28/06/2011

1

GLÁNDULA ADRENAL Y ESTRÉS

Cristián Gabriel CoelloJTP Fisiología UBA

2011

ESTRUCTURA Corteza (90%):- Capa Glomerular:

MineralocorticoidesCapa Fascicular:- Capa Fascicular:

Glucocorticoides- Capa Reticular: Andrógenos

Médula (10%):Ad li N d liAdrenalina y Noradrenalina

28/06/2011

2

Regulación del eje adrenal

HipotálamoFEED BACK

Hipófisis POMC

CRH

FEED BACK

NEGATIVO

Adrenal

ACTH

CORTISOL

FEED BACKNEGATIVO

Regulación del eje adrenal• Neurotransmisores Estimuladores:Adrenalina y Serotonina• Neurotransmisores Inhibitorios:GABA• Otros reguladoresIL1(Estimula la liberación de CRF)ADH y ANGIOTENSINA II (Estimulan la liberación de y (

ACTH a partir de la POMC)*Durante el estrés crónico se bloquea el feed back *Durante el estrés crónico se bloquea el feed back

negativo ejercido por el cortisol en el eje por negativo ejercido por el cortisol en el eje por desensibilización.desensibilización.

28/06/2011

3

COLESTEROL SCC (side chain cytochome) SULFO20,22d TRANSFERASA

PREGNELONONA 17aOH 17aOH-PREGNELONONA 17aOH

3bDH 3bDH 3bDH

VÍA VÍA VÍA MINERALOCORTICOIDES GLUCOCORTICOIDES ANDRÓGENOS

DHEA

DHEA-S

PROGESTERONA 17aOH 17aOH-PROGESTERONA 17aOH ANDROSTENEDIONA

21 OH 21 OH 17bOHESTEROIDE DH

DEXOSICORTICOSTERONA 11- DESOXICORTISOL

11b OH 11b OH AROMATASA(CYP 11B2) (CYP 11B1)

CORTICOSTERONA

18 OHCORTISOL

ESTRADIOL

TESTOSTERONA

18 OH

18 OH CORTICOSTERONA

18 DHALDOSTERONA

ZONA GLOMERULAR: MINERALCORTICOIDES (ALDOSTERONA) Angiotensina, K+

PRINCIPALES ESTÍMULOS

ZONA FASCICULADA: GLUCOCORTICOIDES (CORTISOL)

MEDULA: ADRENALINA Y NORADRENALINA

ZONA RETICULAR: ANDROGENOS (DHEA-S)ACTH

Fibras Simpáticas

28/06/2011

4

ESTEROIDEOGÉNESIS ADRENAL Precursor: COLESTEROLOrigen del colesterol adrenal:

– síntesis de novo en la glándula – proviene en su mayor parte de la circulación (colesterol-LDL).

• Dentro de la célula el colesterol ingresa a la mitocondria: StAR: proteína reguladora aguda de la

esteroideogénesis

• La mayoría de las enzimas que intervienen en la síntesis pertenecen a la flia del citocromo P450 (CYP450)

• Pasos limitantes (estimulados por ACTH): - Agudo: StAR- Crónico: conversión de colesterol a pregnenolona

Sistema Renina Angiotensina Aldosterona

28/06/2011

5

Resumen SRAA• Principal estímulo para liberar renina:Caída de los niveles de cloruro de sodio registrado en la g

mácula densa• Principal estímulo para liberar aldosteronaAngiotensina II• Principal inhibidor de la liberación de aldosteronaFANPrincipal función:Regulación de la composición del LECPresenta mecanismo de escape

Patologías• Hiperaldosteronismo 2ºTumor renal generador de renina en exceso• Perfil hormonalAltos niveles de Renina, angiotensina II y aldosterona.Clínica:Alcalosis metabólica; Hipertensión diastólica;

Hipocaliemia; Arritmias cardíacasHipocaliemia; Arritmias cardíacasDiagnósticoPrueba Basal; Pruebas dinámicas; Métodos por imágenes

28/06/2011

6

Cortisol• Tipo de hormona:Esteroide de 21 átomos de carbonoEsteroide de 21 átomos de carbono• Sitio de producciónCorteza adrenal(capa Fascicular)• Receptor intracelular• Circula en plasma70% unido a la transcortina70% unido a la transcortina20% unido a la albúmina10% libre• Vida media 90 minutos

