10 reflexiones sobre los 10 hitos más relevantes generados ......paradoja de la obesidad se ha...

VII Curso Avanzado en Obesidad

Madrid noviembre 2015

10 reflexiones sobre los 10 hitos maacutes relevantes generados en

2014-15

Dr Wifredo Ricart

Hospital Universitari de Girona Dr Josep Trueta

Institut drsquoInvestigacioacute Biomegravedica de Girona

1

Declaracioacuten de conflicto de intereses durante los

uacuteltimos 5 antildeos de ejercicio profesional

bull Participacioacuten en congresos nacionales subvencionado por Sanofi NovoNordisk y Lilly

bull Beca de soporte a la investigacioacuten NovoNordisk

bull Financiacioacuten por la industria farmaceacuteutica del curso anual de formacioacuten continuada en endocrinologiacutea dirigido a la atencioacuten primaria y hospitales comarcales de Girona

2

Una cuestioacuten de peso

bull Sesgo conocimientos

bull Sesgo de seleccioacuten

ndash Desde el 1-1-2014 hasta el 9-10-2015 se han publicado 30043 artiacuteculos relacionados con la obesidad

3

y de tiempo

4

5

20 YEARS OF LEPTIN

Zhang Proenca R Maffei M Barone M Leopold L Friedman JM Positional cloning of mouse obese

gene and its human homologue Nature 1994 372 425-431

Douglas Coleman (izq) and Jeffrey M Friedman (dcha)

Hot topic 0

Hot topic 1 iquestEs la obesidad una enfermedad bull The American Medical Association clasifica a la obesidad como una

enfermedad ndash anulan las recomendaciones de los comiteacutes que sentildealan la necesidad de

mejores indicadores de medicioacuten e investigacioacuten

6

La generacioacuten de tejido adiposo es una respuesta fisioloacutegica normal Forma parte de una estrategia de supervivencia de los animales carniacutevoros y omniacutevoros dirigida a mantener una reserva energeacutetica

El origen de la obesidad es debido a un proceso patoloacutegico de momento no bien definido

Hot topic 1 iquestEs la obesidad una enfermedad

bull Obesity is not a disease D L Katz Nature 508 S57 April 2014 doi101038508S57a ndash Factor de riesgo de enfermedades graves

ndash Se legitiman estrategias pero sin haber considerado los resultados a

largo plazo

ndash Medicaliza bull Faacutermacos bull Cirugiacutea

ndash iquestDoacutende queda la fisiologiacutea

ndash iquestDoacutende queda la prevencioacuten

8

The association of BMI with CAD

and ischemic stroke was generally

independent of known mediators

which would indicate the

importance of controlling or

preventing overweightobesity for

the prevention of cardiovascular

disease

Global trend in overweight and obesity and its association with cardiovascular

disease incidence Yatsuya H y col Circ J 2014


bull Existe una importante variablidad

en la metodologiacutea y en los

resultados

bull No obstante ndash 5 to 15 para mortalidad de

cualquier causa

ndash 02 to 8 incidencia de caacutencer

ndash 7 to 44 incidencia de EVC

ndash 3 to 83 incidencia diabetes

9

Estimating population attributable fractions to quantify the health burden of obesity

Flegal KM1 Panagiotou OA2 Graubard BI2 Ann Epidemiol 2015


10

Smoking and reverse causation create on obesity paradox in Cardiovascular disease Stokes A amp

Preston SH Obesity 2015

Hot topic 2 The big fat truth

The obesity paradox

11

The obesity paradox in type 2 diabetes mellitus relationship of body mass index to prognosis a cohort study

Costanzo P et al Ann Intern Med 2015 162 (9)610-8


Es importante tener en cuenta que en todos los estudios reportados la

paradoja de la obesidad se ha descubierto mediante anaacutelisis estadiacutesticos de

grandes bases de datos

Esto revela asociaciones entre los factores despueacutes de los hechos pero no

demuestra causa y efecto

Son necesarios estudios en animales bien disentildeados o ensayos cliacutenicos

donde las variables puedan ser controlados

The obesity paradox

12

More and more studies show that being overweight does not always shorten life mdash but some public-health researchers would rather not talk about them Hughes V Nature 2013

bull el IMC ndash es una medida muy cruda para

valorar la salud de los individuos

ndash no contempla la distribucioacuten grasa

ndash puede ayudar a definir el primer escaloacuten (Steven Heymsfield 2013)

ndash hay que interpretar la situacioacuten de acuerdo con la edad y otros factores de riesgo

