04 ACT20 (1326-33) · 1326 Medicine. 2008;10(20):1326-33 Concepto Las anemias megaloblásticas son...

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Concepto

Las anemias megaloblásticas son un grupo de anemias arre-generativas, macrocíticas, causadas por la síntesis defectuosadel ADN nuclear, consistente en la disminución de la veloci-dad de replicación, con ARN preservado, provocando el re-traso en la división celular y por tanto una hematopoyesismegaloblástica, caracterizada por:

1. Aumento de tamaño de los precursores de las tres se-ries hematopoyéticas.

2. Asincronía madurativa núcleo-citoplasmática (mayormaduración citoplasmática que nuclear).

3. Eritropoyesis ineficaz con aborto intramedular, dandolugar a alteraciones bioquímicas.

4. Eritrocitos de gran tamaño con aumento del volumencorpuscular medio (VCM) y de la hemoglobina corpuscularmedia (HCM), pancitopenia, hipersegmentación de neutró-filos y reticulocitopenia.

Es la tercera causa de anemia detrás de la anemia ferro-pénica y de la anemia de trastornos crónicos, aunque en losúltimos años se aprecia un aumento de casos debido a la cre-ciente aparición de patología gastrointestinal entre la pobla-ción general.

La alteración de la síntesis de ADN se debe en un 95%de los casos a la deficiencia de los factores vitamínicos nece-sarios para su síntesis: cobalamina (vitamina B12) y ácido fó-lico. Otras causas menos frecuentes son los fármacos citotó-xicos (antineoplásicos o inmunosupresores) y los síndromesmielodisplásicos1,2. Por tanto, la identificación de la causa esfundamental para realizar un diagnóstico precoz y un correc-to tratamiento, pues ambos factores determinan un pronós-tico más favorable2,3. En la tabla 1 se resumen las principalescausas de anemia megaloblástica.

PUNTOS CLAVE

Concepto. Anemias arregenerativas, macrocíticas,normocrómicas causadas por síntesis defectuosade ADN nuclear, en un 95% de los casos portrastornos del folato y/o vitamina B12, provocandouna hematopoyesis megaloblástica.

Epidemiología. La prevalencia mundial oscila entreel 2-5% del total de las anemias, por detrás de lasanemias ferropénicas y de las de los trastornoscrónicos, aumentando en los últimos años debido alincremento de patología gastrointestinal.

Diagnóstico de la anemia perniciosa. Debe serprecoz, ya que la clínica neurológica suele serirreversible e intensa en casos tardíos dedetección • Actualmente la prueba de Schilling hasido sustituida por pruebas serológicas basadas enla detección de autoanticuerpos anticélulasparietales y anti-FI de mayor especificidad ysensibilidad.

Diagnóstico de la anemia por deficiencia defolatos. Niveles intraeritrocitarios de folato inferioresa 100 ng/ml son el parámetro más sensible paradefinir las reservas fólicas de los 2-3 meses previos.

Diagnóstico diferencial. Con otras causas deanemia macrocítica no megaloblástica: esprue,alcoholismo, ingesta de antifólicos, carcinomagástrico, hipotiroidismo, hipopituitarismo,hepatopatía, otras anemias macrocíticas con índicede reticulocitos aumentado (hemólisis,hemorragias), anemias macrocíticas con índice dereticulocitos bajo (aplasia, mielodisplasias).

Tratamiento de las anemias por deficiencia decobalamina. Debe haberse establecido undiagnóstico claro de anemia perniciosa comocausa de anemia megaloblástica, ya que laadministración de folatos en monoterapia agravalas lesiones neurológicas • La pauta es: 1.000 �gal día por vía intramuscular de cianocobalaminadurante 2 semanas, disminuyendo la dosis a 1.000�g por semana durante 1-2 meses hasta sucorrección • En la anemia perniciosa o en lagastrectomía el tratamiento es de por vida, con unadosis de cianocobalamina intramuscular al mes.

Tratamiento de las anemias por deficiencia defolatos. Debe instaurarse una vez identificada lacausa, ya que es la que determina el tipo y laduración del mismo.

Diagnóstico ytratamiento de las

anemiasmegaloblásticas

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Fisiopatología

La vitamina B12 interviene comocofactor en diferentes reaccionesenzimáticas, mediante dos formasmetabólicamente activas2,4:

1. Metil-cobalamina, cofactoresencial en la síntesis de metioni-na, a partir de la metilación de ho-mocisteína, acoplada a la transfor-mación de metiltetrahidrofolato atetrahidrofolato (THF).

2. Adenosil-cobalamina, queinterviene en la isomerización dela metilmalonil-coA para obtenersuccinil-coA (que posteriormentese incorpora al ciclo de Krebs) enla oxidación de los ácidos grasos.

Así, en caso de deficiencia decobalamina se producen tres tras-tornos básicos:

1. Disminución del THF in-tracelular, que explica la altera-ción de la síntesis de ADN y lamegaloblastosis (“trampa del me-tilo”).