Receptor de los Glucocorticoides

28/06/2011

7

Ritmo Circadiano

200

300

400

500

600

4 a 6 am2 a 4 pm10 a 11 pm10

15

20

25

ACTH

0

100

Cortisoln mol l-1

0

5

4 a 6 am 2 a 4 pm 10 a 11 pm

ng/l

Funciones del Cortisol•• Metabolismo intermedio:Metabolismo intermedio:*Hiperglucemiante lento (gluconeogénesis)*Estimula los depósitos de glucógeno en el hígado (por

inducción de la síntesis de la glucógeno sintetasa)*Potencia la acción del glucagón estimulando su síntesis*Catabólica proteica (inhibe además la producción de

proteínas transportadoras)*Lipolítica sobre el tejido adiposo central facilitando la

ti ió d l li l l t d lactivación de la lipasa celular por parte de las catecolaminas, GH

*En el tejido adiposo pardo, los GC presentan acciones lipogénicas

*Inhiben la captación y degradación celular de LDL

28/06/2011

8

Funciones del Cortisol

•• Tejido óseo:Tejido óseo:En altas concentraciones favorece a laEn altas concentraciones favorece a la

degradación de la matriz ósea (inhibe a la osteoprotegerina)

En el tubo digestivo reduce la captación de calcio.

En el riñón favorece a una mayor pérdida deEn el riñón favorece a una mayor pérdida de calcio

Este efecto sostenido en el tiempo, lleva a la pérdida de masa ósea

Funciones del Cortisol

•• Tracto gastrointestinal:Tracto gastrointestinal:I l í i d á id l híd iIncrementa la síntesis de ácido clorhídricoInterfiere con la acción de la

1,25(OH)2colecalciferolEn altas concentraciones inhibe la síntesis local

de PGsde PGs•• Médula SuprarrenalMédula SuprarrenalEstimula FNMT enzima que cataliza la síntesis de

adrenalina a partir de noradrenalina

28/06/2011

9

Funciones del Cortisol•• Sistema cardiovascularSistema cardiovascularPotencia el efecto presor de las catecolaminas.Favorecen la distribución del flujo sanguíneo priorizando laFavorecen la distribución del flujo sanguíneo priorizando la

circulación (coronaria, adrenal, cerebral y del músculo esquelético)

•• PulmónPulmónProduce up regulation heteróloga de receptores Beta 2

adrenérgicos, favoreciendo una broncodilatacióng ,•• PielPielEstimula la degradación del colágeno que se manifiesta en

exceso por la presencia de estrías y retraso en la cicatrización

Funciones del Cortisol•• SNCSNCMantiene la concentración plasmática de glucosa, el flujo

sanguíneo adecuado y el balance normal de hidroelectrolitosL i fi i i l i if i lLa insuficiencia suprarrenal tiene como manifestaciones la

apatía y la depresión Se reducen los umbrales de la percepción de estímulos

gustativos, olfativos y auditivosRegula la ingesta alimentaria•• Equilibrio hidroelectrolíticoEquilibrio hidroelectrolítico:•• Equilibrio hidroelectrolíticoEquilibrio hidroelectrolítico:En altas concentraciones presenta efecto mineralocorticoide y

aumenta el índice de filtrado glomerular•• GónadasGónadasEn altas concentraciones inhibe la esteroidogénesis

28/06/2011

10

Funciones del Cortisol•• Elementos figurados de la sangreElementos figurados de la sangreGlóbulos RojosA i hibi ió d l i f i iAumentan por inhibición de la eritrofagocitosisNeutrófilosAumentan por:1. Liberación desde el pool marginal2. Inhibición de la diapedesisLinfocitosSe reducen por redistribución hacia los ganglios linfáticosMonocitos, Eosinófilos, BasófilosSe reducen por menor producción y destrucción

Funciones del Cortisol

RespuestaRespuesta InmuneInmune• Disminuye la acumulación de células macrofágicas y de

neutrófilos en los sitios de inflamación.I hib l di d i d l ófil• Inhibe la diapedesis de los neutrófilos.