Walter Willett Harvard School of Public Health

Hot topic 3 iquestcazadores de genes o de fantasmas

We might be chasing ghosts Noacutebrega Nature 2014

13

Hot topic 3 iquestcazadores de fantasmas

bull Cazadores de genes (Stephen OrsquoRahilly and Sadaf Farooqui) ndash Descripcioacuten familia con deacuteficit de leptina por una mutacioacuten en el gen

responsable

ndash Desde entonces se han descrito docenas de genes implicados

ndash En estudios de gemelos se concluye que entre el 40 y el 70 de la variacioacuten del peso corporal es debido a factores geneacuteticos (Farooqui amp OrsquoRahilly 2000)

14

Hot topic 3 iquestcazadores de fantasmas bull Diferentes genes se relacionan con la obesidad pero su presencia no es

capaz de explicar la predisposicioacuten familiar bull Mutaciones geneacuteticas raras pueden causar obesidad extrema pero en la

mayoriacutea de los casos estaacuten influenciados por variaciones geneacuteticas comunes con un efecto sutil sobre el peso

bull La introduccioacuten del GWAS (Genoma Wide Association Studies) ndash Analiza las diferencias en SNPs (single nucleotide polymorphims) entre obesos

y delgados en miles de individuos sin una hipoacutetesis ndash Aquellos SNPs que consistentemente se encontraban aumentados entre los

obesos y ausentes en los delgados se interpretan como que son predictores de obesidad

ndash 2 copias de una variante del gen FTO uarr de 3 kg (FraylinG TM Science 2007) por un uarr del apetito (uarr grehlina) (Karra et al J Clin Invest 2013)

ndash Existen maacutes de 75 variantes relacionadas con la obesidad y el proyecto GIANT (Genetic Investigation of Anthropometeric Traits) ha antildeadido docenas maacutes

15

Obesity-associated variants within FTO form long-range functional

connections with IRX3

Smemo S Noacutebrega MA

Nature 2014 Mar 20507(7492)371-5 doi 101038nature13138

iquestHay otras maneras que los padres pueden influir en sus hijos Willyard C Nature 2014

16

Se ha encontrado nuevo contendiente para el gen de la obesidad los investigadores pueden haberse confundido al enfocar el gen de la obesidad Brian Owens Nature 2014

Modulation of KSR2-mediated effects may represent a novel therapeutic strategy for

obesity and type 2 diabetes

KSR2 mutations are associated with obesity

insulin resistance and impaired cellular fuel

oxidation Pearce LR Farooqi IS

Cell 2013 Nov 7155(4)765-77

17

De gran intereacutes terapeacuteutico

y comercial

Solo un 2-4 de los efectos sobre la obesidad son atribuibles a los cambios identificados mediante GWAS (SWillyard Nature 2014)

Functional characterization of obesity-

associated variants involving the α and β

isoforms of human SH2B1

Pearce LR(1) y col

Endocrinology 2014 Sep155(9)3219-26

Modulation of SHrdquoB1mediated effects may represent a novel therapeutic strategy for


Nature 2015 Feb 12518(7538)197-206 doi 101038nature14177

Genetic studies of body mass index yield new insights for obesity biology

bull Genome-wide association study and

Metabochip meta-analysis of body mass

index (BMI) in up to 339224 individuals

bull This analysis identifies 97 BMI-associated

loci (P lt 5 times 10(-8))

bull The 97 loci account for sim27 of BMI

variation

bull Genome-wide estimates suggest that

common variation accounts for gt20 of BMI

variation

bull Pathway analyses provide strong

support for a role of the central nervous

system in obesity susceptibility

18

Hot topic 4 You are what your grandmother ate Or The sins of the father (grandfather)

