8/10/2019 12. Antituberculosos
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FARMACOLOGAMEDICINA
Dr. W. Pedro Rivera Mrquez
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ANTITUBERCULOSOS
Tema 12
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La tuberculosis es una enfermedadinfecciosa crnica causada por elMicobacterium tuberculosis
30 millones de TB en el mundo
10 millones de casos nuevos al ao 3 millones por ao fallecen por TB = al 6%
de la mortalidad mundial
En algunos pases la incidencia llega a ser
de 400 x 100.000 hab. En Latinoamrica Bolivia y Per tienen la
incidencia ms alta
En Bolivia hay 111,9 de TB en todas susformas y 77,5 para la TB pulmonar BAAR+
x 100.000 hab.
TUBERCULOSIS PULMONAREpidemiologa:
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REQUISITOS PARA EL TRATAMIENTO DE LA TUBERCULOSIS PULMONAR
PRIMERO
Es necesario combinar ms de 2 frmacos para evitar la resistencia
SEGUNDO
Terapia muy prolongada porque el Micobacterium tuberculosisrequiere mucho tiempo para reproducirse
TERCERO
La respuesta inmunitaria es esencial en el control de la enfermedadpor lo que debe modificarse segn la enfermedad de base
TUBERCULOSIS PULMONARCaractersticas teraputicas:
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Existen 3 poblaciones bacilares en las lesiones tuberculosas: Bacterias extracelulares en fase de multiplicacin
Bacterias Intracelulares con metabolismo inactivo
Bacterias Extracelulares en focos de necrosis caseosa, inactivas
La Rifampicinaes bactericidaen los 3 tipos bacilares
La Isoniazidaes bactericidacontra bacteria extracelulares ointracelulares metablicamente activas
La Estreptomicina es bactericidafrente a bacterias extracelulares
La Pirazinamidaes bactericidafrente a bacterias intracelulares El Etambutoles bacteriosttico
Fase inicial crucial para evitar farmacorresistencia
Esquema ms seguro y efectivo en tiempo ms corto
TUBERCULOSIS PULMONAR
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FRMACOS DE PRIMERA LNEA
Son los ms eficaces
Esenciales para los tratamientos cortos
Isoniazida, rifampicina, etambutol, estreptomicina, pirazinamida
FRMACOS DE SEGUNDA LNEA
Son menos eficaces
Producen ms efectos secundarios
Capreomicina, Cicloserina, etionamida, Acido para amino saliclico (PAS), Amikacina,Kanamicina
FRMACOS DE TERCERA LNEA
Representan la reserva frente a cepas Multi drogo resistentes (MDR)
Rifabutina, quinolonas (ciprofloxacina, ofloxacino y esparfloxacino), oxazolidonas (PNU-1000480 y linezolid)
FRMACOS ANTITUBERCULOSIS UTILIZADOSPARA EL TRATAMIENTO DE LA TUBERCULOSIS
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FRMACOS DE PRIMERA LNEA
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IsoniazidaMecanismo de accin
Hidrcida del cido isonicotnico (1952)
Es el frmaco antituberculoso ms utilizado y esde primera eleccin
Inhibe la sntesis oxgeno dependiente de los
cidos miclicos en la estructura de lamembrana de las micobacterias
Inhibicin positiva si el contacto con el bacilo esprolongado
Tambin puede interferir la sntesis de ADNbacilar
Bactericida frente a bacilos intra y extracelularesen fase de crecimiento
Bacteriosttico frente a bacilos en fase de reposo
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ISONIAZIDA (H)Farmacocintica:
Absorcin por VO buena Pico plasmtico = 2 hs.
