12. Antituberculosos

8/10/2019 12. Antituberculosos

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FARMACOLOGAMEDICINA

Dr. W. Pedro Rivera Mrquez


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ANTITUBERCULOSOS

Tema 12


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La tuberculosis es una enfermedadinfecciosa crnica causada por elMicobacterium tuberculosis

30 millones de TB en el mundo

10 millones de casos nuevos al ao 3 millones por ao fallecen por TB = al 6%

de la mortalidad mundial

En algunos pases la incidencia llega a ser

de 400 x 100.000 hab. En Latinoamrica Bolivia y Per tienen la

incidencia ms alta

En Bolivia hay 111,9 de TB en todas susformas y 77,5 para la TB pulmonar BAAR+

x 100.000 hab.

TUBERCULOSIS PULMONAREpidemiologa:


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REQUISITOS PARA EL TRATAMIENTO DE LA TUBERCULOSIS PULMONAR

PRIMERO

Es necesario combinar ms de 2 frmacos para evitar la resistencia

SEGUNDO

Terapia muy prolongada porque el Micobacterium tuberculosisrequiere mucho tiempo para reproducirse

TERCERO

La respuesta inmunitaria es esencial en el control de la enfermedadpor lo que debe modificarse segn la enfermedad de base

TUBERCULOSIS PULMONARCaractersticas teraputicas:


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Existen 3 poblaciones bacilares en las lesiones tuberculosas: Bacterias extracelulares en fase de multiplicacin

Bacterias Intracelulares con metabolismo inactivo

Bacterias Extracelulares en focos de necrosis caseosa, inactivas

La Rifampicinaes bactericidaen los 3 tipos bacilares

La Isoniazidaes bactericidacontra bacteria extracelulares ointracelulares metablicamente activas

La Estreptomicina es bactericidafrente a bacterias extracelulares

La Pirazinamidaes bactericidafrente a bacterias intracelulares El Etambutoles bacteriosttico

Fase inicial crucial para evitar farmacorresistencia

Esquema ms seguro y efectivo en tiempo ms corto

TUBERCULOSIS PULMONAR


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FRMACOS DE PRIMERA LNEA

Son los ms eficaces

Esenciales para los tratamientos cortos

Isoniazida, rifampicina, etambutol, estreptomicina, pirazinamida

FRMACOS DE SEGUNDA LNEA

Son menos eficaces

Producen ms efectos secundarios

Capreomicina, Cicloserina, etionamida, Acido para amino saliclico (PAS), Amikacina,Kanamicina

FRMACOS DE TERCERA LNEA

Representan la reserva frente a cepas Multi drogo resistentes (MDR)

Rifabutina, quinolonas (ciprofloxacina, ofloxacino y esparfloxacino), oxazolidonas (PNU-1000480 y linezolid)

FRMACOS ANTITUBERCULOSIS UTILIZADOSPARA EL TRATAMIENTO DE LA TUBERCULOSIS


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FRMACOS DE PRIMERA LNEA


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IsoniazidaMecanismo de accin

Hidrcida del cido isonicotnico (1952)

Es el frmaco antituberculoso ms utilizado y esde primera eleccin

Inhibe la sntesis oxgeno dependiente de los

cidos miclicos en la estructura de lamembrana de las micobacterias

Inhibicin positiva si el contacto con el bacilo esprolongado

Tambin puede interferir la sntesis de ADNbacilar

Bactericida frente a bacilos intra y extracelularesen fase de crecimiento

Bacteriosttico frente a bacilos en fase de reposo


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ISONIAZIDA (H)Farmacocintica:

Absorcin por VO buena Pico plasmtico = 2 hs.

