-GM han sido
mapeados en humanos en el cromosoma 5 y en ratones en el
cromosoma 11 muy cerca de los genes para IL-3, IL-4, IL-5 y
FEC-M.
479
Factores estimulantes de colonias
A nivel de aminoácidos los FEC-GM en ratón y humano son
idénticos en un 54%. De cualquier forma las dos proteínas son
especie específica en sus acciones.
El FEC-GM media sus efectos a través de su interacción con
sus receptores CD 116 en la superficie celular. Los sitios de
unión (los de alta y baja afinidad) han sido detectados sobre
varias células hematopoyéticas, así como células no
hematopoyéticas. Recientemente las
Subunidades componentes de los receptores de alta y de
baja han sido caracterizados en células humanas y
------------------. La subunidad α y β de estos receptores
pertenecen a la superfamilia de los receptores
hemotopoyéticos.
El PEC-GM fue inicialmente caracterizado por su capacidad
de estimular la formación de colonias de neutrófilos (Nφ),
monocitos/macrófagos (Mφ) y eosinófilos (Eφ); pero además
nuestras funciones adicionales sobre linaje de células
homopoyéticas y no hematopoyéticas. Además de incluir la
proliferación y diferenciación de progenitores de granulocitos
480
Factores estimulantes de colonias
y Mφ, MPEC-GM también estimula la proliferación y diferencias
de células progenitores eritoides y megacoriocitos, así como
la diferenciación y excarencia de células dendríticas para
celulas precursor de MHC (Complejo mayor de
histocompatividad) negativo. Sobre la célula hematopoyética
modera, el PEC-GM acrecenta las funciones de diferenciación
celular y puede prolongar la vida de Nφ y Eφ maduros.
También puede mejorar la capacidad de Nφ y Cφ de responder
a estímulos secundarios que tome como resultado un
incremento de la producción de superóxido, síntesis de
leucotrienos, factor activador de plaquetas (PAF) y liberación
de ácido arquiedónico; y aumenta la capacidad fagocítica del
Nφ y Eφ y Mφ.
Además el PEC-GM puede incrementar la citotoxicidad
celular dependiente de anticuerpos (APCC) de Nφ, Eφ, y Mφ,
contra células tumores; incrementa la absorción de histomía
por los basófilos (Bφ) reduce la síntesis y liberación de
citokines que incluye DL-1,IL-8 y TNF-ά (factor de necrosis
tumoral ά) de monocitos, e induce la expresión y secresión de
481
Factores estimulantes de colonias
TI-8 por Nφ. El FEC-GM ha mostrado ser quimiotáctico para Eφ
y Nφ; asi como su capacidad de potencial la migración
transendotelial de Eφ. No induce migración transendotelial de
Nφ ( a través del endotelio activado por IL-1)
Entre las células no hematopoyéticas el FEC-GM puede
inducir la migración y proliferación de células endoteliales
humanas. Adicionalmente puede estimular la proliferación de
algunas líneas de células tumorales incluyendo sarcoma
osteogénico, carcinoma y adenocarcinoma.
El FEC-GM no se detecta en la circulación y probablemente
actúa localmente en los lugares en que se produce. De este
modo, en los tejidos periféricos el FEC-GM producido por
células T y Mφ puede intervenir principalmente en la
activación de los leucocitos maduros en los lugares de las
respuestas inmunitarias inflamatorias, mientras que los
efectos hematopoyéticos pueden estar mediados por el FEC-
GM producido por las células T, células endoteliales o
fibroblastos de la m.o.
482
Factores estimulantes de colonias
Se ha utilizado FEC-GM recombinante para estimular la m.o
de pacientes con defectos en la hematopoyesis y para
estimular la recuperación de la m.o tras la quimioterapia
citotóxica o el trasplante de m.o.
FEC-G
Es un polipéptido de 19KD, miembro de la familia de
citokinas de cuatro hélices α y su receptor contiene la
estructura WSXWS.
Es una citokina pleiotrópica conocida por sus efectos
específicos sobre la proliferación, diferenciación y activación
de células hematopoyéticas del linaje y granulocitos Nφ.
Es producido fundamentalmente por monocitos y Mφ
activados por endotoxinas IL-1, TNF-α e IFN-γ. Otros tipos
celulares incluyendo fibroblastos, células endoteliales,
astocitos, osteoblastos y células estromales de m.o pueden
secretar FEC-G después de su activación por LPS,IL-1 o TNF-α.