Difunde en todos los tejidos y fludos
Al LCR llega el 20% y en meningitis = a la plasmtica Tambin llega a pleura, lquidos asctico y caseum tisular
Metabolizacin heptica por acetilacin e hidrlisis
Existen acetiladores lentos y rpidos
75-95% eliminacin renal en metabolitos
10-15% se elimina por leche materna
En IR la VM es de 17 hs
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Isoniazida (H):
INDICACIONES
Profilaxis y tratamiento de la tuberculosis en todas sus formas
Obligado asociar a otros antituberculosos
Conveniente asociar a piridoxina para disminuir efectossecundarios
DOSIFICACIN
Adultos = 5mg/kg/da, 300 mg/da
En meningitis y en nios 10mg/kg/da. No + de 900 mg/da
Intermitentes = 15 mg/kg y 20-40 mg/kg en nios
Profilaxis = 4.5 mg/kg
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Isoniazida (H):
REACCIONES ADVERSAS Ms frecuentes: heptico y neurolgicos
Hepatotxico en malnutricin, alcoholismo y embarazo
2% presentan neuropata perifrica
Convulsiones, ataxia, mareos, parestesias
INTERACCIONES
Inhibe metabolismo de diazepam, fenitona, cido valproico El PAS puede > la hepatotoxicidad
> efecto anticoagulante de la warfarina
El paracetamol > la hepatotoxicidad
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Rifampicina (R) - Caractersticas:
Derivado semisinttico de la rifamicina B
Usado desde 1965-1970
Unido a INH es el ms usado en TB
Es bactericida frente a bacilos intra y extracelulares Activo frente a micobacterias tpicas
Eficaz frente a bacterias G+, cocos G+, dbil en enterococos
Activo en estafilococos meticiln resistentes y neumococos
resistentes a penicilina Activo en: S Aureus, N Meningitidis, Klebsiella, H. Influenza
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Rifampicina (R) - Farmacocintica:
Absorcin VO buena
A dosis 600-1200 mg VO = 10-30 mg/ml en plasma
Distribucin amplia tisular y fludos orgnicos (Resp., seo
digest.,vlvulas card.) Atraviesa LCR y placenta, en meningitis alcanza 50% del
plasma
Metabolismo heptico y eliminacin biliar
50% eliminacin por el rin a travs de la orina
Concentraciones teraputicas en bilis y orina
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Rifampicina (R):
Indicaciones
Todas las formas de TBP y extrapulmonar
Debe emplearse en combinacin con otros
Profilaxis de meningitis Meningcica y H. Influenza
R + lact. + vanco. en endocarditis estafilococ.
Dosificacin
VO es la mejor, 1 vez/da, IV tambin
Adultos 10mg/kg/d, mx. 600 mg/da
Intermitente 600-900 mg (2 veces x sem.)
Nios 10-20mg/kg/d; Max 600 mg/d
< dosis en I. heptica
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Rifampicina (R):
Reacciones adversas
Hepatotoxicidad con ictericia y colestasis
Cefalea, mareos, ataxia, desorientacin, vmitos
Alergia y anafilaxia poco frecuentes IRA, Necrosis Tubular en dosis intermitentes
Sx. Gripal inducido
Interacciones Inductor enzimtico potente de muchos frmacos (P450)
Se debe monitorizar su concent. Plasmtica
O ( )
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ETAMBUTOL (E)Caractersticas:
Sinttico descubierto en 1961
Inhibe la sntesis del ARN bacteriano
Retrasa aparicin de resistencia en anti-TB
Bacteriosttico incluso frente a cepas resistentes a (H) y (R) Absorcin VO buena
Biodisponible 75-80%
Dosis 25mg/kg/d = 5 mg/L en plasma
Distribucin amplia; en meningitis pasa 10-50%
Metabolismo heptico, 20-25% se elimina en metabolitosinactivos, resto por rin
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Etambutol (E):
Indicaciones-Dosis
Todas las formas clnicas de TB, asociado a otro
12-25mg/kg/d, hasta 2.5 g/da
50mg/kg intermitente, reducir a 15 mg/kg al 2 mes
En IR reajustar dosis
Reacciones adversas
En 2% y en 0.8% < agudeza visual En raras ocasiones neuritis retrobulbar (Dosis >15mg/kg/d)
Gastroenteritis, dolores abdominales, cefalea, somnolencia,confusin mental, alucinaciones
Ms frecuentes en pacientes ancianos
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Estreptomicina (S) - Caractersticas
Aminoglucsido Actua sobre la sntesis de las proteinas bacterianas
Activo frente a M TB, Yersinia, Brucella
Bactericida
Bacteriostticoen bacilos intracelulares
Absorcin parenteral IM
Distribucin amplia tisular y fludos orgnicos.
Acumulacin tisular en odo interno y rin
Pasa barrera placentaria pero poco en meningitis
Eliminacin completa por F.G.