Hughes V Nature 2014 Sargent J Nature Endocr Rev 2014

19

Parental olfactory experience influences behavior and neural structure in

subsequent generations Brian G Dias amp Kerry J Ressler

Nature Neuroscience 17 89ndash96 (2014) doi101038nn3594

Behavioral sensitivity and

neuroanatomical changes are

inherited in F2 and IVF-

derived generations

20

Estos resultados proporcionan un marco para abordar coacutemo la informacioacuten ambiental puede ser heredada transgeneracionalmente en los niveles de comportamiento neuroanatoacutemicos y epigeneacuteticos

In utero effects In utero undernourishment perturbs the adult sperm methylome

and intergenerational metabolism

Radford EJhellip Ferguson-Smith AC Science2014 Aug 15345(6198)1255903 doi 101126science1255903 Epub 2014 Jul 10

21

en el uacutetero exposiciones nutricionales durante momentos criacuteticos del desarrollo de las ceacutelulas germinales pueden impactar en el metiloma de la liacutenea germinal masculina y se asocian con la enfermedad metaboacutelica en la descendencia

22 Las marcas epigeneacuteticas (las caracteriacutesticas adquiridas lamarquianas) se transmiten durante generaciones

La obesidad induce hipermetilacioacuten del gen de la adiponectina

23

Obesity-induced DNA hypermethylation of the adiponectin gene mediates insulin

resistance A Young Kim et al Nat Commun 2015 6 7585

Hot topic 5 A complicated relationship status

24

Nada es simple entre la asociacioacuten existente entre las bacterias intestinales y la obesidad (Sarah Deweerdt Nature 2014)

Mar Rodriacuteguez et al Obesity changes the human gut mycobiome Sci Rep 2015 Oct 12514600

doi 101038srep14600 PubMed PMID 26455903

25


bull Desde 2014 hasta la actualidad se han publicado 110 artiacuteculos que relacionan la microbiota intestinal con la obesidad

bull Diet rapidly and reproducibly alters the human gut microbiota David LA et al Nature 2014 doi101038nature 12820

bull En animales con bases geneacuteticas permisivas un

cambio en el medio ambiente puede reprogramar la microbiota disminuyendo el desarrollo del siacutendrome metaboacutelico Usar S et al Cell Metabolism 2015

bull Gut microbiota interacts with brain microstructure and function Fernandez-Real JM et al JCEM 2015

bull Role of neuroinflammation in the emotional and

cognitive alterations in the emotional and cognitive displayed by animal models of obesity Castanon N et al Front Neurosci 2015

26


Fernandez-Real JM et al Gut microbiota interacts with brain microstructure and

function J Clin Endocrinol Metab 2015 Oct 7jc20153076

27

r=-037

p=002

r=-046

p=001 r=042

p=003

r=055

p=004 r=055

p=004

a b c

d e

The tantalizing links between gut microbes and the brain

28

Neuroscientists are probing the

idea that intestinal microbiota

might influence brain

development and behaviour

PA Smith Nature 2015

29

The tantalizing links between gut microbes and the

brain

30

Mice infected with toxoplasmosis lose their instinctive fear for the smell of cats mdash

and the parasites effects may be permanent Eliot Barford Nature 2013

Mice Infected with Low-Virulence Strains of Toxoplasma gondii Lose Their Innate Aversion to

Cat Urine Even after Extensive Parasite Clearance Ingram WM PLoS ONE 2013


Hot topic 6 iexclmaacutes madera

iquestSe podriacutea aprovechar la capacidad de los adipocitos marrones y

beige para ldquoquemarrdquo grasa

31

32

The clinical dream is to be able to promote browning and to induce what may be

called burning off the fat H Yeger J Cell Commun Signal 2015

Leptin and insulin act on POMC neurons to promote the browning of white fat G Dodd et

al Cell 2015 January 15 160(0) 88ndash104 doi 101016jcell201412022

33

Itrsquos all in your gut and mind

34

Hot topic 7 the inflammation power


35

Adipocyte inflammation is essential for healthy adipose tissue expansion

and remodeling

Wernstedt Asterholm I Scherer PE

Cell Metab2014 Jul 120(1)103-18 doi 101016jcmet201405005

36

bull Exposoma ndash Christopher P Wild epidemioacutelogo molecular y director de la Agencia