Además, varias líneas de células, carcinoma y leucemia
mieloblástica pueden producir FEC-G constitutivamente.
Usando técnicas inmunohistoquímica e hibridización in situ se
483
Factores estimulantes de colonias
muestra que el FEC-G asi como su receptor son producidos
por células de la placenta, decidua y glándula endometrial
durante el embarazo lo cual sugiere que esto tiene un rol en
las funciones de la placenta y decidua.
El FEC-G humano es idéntico en un 73% al FEC-G murino en
cuanto al nivel de aminoácidos y las dos proteínas presentan
reactividad cruzada entre especies. El FEC-G también tiene
secuencias de aminoácidos homólogos con la IL-g.
El FEC-G ejerce sus efectos biológicos a través de su unión a
sus receptores específicos en la superficie celular. Los
progenitores hematopoyéticos y granulocitos Nφ, tanto
humano como murino, presentan una única clase de sitio de
unión de alta afinidad. Entre las células hematopoyéticas los
receptores están también expresados sobre células de
placenta, células endoteliales y varias líneas de células
carcinoma.
Recientemente los DNAc de los receptores de FEC-G
humano y murino han sido aislados. Existe una forma soluble
484
Factores estimulantes de colonias
del receptor del FEC-G. El receptor del FEC-G pertenece a la
superfamilia de los receptores hematopoyéticos.
El PEC-G normalmente circula actúa básicamente sobre
progenitores de m.o ya comprometidos en el desarrollo a
granulocitos (una población más madura que la que responde
al FEC-GM).
Debido a que el FEC-G puede actuar a distancia, la
maduración de los Nφ y su liberación de la m.o están muy
influidos por las reacciones inflamatorias que se producen en
la periferia, fuera de la médula. El FEC-G, para los Nφ maduros
puede prolongar su supervivencia, así como activar sus
funciones mejorando la citotoxicidad celular dependiente de
anticuerpos (ADCC), la producción de anión superóxido, la
síntesis de fosfatasa alcalina. Recientemente, se ha
reportado que el FEC-G solo o en combinación con el factor
Stem Cell, es un factor temprano que puede estimular la
proliferación de las células Stem Cell multipotencial
hematopoyético y la formación de colonias de blastos in vitro
y estimular las unidades formadoras de colonias (UFC) in vivo.
485
Factores estimulantes de colonias
Se ha reportado que el FEC-G tiene actividad quimiotáctica
para granulocitos y mocitos humanos, así como para células
mesenquimales incluyendo fibroblastos, células musculares y
miofibroblastos. In vitro se reflejan las funciones que in vivo
tiene el FEC-G en cuanto al mantenimiento adecuado de la
hematopoyesis, la defensa contra la infección, inflamación y
reparación. Cuando el FEC-G fue administrado a varios
modelos animales, se observó una elevación de Nφ
circulantes. Ese incremento se cree que se deba a la
reducción del tiempo de tránsito en la fase S postmitótica de
las células granulopoyéticas de la médula, un incremento en
el número de mitosis de progenitores granulopoyéticos
tempranos, así como el movimiento de las células de un
compartimento marginal al compartimento axial de la sangre.
En pacientes con una neutropenia absoluta congénita
severa, la patología ha sido identificada con un punto de
mutación de un alelo en los genes para el receptor de FEC-G
resultando en una deleción en el residuo aminoácido 98 para
el receptor.
486
Factores estimulantes de colonias
El FEC-G se usa en pacientes que tienen neutropenia como
resultado de un tratamiento con quimioterapia o agentes
inmunosupresores previo al trasplante de órganos.
FEC-M
El FEC de monocitos y Mф, también conocido como FEC-1,
fue inicialmente descubierto en suero, orina y otros fluídos
biológicos como un factor que podía estimular la formación de
colonias de Mф de células progenitoras hematopoyéticas de la
m.o.
El FEC-M puede ser producido por Mф activados por
citokinas o LPS, células B, células T, células endoteliales,
fibroblastos, células epiteliales secretoras del endometrio,
células estromales de m.o., astrocitos cerebrales,
osteoblastos, células mesangiales renales y keratinocitos.
Varios tumores humanos como leucemias mieloblásticas,
leucemias linfoblásticas, adenocarcinoma de pulmón, ovario,
mama y endometrio, también producen FEC-M.