50% por hemodilisis y 20-25% por dilisis peritoneal
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Estreptomicina (S):
Indicaciones dosis
En todas las formas de TB pero en combinacin
til en Brucelosis, Tularemia y profilaxis de endocarditis
Adultos IM 15mg/kg/d
Reacciones adversas
Ototoxicidad vestibular y auditiva (Nios y >40 aos)
Considerado nefrotxico
Realizar audiometra y funcin renal peridica
Contraindicado en sordera, IR, y embarazo
( )
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PIRAZINAMIDA (Z)Caractersticas
Antiuberculoso anlogo de la nicotinamida (1952)
Bactericida en pH cido y eficaz en bacilosintracelulares
Absorcin VO buena, difunde en tejidos y fludos
A las 2 horas, 1g VO = 45 mg/ml/plasma
Pasa a LCR en concentraciones similares al plasma
Se metaboliza en hgado a cido pirazonoico
El 70% se elimina por va renal,se retarda enInsuficiencia Renal
En monoterapia desarrolla una rpida resistencia
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Pirazinamida (Z):
Indicacin y dosis Eficaz en TB infantil
15-30mg/Kg/d adultos y nios
En IR se debe dosificar de acuerdo a FG
En Insuficiencia heptica reducir a la
En embarazo con cuidado
Reacciones adversas
Hepatitis txica con dosis elevadas Bloquea la eliminacin de cido rico; No dar en gota
No administrar en hipersensibilidad
Controlar en IR y Gota
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ANTIMICOBACTERIANOS DE 1 LNEA
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ANTITUBERCULOSOS DE 2 LNEA
Frmaco Dosis diariaMg/kg/d
DosisdiariaMax.
Toxicidad
Cicloserina 10-20 en 2dosis
1 g Psicosis, convulsiones,rash
PAS 200-300En 3 dosis
12 g Alergia, intolerancia GI,hepatotoxicidad
Etionamida 10-20 en 2-3dosis
1 g Alergia, intolerancia GI,hepatotoxicidad
Capreomicina 15 en 1 dosis 1 g Ototoxicidad ynefrotoxicidad
ANTITUBERCULOSOS DE 2 LNEA
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ANTITUBERCULOSOS DE 2 LNEA
Cicloserina
Bactericidae incluye cepas resistentes a isoniazida
Absorcin VO, metabolismo heptico
Llega a LCR 30-50%
Eliminacin renal 60-70%
Dosis adulto VO 250-500 mg/12h
No usar en embarazo y lactancia
ANTITUBERCULOSOS DE 2 LNEA
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ANTITUBERCULOSOS DE 2 LNEA
Capreomicina
Bacteriosttico o bactericida extracelular
Eficaz frente a otros tuberculostticos
Uso parenteral, metabolismo heptico
Eliminacin renal
Dosis adulto 15mg/kg/d
Evitar en embarazo
Toxicidad tica, vestibular, y renal
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Etionamida
Bacteriostticoy bactericida
Eficaz frente a tuberculostticos
Absorcin VO y metabolismo heptico
Cruza BHE y alcanza concentraciones = plasma
Dosis 250-500 mg/12 h
Uso clnico limitado por reacciones adversas
Reacciones adversas gastrointestinales y neurologicas
Evitarse en el embarazo
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cido Para amino saliclico
Bacteriosttico extracelular
Con isoniazida y estreptomicina retrasa laresistencia
Coste bajo, > empleo
Absorcin V0, metabolismo heptico
Dosis adulto 200mg/kg/d
Reacciones adversas GI
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NUEVOS ANTITUBERCULOSOS
RIFAMICINAS (RIFAMPICINA): Rifabutina y rifapentina
FLUOROQUINOLONAS:
Ciprofloxacino, Ofloxacino, esparfloxacino
OXAZOLIDINONAS
PNU 100480 y linezolid MACRLIDOS:
Claritromicina
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R = Rifampicina H = Isoniazida Z = PirazinamidaE = Etambutol S = Estreptomicina
ANTITUBERCULOSOS DE 1 LNEA
FRMACOS METABLICAMENTE INDUCIDOS POR LA
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FRMACOS METABLICAMENTE INDUCIDOS POR LARIFAMPICINA
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