Difunde en todos los tejidos y fludos

Al LCR llega el 20% y en meningitis = a la plasmtica Tambin llega a pleura, lquidos asctico y caseum tisular

Metabolizacin heptica por acetilacin e hidrlisis

Existen acetiladores lentos y rpidos

75-95% eliminacin renal en metabolitos

10-15% se elimina por leche materna

En IR la VM es de 17 hs


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Isoniazida (H):

INDICACIONES

Profilaxis y tratamiento de la tuberculosis en todas sus formas

Obligado asociar a otros antituberculosos

Conveniente asociar a piridoxina para disminuir efectossecundarios

DOSIFICACIN

Adultos = 5mg/kg/da, 300 mg/da

En meningitis y en nios 10mg/kg/da. No + de 900 mg/da

Intermitentes = 15 mg/kg y 20-40 mg/kg en nios

Profilaxis = 4.5 mg/kg


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Isoniazida (H):

REACCIONES ADVERSAS Ms frecuentes: heptico y neurolgicos

Hepatotxico en malnutricin, alcoholismo y embarazo

2% presentan neuropata perifrica

Convulsiones, ataxia, mareos, parestesias

INTERACCIONES

Inhibe metabolismo de diazepam, fenitona, cido valproico El PAS puede > la hepatotoxicidad

> efecto anticoagulante de la warfarina

El paracetamol > la hepatotoxicidad


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Rifampicina (R) - Caractersticas:

Derivado semisinttico de la rifamicina B

Usado desde 1965-1970

Unido a INH es el ms usado en TB

Es bactericida frente a bacilos intra y extracelulares Activo frente a micobacterias tpicas

Eficaz frente a bacterias G+, cocos G+, dbil en enterococos

Activo en estafilococos meticiln resistentes y neumococos

resistentes a penicilina Activo en: S Aureus, N Meningitidis, Klebsiella, H. Influenza


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Rifampicina (R) - Farmacocintica:

Absorcin VO buena

A dosis 600-1200 mg VO = 10-30 mg/ml en plasma

Distribucin amplia tisular y fludos orgnicos (Resp., seo

digest.,vlvulas card.) Atraviesa LCR y placenta, en meningitis alcanza 50% del

plasma

Metabolismo heptico y eliminacin biliar

50% eliminacin por el rin a travs de la orina

Concentraciones teraputicas en bilis y orina


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Rifampicina (R):

Indicaciones

Todas las formas de TBP y extrapulmonar

Debe emplearse en combinacin con otros

Profilaxis de meningitis Meningcica y H. Influenza

R + lact. + vanco. en endocarditis estafilococ.

Dosificacin

VO es la mejor, 1 vez/da, IV tambin

Adultos 10mg/kg/d, mx. 600 mg/da

Intermitente 600-900 mg (2 veces x sem.)

Nios 10-20mg/kg/d; Max 600 mg/d

< dosis en I. heptica


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Rifampicina (R):

Reacciones adversas

Hepatotoxicidad con ictericia y colestasis

Cefalea, mareos, ataxia, desorientacin, vmitos

Alergia y anafilaxia poco frecuentes IRA, Necrosis Tubular en dosis intermitentes

Sx. Gripal inducido

Interacciones Inductor enzimtico potente de muchos frmacos (P450)

Se debe monitorizar su concent. Plasmtica

O ( )


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ETAMBUTOL (E)Caractersticas:

Sinttico descubierto en 1961

Inhibe la sntesis del ARN bacteriano

Retrasa aparicin de resistencia en anti-TB

Bacteriosttico incluso frente a cepas resistentes a (H) y (R) Absorcin VO buena

Biodisponible 75-80%

Dosis 25mg/kg/d = 5 mg/L en plasma

Distribucin amplia; en meningitis pasa 10-50%

Metabolismo heptico, 20-25% se elimina en metabolitosinactivos, resto por rin


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Etambutol (E):

Indicaciones-Dosis

Todas las formas clnicas de TB, asociado a otro

12-25mg/kg/d, hasta 2.5 g/da

50mg/kg intermitente, reducir a 15 mg/kg al 2 mes

En IR reajustar dosis

Reacciones adversas

En 2% y en 0.8% < agudeza visual En raras ocasiones neuritis retrobulbar (Dosis >15mg/kg/d)

Gastroenteritis, dolores abdominales, cefalea, somnolencia,confusin mental, alucinaciones

Ms frecuentes en pacientes ancianos


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Estreptomicina (S) - Caractersticas

Aminoglucsido Actua sobre la sntesis de las proteinas bacterianas

Activo frente a M TB, Yersinia, Brucella

Bactericida

Bacteriostticoen bacilos intracelulares

Absorcin parenteral IM

Distribucin amplia tisular y fludos orgnicos.