La función primaria del FEC-M es la regulación del
crecimiento, diferenciación y función de los fagocitos
487
Factores estimulantes de colonias
mononucleares. También regula otros tipos celulares que
incluyen células deciduales y trofoblásticas en el tracto
reproductivo femenino.
EL FEC-M es una glicoproteína de aproximadamente 40 KD
que forma un dímero estable. Existe un 80 % de homología
entre el receptor del FEC-M humano y murino. El FEC-.M
humano es activo en el sistema murino, sin embargo, el FEC-
M murino es especie específico en su acción. La estructura
tridimensional del FEC-M soluble pertenece a la familia de los
cuatro hélices α.
El FEC-M ejerce sus efectos peliotrópicos por unión a su
único tipo de receptor de alta afinidad en la superficie celular
(CD115). Los genes del FEC-M y de su receptor humano han
sido mapeados.
Entre las células hematopoyéticas, la expresión del receptor
se encuentra en monocitos maduros circulantes y en los MФ
tisulares. Altos niveles de receptor de FEC-M pueden
detectarse en trofoblasto placentario.
488
Factores estimulantes de colonias
EL Fec-M regula la sobrevida, proliferación, diferenciación y
función de los fagocitos mononucleares, incluyendo
osteoclastos y microglias. Los MФ tisulares involucrados en la
organogénesis y remodelación tisular necesitan del FEC-M.
Estos MФ alveolares, microglias, MФ sinoviales, esplénicos y
células de Kupffer. Los MФ involucrados en la inflamación y
respuesta inmune (MФ del timo y los nódulos linfáticos,
células de Langerhans), se desarrollan independientemente
del FEC-M. Durante el embarazo se observa un gran
incremento del FEC-M en el útero, lo que sugiere un posible
rol de esta citokina en la formación y diferenciación de la
placenta.
La administración del FEC-M in vivo provoca una
disminución rápida en plasma de los niveles de colesterol.
Durante el embarazo y en individuos de edad madura se
encuentran niveles elevados de FEC en circulación. Igual
ocurre en pacientes con LES, enfermedad leucémica
mieloproliferativa y linfoides malignas, en cánceres de ovario
y endometrio, en trombocitopenia inmune asociada al
489
Factores estimulantes de colonias
embarazo, y después de una infección. Durante una
meningitis bacteriana se encuentran niveles elevados de FEC-
M en los fluídos cerebroespinal. Las concentraciones de FEC-
M aumentan seguido del trasplante de m.o y quimioterapia y
quizás predice una restablecimiento de NФ. Los niveles
circulantes de FEC-M se reportan como un indicador
pronóstico en pacientes con cáncer epitelial ovárico.
Recientemente, los niveles séricos de FEC-M se han
encontrado en correlación con la respuesta clínica al IFN α en
pacientes con B-CLL en etapas tempranas.
APLICACIONES CLÍNICAS DE LAS FsEC (Cuadro 1)
Cuadro No. 1
Otras citokinas estimulantes de colonias
IL-6
Es una proteína de 26 KD multifuncional que juega
importantes roles en la defensa del huésped, en la reacción
de fase aguda, respuesta inmune y hematopoyesis. La
producen células T, células B, monocitos/MФ, fibroblastos,
hepatocitos, keratinocitos, astrocitos, células endoteliales
490
Factores estimulantes de colonias
vasculares, células mesangiales, osteoblastos, células de
Sertoli, carcinomas, sarcomas, miclomas, glioblastomas y
melanomas.
La IL-6 ejerce múltiples funciones sobre numerosas células
diana. En la hematopoyesis, la IL-6 tiene actividad de factor
de crecimiento de células blásticas y puede sinergizar con la
IL-3 para acortar el período Go de los progenitores
hematopoyéticos tempranos. Además, la IL-6 se ha
encontrado que sinergiza con la IL-3 en el desarrollo de
megacariocitos, incrementando el número de plaquetas in
vivo, así como aumentando la formación de colonias de
megacariocitos en médula ósea in vitro (en humano y ratón).
IL-7
Es un polipéptido de 20 a 25 KD responsable de la
proliferación de células pre-β, o sea, actúa sobre progenitores
hematopoyéticos comprometidos en la línea B.
Es producido por células estromales de m.n, células
linfoblastoides de hormonas anormales, células B y
491
Factores estimulantes de colonias
fibroblastos derivados de m.o y cortesa térmica (no
medulares), células epiteliales.