• Disminuye la respuesta de los mastocitos a la IgE.• En concentraciones muy altas descienden las

inmunoglobulinas.• Induce la síntesis de lipocortina, que a su vez inhibe la

actividad de la fosfolipasa A2 y de esta manera se bloquea lap y qliberación de ácido araquidónico (precursor de factores queintervienen en la inflamación como las Prostaglandinas).

• Inhibe la liberación de histamina proveniente de mastocitosy basófilos

• Inhibe la síntesis y la liberación de IL1 y IL2

28/06/2011

11

Funciones del Cortisol

• Resumen de las acciones del cortisol vinculadas con la inmunidad.

En concentraciones fisiológicas es INMUNOMODULADOR NEGATIVOINMUNOMODULADOR NEGATIVO

En altas concentraciones es:1. Anti-inflamatorio2 I2. Inmunosupresor3. Antialérgico4. Antipirético5. Analgésico

Clínica del Hipercortisolismo• Cara de luna llena• Pérdida del cabello• Giba dorsal• Obesidad Central• Insulinorresistencia con tendencia a la hiperglucemia y al desarrolloInsulinorresistencia con tendencia a la hiperglucemia y al desarrollo

de DBTmellitus• HTA• Debilidad muscular • Inmunosupresión• Mayor tendencia al desarrollo de neoplasias• Trastorno en el crecimiento (en pacientes de edad pediátrica)• Trastorno en el crecimiento (en pacientes de edad pediátrica)• Estrías violáceas en la piel, hematomas por fragilidad capilar• Pérdida de la masa ósea (osteopenia y osteopotosis)• Alteraciones en el eje gonadal• Si es secundario, se observa hiperpigmentación por mayor producción

de MSH

28/06/2011

12

Esquema del Hipercortisolismo

Esquema del hipercortisolismo Niño con hipercortisolismo

Evaluación del cortisol• Pruebas basalesDosaje plasmático de ACTH, Cortisol (ritmo circadiano,

C ti l d 23h )Cortisol de 23hs)En orinaCLU, 17 hidroxicorticoesteroides• Pruebas dinámicas*EstimulatoriasCRHACTH*InhibitoriasPrueba de supresión por administración de dexametasona

28/06/2011

13

Deficiencia enzimática de la corteza adrenal• Suelen ser enfermedades genéticas hereditarias• La deficiencia más frecuente es el déficit de la 21(OH)• Se caracteriza por la deficiencia de cortisol y aldosterona• Los esteroides se acumulan para dar lugar a la síntesis de

andrógenos en exceso• La carencia de mineralocorticoides genera pérdida salina

(alteraciones hidroelectrolíticas)• La carencia de cortisol produce (hipoglucemia,

hi t ió t d ACTH)hipotensión con aumento de ACTH)• Se observa como consecuencia hiperpigmentación e

hiperplasia suprarrenal• El exceso de andrógenos produce virilización en fetos de

sexo femenino

COLESTEROL SCC (side chain cytochome) SULFOTRANSFERASA

PREGNELONONA 17aOH 17aOH-PREGNELONONA 17aOH

3bDH 3bDH 3bDH

VÍA VÍA VÍA MINERALOCORTICOIDES GLUCOCORTICOIDES ANDRÓGENOS

DHEA

DHEA-S

PROGESTERONA 17aOH 17aOH-PROGESTERONA 17aOH ANDROSTENEDIONA

21 OH 21 OH 17bOHESTEROIDE DH

DEXOSICORTICOSTERONA 11- DESOXICORTISOL

11b OH 11b OH AROMATASA(CYP 11B2) (CYP 11B1)

CORTICOSTERONA

18 OHCORTISOL

ESTRADIOL

TESTOSTERONA

18 OH

18 OH CORTICOSTERONA

18 DHALDOSTERONA Alteración enzimática de la

hiperplasia suprarrenal congénita

28/06/2011

14

Imágenes de hirsutismo, hipertricosis y acné

Mujer con hirsutismo y acné facial

Mujer con hirsutismo abdominal

Hiperandrogenismo con signos de virilización

Mujer con hipertricosis e hirsutismo sumado a clitoromegalia

28/06/2011

15

Médula adrenal

Derivada embriológicamente de la cresta neuralgConstituida por células cromafinesEstas células presentan gránulos que contienen:1. Adrenalina (85%) y Noradrenalina (15%)2. ATP3 PTH P3. PTHrP4. Cromograninas