Internacional para la Investigacioacuten del Caacutencer de Estados Unidos

ndash Referencia a la dieta el estilo de vida el uso (y abuso) de faacutermacos la

contaminacioacuten el contacto con productos quiacutemicos las infecciones que sufrimos el estreacutes el microbioma el fungibioma y todos los factores ambientales internos y externos

iquestiquestTejido adiposo una barrera para el

exposoma (sistema inmune innato)

La inflamacioacuten aguda

Inflamacioacuten

Traumatismo

Infeccioacuten

Estreacutes

Reparacioacuten Tejidos

Eliminacioacuten microorg

Respuesta universal

()Utilizacioacuten de la glucosa de forma selectiva mediante La resistencia a la insulina en oacuterganos no vitales para la supervivencia

Regulacioacuten

exposoma

Preservacioacuten

aporte

energeacutetico ()

Hot topic 8 y 9 The history of a failure iquestDieta faacutermacos teacutecnicas endoscoacutepicas cirugiacutea

39

Bebidas azucaradashellip

40

Coca-Cola pays health experts to suggest soda as a healthy snack

17 Mar 2015 0237

Coke is a healthy snack How company pays to get out that message

Nutrition Experts Get Paid By Coca-Cola To Call Soda A Healthy Snack

La Real Academia Nacional de Medicina celebra una sesioacuten

cientiacutefica extraordinaria sobre Nutricioacuten e Hidratacioacuten

bull La hidratacioacuten unidas a la praacutectica de actividad fiacutesica diaria son las claves

para lograr una buena salud En definitiva ldquomenos plato y maacutes zapatordquo

bull Asiacute lo han manifestado los expertos que participaron en la sesioacuten cientiacutefica

extraordinaria sobre Nutricioacuten e Hidratacioacuten organizada por la Real

Academia Nacional de Medicina (RANM) con el apoyo de Aquarius y

Coca-Cola Espantildea y coordinada por el profesor Manuel Diacuteaz-Rubio

presidente de Honor de la RANM

bull En la jornada colaboraron la Sociedad Espantildeola de Endocrinologiacutea y

Nutricioacuten (SEEN) la Academia Espantildeola de Nutricioacuten (AEN) la Real

Academia Nacional de Farmacia (RANF) la Fundacioacuten para la

Investigacioacuten Nutricional (FIN) la Sociedad Espantildeola de Nutricioacuten

Comunitaria (SENC) la Sociedad Espantildeola de Nutricioacuten (SEN) la

Fundacioacuten Espantildeola de Nutricioacuten (FEN) la Reial Acadegravemia de Farmagravecia de

Catalunya y la Real Academia de Gastronomiacutea

bull Dirigida a profesionales de la salud y la nutricioacuten

41

Faacutermacos ldquolegalesrdquo para perder peso

bull Reductilreg Sibutramina -17 kg

bull Belviqreg Lorcaserina (SSRA) ndash 58(02) vs 22(01) ndash 22 sobre placebo gt5 peacuterdida de

peso

bull Qsymiareg Fentermina +Topiramato ndash 93 ndash 173 449 y 667 peacuterdida de

peso (placebo 37523 mg y 1592 mg)

bull Contravereg Bupropion+ Naltrexona ndash 225 ndash 99 kg en 6 meses

x 106 doacutelares

57 x 106 doacutelares (2013)


mercado potencial de 600 x 106 doacutelares

42

Figure 1

Trends in Pharmacological Sciences DOI (101016jtips201508014)

Copyright copy 2015 Elsevier Ltd Terms and Conditions

Exercise pills

44

Aspiration Therapy Leads to Weight Loss in Obese Subjects A Pilot Study

Shelby Sullivan1 et al Gastroenterology 2013 Dec 145(6) 1245ndash52e1-5

Endoscopy 2015 Jan47(1)68-71 doi 101055s-0034-1378097 Epub

2014 Sep 30A novel endoscopic weight loss therapy using gastric

aspiration results after 6 months

Mortalidad cirugiacutea bariaacutetrica (Fuente Medicare data)

bull Mortalidad ndash 30 diacuteas 20 ndash 90 diacuteas 27 ndash 1 antildeo 52

bull NNT ndash Prevencioacuten DM2 (fuente Gruber A Int J Clin Pract 2006)