La Il-7 es también un factor de crecimiento y diferenciación
en humanos y ratones, de células T y aparentemente tienen
un rol en el desarrollo térmico (induce proliferación de
ternocitos inmaduros: CD3¯, CD4¯, CD8¯). Se reporta que la
IL-7 conduce a la diferenciación de células Tαβ y γδ por
indución de los genes del receptor de células T.
Adicionalmente la IL-7 induce la formación de células con
actividad asesina (LAK) de células T CD8+ murinas y de
células T CD4+ si son separadas por las T CD8+ antes de
exponerse a la IL-7.
La IL-7 es un factor importante en la regulación del
desarrollo de células B y T, por lo que puede tener
aplicaciones terapéuticas en el tratamiento de
inmunodeficiencias y con inmunoterapia contra cáncer.
IL-9
Es una proteína de 30 a 40 KD producidas por células T
preferentemente CD4+ Th2. Es una citokina pleiotrópica con
492
Factores estimulantes de colonias
múltiples funciones sobre células del linaje linfoide, mieloide y
mastocitos. La IL-9 sinergiza con la eritropoyetina en el
desarrollo de unidades formadoras de eritrocitos por las
células de la m.o in vitro.. La IL-9 es capaz de aumentar in
vitro la la supervivencia de líneas de células T. La IL-9
humana puede estimular la proliferación de células T CD4+ y
CD8+ activadas. La IL-9 murina estimula la actividad de
células mastocitas y puede estimular la IL-3 murina o la
proliferación dependiente de IL-4 de los mastocitos derivados
de la m.o en el ratón. La IL-9 en ratón, tiene un rol en la
ontogenia de células T en el timo pues induce proliferación de
timocitos fetales murinos en combinación con IL-2.
Recientemente se ha demostrado un importante rol de la IL-9
en la potenciación de los efectos de la IL-4 por lo que su
inhibición se ha investigado para suprimir IgE en la terapia
antialérgica.
493
Factores estimulantes de colonias
Bibliografía
1. Bernstein HM. Administration of recombinant granulocyte
colony-stimulating factor to neonates with septicemia: A
meta-analysis. J Pediatr 2001; 138(6): 917-20
2. Heard SO. Counterregulatory control of the acute
inflammatory response: granulocyte colony-stimulating
factor has anti-inflammatory properties [comment]. Crit
Care Med 1999 May; 27(5): 1019-21.
3. Kasuga I. Malignant pleural mesothelioma produces
functional granulocyte-colony stimulating factor. Chest
2001; 119(3): 981-3.
4. Whalen MJ. An acute inflammatory response to the use of
granulocyte colony-stimulating factor to prevent infections
in patients with brain injury: what about the brain?
[comment] [see comments]. Crit Care Med 1999:27(5):
1014-8 .
5. Martin TR.Lung cytokines and ARDS: Roger S. Mitchell
Lecture. Chest 1999l; 116(1 Suppl): 2S-8S
494
Factores estimulantes de colonias
6. Casey LC. Immunologic response to infection and its role in
septic shock. Crit Care Clin 2000; 16(2): 193-213
7. Marshall JC.Inflammation, coagulopathy, and the
pathogenesis of multiple organ dysfunction syndrome. Crit
Care Med 2001; 29(7 Suppl): S99-106
8. Lifton R. Clinical use of granulocyte-macrophage colony-
stimulating factor and granulocyte colony-stimulating factor
in neutropenia associated with malignancy. Hematol Oncol
Clin North Am 1996; 10(4): 825-39
9. Nelson S. Granulocyte colony-stimulating factor and
modulation of inflammatory cells in sepsis. Clin Chest Med
1996; 17(2): 319-32
10. Veiby OP. Growth factors and hematopoietic stem cells.
Hematol Oncol Clin North Am 1997 Dec; 11(6): 1173-84.
11. Pimentel E. Handbook of growth factor. T.2. Boca Raton:
CRC Press; 1994. p. 177.
12. Bauhofer A. Effective prevention with rhG-C3F in
abdominal infection improure antimicrobial functions of
495
Factores estimulantes de colonias
granulocytes as a new mechanism in vivo. Arch Chir Suppl
Kongressbd 1997:114:593-96.
13. Basu S. Increased tolerance to endotoxin by
granulocyte-macrophage colony-stimulating factor-deficient
mice. J Inmunol 1997;159(3):1412-17.
14. Stanley ER. The cytokine handbook. 2ed. New York:
Academic Press; 1994. p. 387.
496