Síntesis de catecolaminas adrenales

LL--TIROSINATIROSINA

Tirosina OHACTH

S A CODOPADOPA

DOPAMINADOPAMINA

D i OH

aa descarboxilasa

SIMPATICO

ACTH

NORADRENALINANORADRENALINA

ADRENALINAADRENALINA

Dopamina OH

FNMT

SIMPATICO

CORTISOL

28/06/2011

16

Metabolismo periférico

ADRENALINA NORADRENALINA

ACIDO HIDROXIMANDELICO

ACIDO

MAO + AO

MAO + AOMAO + AO

COMTCOMT

COMT

ACIDO VAINILLINMANDELICO

3-METOXI-4-HIDROXIFENILGLICOL

NORMETANEFRINAMETANEFRINA

Patología de la médula adrenal

• FeocromocitomaTumor que genera en exceso catecolaminas adrenales

Clí i• ClínicaHTA, cefaleas intensas, palpitaciones, rubefacción,

sudoración fría, ansiedad, hiperglucemia, pérdida de peso.

• DiagnósticoDosaje urinario de AVM y otros metabolitos durante la

crisisDiagnóstico por imágenes: TC

28/06/2011

17

Estrés•• Complejos mecanismos adaptativos que se ponen en Complejos mecanismos adaptativos que se ponen en

marcha frente a los distintos agentes estresoresmarcha frente a los distintos agentes estresores.• Los estímulos estresantes incluyen:1. El medio interno (lesión tisular, hipoglucemia,

hemorragia, infección, etc.)2. El medio externo (frío, calor, agresión, etc), 3. Alteraciones psicológicas (miedo, rabia, ansiedad, p g (

sorpresa, etc.) o la combinación de varios de estos.No siempre los estímulos estresantes implican un No siempre los estímulos estresantes implican un

perjuicio al organismo (ejercicio, goce intenso)perjuicio al organismo (ejercicio, goce intenso)

EstrésEs posible identificar al menos cinco componentes de la conducta al

estrés.1) El estímulo estresor: ( externo o interno) 2) La evaluación del mismo por distintos sistemas fisiológicos:) p g( hipocampo, amígdala, sistema límbico) estos sistemas establecen

distinciones entre lo nocivo, favorable o indiferente.3) Sistema de modulación:La interpretación final del estímulo es llevada a cabo por la corteza motora de

asociación.4) Programas de respuestas reactivas:Para estímulos fácilmente controlables o no nocivos Estos se ubican a nivelPara estímulos fácilmente controlables o no nocivos. Estos se ubican a nivel

tronco medular y el principal efector es el SNA. 5) Programas predictivosRelacionados con mecanismos de conservación, conductas reproductivas,

apetititvas, de ataque-defensa, termorreguladoras ( se ubican en el hipotálamo y el efector principal es el SNA y el eje hipotálamo-hipofisario

28/06/2011

18

Modificaciones Hormonales• Estrés agudo (respuesta inmediata)Aumentan:1.1. NoradrenalinaNoradrenalina22 AdrenalinaAdrenalina2.2. AdrenalinaAdrenalina3.3. Gonadotrofinas que impulsan aumento en la producción de Gonadotrofinas que impulsan aumento en la producción de

testosteronatestosterona4.4. ADHADH5.5. GHGH6.6. PRLPRL77 SRAASRAA7.7. SRAASRAA8.8. GlucagonGlucagonSe reduce:1.1. InsulinaInsulinaLos niveles de cortisol no se modificanLos niveles de cortisol no se modifican

Modificaciones hormonales

• Estrés crónico (Respuesta mediata)Aumenta:11 CRHCRH1.1. CRHCRH2.2. ACTHACTH3.3. CortisolCortisolDisminuye:1.1. GHGH2.2. PRLPRL3.3. Gonadotrofinas y testosteronaGonadotrofinas y testosteronaLas Las catecolaminascatecolaminas pueden modificar su secreción; además pueden modificar su secreción; además

se observa una disminución de la sensibilidad en los se observa una disminución de la sensibilidad en los distintos tejidos por distintos tejidos por downdown regulationregulation de sus receptoresde sus receptores. .