Acumulacin tisular en odo interno y rin

Pasa barrera placentaria pero poco en meningitis

Eliminacin completa por F.G.

50% por hemodilisis y 20-25% por dilisis peritoneal


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Estreptomicina (S):

Indicaciones dosis

En todas las formas de TB pero en combinacin

til en Brucelosis, Tularemia y profilaxis de endocarditis

Adultos IM 15mg/kg/d

Reacciones adversas

Ototoxicidad vestibular y auditiva (Nios y >40 aos)

Considerado nefrotxico

Realizar audiometra y funcin renal peridica

Contraindicado en sordera, IR, y embarazo

( )


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PIRAZINAMIDA (Z)Caractersticas

Antiuberculoso anlogo de la nicotinamida (1952)

Bactericida en pH cido y eficaz en bacilosintracelulares

Absorcin VO buena, difunde en tejidos y fludos

A las 2 horas, 1g VO = 45 mg/ml/plasma

Pasa a LCR en concentraciones similares al plasma

Se metaboliza en hgado a cido pirazonoico

El 70% se elimina por va renal,se retarda enInsuficiencia Renal

En monoterapia desarrolla una rpida resistencia


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Pirazinamida (Z):

Indicacin y dosis Eficaz en TB infantil

15-30mg/Kg/d adultos y nios

En IR se debe dosificar de acuerdo a FG

En Insuficiencia heptica reducir a la

En embarazo con cuidado

Reacciones adversas

Hepatitis txica con dosis elevadas Bloquea la eliminacin de cido rico; No dar en gota

No administrar en hipersensibilidad

Controlar en IR y Gota


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ANTIMICOBACTERIANOS DE 1 LNEA


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ANTITUBERCULOSOS DE 2 LNEA

Frmaco Dosis diariaMg/kg/d

DosisdiariaMax.

Toxicidad

Cicloserina 10-20 en 2dosis

1 g Psicosis, convulsiones,rash

PAS 200-300En 3 dosis

12 g Alergia, intolerancia GI,hepatotoxicidad

Etionamida 10-20 en 2-3dosis

1 g Alergia, intolerancia GI,hepatotoxicidad

Capreomicina 15 en 1 dosis 1 g Ototoxicidad ynefrotoxicidad



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Cicloserina

Bactericidae incluye cepas resistentes a isoniazida

Absorcin VO, metabolismo heptico

Llega a LCR 30-50%

Eliminacin renal 60-70%

Dosis adulto VO 250-500 mg/12h

No usar en embarazo y lactancia



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Capreomicina

Bacteriosttico o bactericida extracelular

Eficaz frente a otros tuberculostticos

Uso parenteral, metabolismo heptico

Eliminacin renal

Dosis adulto 15mg/kg/d

Evitar en embarazo

Toxicidad tica, vestibular, y renal


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Etionamida

Bacteriostticoy bactericida

Eficaz frente a tuberculostticos

Absorcin VO y metabolismo heptico

Cruza BHE y alcanza concentraciones = plasma

Dosis 250-500 mg/12 h

Uso clnico limitado por reacciones adversas

Reacciones adversas gastrointestinales y neurologicas

Evitarse en el embarazo


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cido Para amino saliclico

Bacteriosttico extracelular

Con isoniazida y estreptomicina retrasa laresistencia

Coste bajo, > empleo

Absorcin V0, metabolismo heptico

Dosis adulto 200mg/kg/d

Reacciones adversas GI


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NUEVOS ANTITUBERCULOSOS

RIFAMICINAS (RIFAMPICINA): Rifabutina y rifapentina

FLUOROQUINOLONAS:

Ciprofloxacino, Ofloxacino, esparfloxacino

OXAZOLIDINONAS

PNU 100480 y linezolid MACRLIDOS:

Claritromicina


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R = Rifampicina H = Isoniazida Z = PirazinamidaE = Etambutol S = Estreptomicina


FRMACOS METABLICAMENTE INDUCIDOS POR LA


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FRMACOS METABLICAMENTE INDUCIDOS POR LARIFAMPICINA

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