bull 4-8 estilo de vida bull 6-12 insulinosensibilizadores bull 6 cirugiacutea

45

46

Hot topic 10 Medicina preventiva o disuasoria

A gender-sensitised weight loss and healthy living programme for overweight and

obese men delivered by Scottish Premier League football clubs (FFIT) a pragmatic

randomised controlled trial

Hunt K Treweek S

Lancet 2014 Apr 5383(9924)1211-21 doi 101016S0140-6736(13)62420-4

47

Trying to lose weight the association of income and age to weight-loss strategies

in the US

Kakinami L Paradis G

Am J Prev Med 2014 Jun46(6)585-92 doi 101016jamepre201401022

Se necesitan mayores esfuerzos para desarrollar estrategias de peacuterdida de

peso en consonancia con las recomendaciones y distinguir entre las

estrategias consistentes e inconsistentes especialmente entre los grupos

socioeconoacutemicos maacutes bajos

Fuente Trust for Americas Health and the Robert Wood Johnson Foundation

Conductas sedentarias y mortalidad

49


bull Diferentes indicadores de tiempo

sedentario no se asociaron con

mortalidad tras 16 antildeos de

seguimiento

bull Factor protector actividad fiacutesica

diaria

bull El gasto energeacutetico como factor

de confusioacuten

bull Se debe ser cauteloso a la hora

de aconsejar disminuir el tiempo

sedentario en intervenciones de

salud puacuteblica

bull Faltan estudios que examinen la

postura corporal y mortalidad

50 Associations of sitting behaviours with all cause mortality over a 16 year folluw-up the

Whitehall II study Pulsford D et al Int J Epidemiol 2015

Conclusiones parece que falta rigor metodoloacutegico y un enfoque global

51

Responsabilidades de la comunidad cientiacutefica

El proceso de revisioacuten por pares no ha logrado frenar la publicacioacuten de especulaciones que son conceptualmente deacutebiles o carentes de apoyo empiacuterico

La falta de la debida diligencia por parte de la comunidad cientiacutefica ha facilitado la publicacioacuten de estudios en los que los meacutetodos son vagos e imprecisos dando lugar a resultados que sugieren muacuteltiples y divergentes explicaciones

Hebert JR et al Scientific decision Making Policy Decisions and the Obesity Pandemic Mayo Clin Proc 2013 88(6)593-604doi10-1016jmayocp201304005

Un enfoque global de los ldquoomasrdquo para entender la obesidad

MICROBIOMA

FUNGIOMA

EPIGENOMA GENOMA EXPOSOMA

FENOMA

Polucioacuten

Ejercicio

Dieta

Cultura

ADAPTACIOacuteN

SUPERVIVENCIA

ENTORNO INDIVIDUO

EVOLUCIOacuteN HACIA LA COMPLEJIDAD Modificado de Harrison LC Barcelona 2014 52

METABOLOMA

INFLAMOSOMA

53

10 reflexiones sobre los 10 hitos maacutes relevantes generados 2014-15

Declaracioacuten de conflicto de intereses durante los

uacuteltimos 5 antildeos de ejercicio profesional

bull Participacioacuten en congresos nacionales subvencionado por Sanofi NovoNordisk y Lilly

bull Beca de soporte a la investigacioacuten NovoNordisk

bull Financiacioacuten por la industria farmaceacuteutica del curso anual de formacioacuten continuada en endocrinologiacutea dirigido a la atencioacuten primaria y hospitales comarcales de Girona

2





3

y de tiempo

4

5

20 YEARS OF LEPTIN




Hot topic 0




6






largo plazo




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disease






resultados


cualquier causa




9




10




The obesity paradox

11











The obesity paradox

12










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responsable



14









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Cell 2013 Nov 7155(4)765-77

17


y comercial





Pearce LR(1) y col












variation



variation




18



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derived generations

20





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r=-037

p=002

r=-046

p=001 r=042

p=003

r=055

p=004 r=055

p=004

a b c

d e


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brain

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and remodeling



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Inflamacioacuten

Traumatismo

Infeccioacuten

Estreacutes



Respuesta universal


Regulacioacuten

exposoma

Preservacioacuten

aporte

energeacutetico ()


39


40


17 Mar 2015 0237




















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peso




x 106 doacutelares




42

Figure 1



Exercise pills

44










45

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Hunt K Treweek S

Lancet 2014 Apr 5383(9924)1211-21 doi 101016S0140-6736(13)62420-4

47


in the US









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seguimiento


diaria


de confusioacuten




salud puacuteblica






51






MICROBIOMA

FUNGIOMA


FENOMA

Polucioacuten

Ejercicio

Dieta

Cultura

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SUPERVIVENCIA

ENTORNO INDIVIDUO


METABOLOMA

INFLAMOSOMA

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y de tiempo

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20 YEARS OF LEPTIN




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The obesity paradox

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Cell 2013 Nov 7155(4)765-77

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Pearce LR(1) y col












variation



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derived generations

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r=-037

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r=-046

p=001 r=042

p=003

r=055

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a b c

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and remodeling



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Inflamacioacuten

Traumatismo

Infeccioacuten

Estreacutes



Respuesta universal


Regulacioacuten

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Preservacioacuten

aporte

energeacutetico ()


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peso




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Figure 1



Exercise pills

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Hunt K Treweek S

Lancet 2014 Apr 5383(9924)1211-21 doi 101016S0140-6736(13)62420-4

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salud puacuteblica






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MICROBIOMA

FUNGIOMA


FENOMA

Polucioacuten

Ejercicio

Dieta

Cultura

ADAPTACIOacuteN

SUPERVIVENCIA

ENTORNO INDIVIDUO


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20 YEARS OF LEPTIN




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variation



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r=-037

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p=004 r=055

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a b c

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Inflamacioacuten

Traumatismo

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Preservacioacuten

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Exercise pills

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Hunt K Treweek S

Lancet 2014 Apr 5383(9924)1211-21 doi 101016S0140-6736(13)62420-4

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MICROBIOMA

FUNGIOMA


FENOMA

Polucioacuten

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METABOLOMA

INFLAMOSOMA

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20 YEARS OF LEPTIN




Hot topic 0




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The obesity paradox

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p=004 r=055

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Inflamacioacuten

Traumatismo

Infeccioacuten

Estreacutes



Respuesta universal


Regulacioacuten

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Preservacioacuten

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Figure 1



Exercise pills

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Hunt K Treweek S

Lancet 2014 Apr 5383(9924)1211-21 doi 101016S0140-6736(13)62420-4

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seguimiento


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de confusioacuten




salud puacuteblica






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MICROBIOMA

FUNGIOMA


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Ejercicio

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Cultura

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SUPERVIVENCIA

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METABOLOMA

INFLAMOSOMA

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resultados


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The obesity paradox

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The obesity paradox

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Traumatismo

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Exercise pills

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Hunt K Treweek S

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in the US









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MICROBIOMA

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FENOMA

Polucioacuten

Ejercicio

Dieta

Cultura

ADAPTACIOacuteN

SUPERVIVENCIA

ENTORNO INDIVIDUO


METABOLOMA

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disease






resultados


cualquier causa




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The obesity paradox

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Hunt K Treweek S

Lancet 2014 Apr 5383(9924)1211-21 doi 101016S0140-6736(13)62420-4

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Hunt K Treweek S

Lancet 2014 Apr 5383(9924)1211-21 doi 101016S0140-6736(13)62420-4

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Hunt K Treweek S

Lancet 2014 Apr 5383(9924)1211-21 doi 101016S0140-6736(13)62420-4

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Hunt K Treweek S

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Traumatismo

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Lancet 2014 Apr 5383(9924)1211-21 doi 101016S0140-6736(13)62420-4

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Hunt K Treweek S

Lancet 2014 Apr 5383(9924)1211-21 doi 101016S0140-6736(13)62420-4

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Ejercicio

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Cultura

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Hunt K Treweek S

Lancet 2014 Apr 5383(9924)1211-21 doi 101016S0140-6736(13)62420-4

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Lancet 2014 Apr 5383(9924)1211-21 doi 101016S0140-6736(13)62420-4

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Lancet 2014 Apr 5383(9924)1211-21 doi 101016S0140-6736(13)62420-4

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Hunt K Treweek S

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10 reflexiones sobre los 10 hitos más relevantes generados ......paradoja de la obesidad se ha...

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