2. Acumulación de metilmalo-nil-coA y de su precursor el pro-pionil-coA, por lo que se eliminaácido metilmalónico por la orinay se sintetizan ácidos grasos no fi-siológicos, que se incorporan a los

lípidos neurales y contribuyen a las complicaciones neuroló-gicas.

3. Trastorno en la metilación de homocisteína a metio-nina, lo que provoca la deficiencia de 5-adenosil-metionina(metabolito responsable de la conservación de mielina), dan-do lugar a desmielinización, parcialmente responsable de laclínica neurológica.

Las características más relevantes de la cobalamina sepueden resumir en la tabla 2.

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El THF, forma reducida del ácido fólico, interviene comocoenzima en diferentes reacciones del metabolismo de losaminoácidos y ácidos nucleicos2: a) catabolismo de la histidina;b) metilación de la homocisteína a metionina, y c) síntesis detimidilato a partir de deoxiuridilato.

La deficiencia de folato provoca alteraciones en las reac-ciones anteriores al disminuir los niveles de THF, disminuciónque da lugar a: a) alteración en el catabolismo de la histidina,dando lugar a la deficiencia de glutamato, y b) alteración en lasíntesis de timidilato, lo que provoca la deficiencia de timidinay acumulación de uridilato resultando un ADN defectuoso.

Los aspectos más relevantes de los folatos se describen enla tabla 3.

Anemia por deficiencia de vitamina B12

La deficiencia de cobalamina, ocasionada por diferentes cau-sas (tabla 4), produce anemia megaloblástica. La causa másfrecuente es la malabsorción asociada a gastritis crónica atró-fica (anemia perniciosa), mientras que sólo se desarrolla de-ficiencia de cobalamina secundaria a ingesta inadecuada encasos de vegetarismo estricto3,5.

Anemia perniciosa o de Addison-Biermer

Es el paradigma de las anemias megaloblásticas, descrita porAddison y Biermer en 1855, debida a la malabsorción por laausencia de síntesis de factor intrínseco secundaria a la atro-fia de la mucosa gástrica6. Afecta más a mujeres que a hom-bres, especialmente mayores de 40 años, detectándose un2% de casos entre la población mayor de 60 años.

FisiopatologíaLa fisiopatogenia de la anemia perniciosa no está plenamen-te aceptada, siendo la teoría autoinmune mediada por meca-nismos celulares dirigidos contra las células parietales delfundus y cardias gástrico productoras de factor intrínseco lamás aceptada por su frecuente asociación a otras enfermeda-des autoinmunes como diabetes mellitus, vitíligo, tiroiditis,enfermedad de Addison, lupus eritematoso e hipoparatiroi-dismo, entre otras7. La implicación de la infección por Heli-

TABLA 1Causas de anemiamegaloblástica

Deficiencia de ácido fólico

Deficiencia nutricional

Malabsorción

Aumento de necesidades

Exceso de pérdidas

Fármacos

Deficiencia de vitamina B12

Deficiencia alimentaria

Malabsorción

Trastornos congénitos de lasíntesis de ADN

Del ácido fólico

De la vitamina B12

Otros

Oroticoaciduria

Síndrome de Lesch-Nyhan

Anemia diseritropoyéticasensible a vitamina B6

Trastornos adquiridos de lasíntesis de ADN

Antagonistas de folatos(metotrexato)

Análogos de purinas (6-MP,6-TG, azatioprina, aciclovir)

Análogo de pirimidina(zidovudina)

Inhibidores de la reductasade ribonucleótido(hidroxiurea, citarabina)

Inactivación de la cobalamina(óxido nitroso)

6-MP: 6 mercaptopurina; 6-TG: 6tioguanina.

TABLA 2Características de la cobalamina

Fuentes de obtención Alimentos de origen animal: hígado, riñón, corazón

Suplementos dietéticos

Depósitos corporales 2-4 mg

Tiempo para la aparición del déficit 2-4 años

Requerimientos diarios 1-2 �g

Lugar de absorción Íleon

Lugar de depósito Hígado

Formas fisiológicas Metil-cobalamina

Adenosil-cobalamina

Formas terapéuticas Cianocobalamina (Optovite B12®)

Mecanismo de absorción Unión al factor intrínseco

Aporte diario en dieta 7-30 �g

Máxima absorción 2-3 �g/día

Vía de eliminación Biliar (2-9 �g/día)

TABLA 3Características de los folatos

Fuentes de obtención Alimentos de origen animal: hígado, riñón

Vegetales

Suplementos dietéticos

Depósitos corporales 10-15 mg

Tiempo para la aparición del déficit 3-4 meses

Requerimientos diarios 50-200 �g

Lugar de absorción Duodeno y yeyuno

Formas fisiológicas Formas reducidas de poliglutamato

Formas terapéuticas Ácido fólico (pteroilglutamato) (Acfol®)

Mecanismo de absorción Conversión a metiltetrahidrofolato

Aporte diario en dieta 1.000-1.600 �g

Máxima absorción 50-80% del contenido de la dieta

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cobacter pylori es dudosa. Existe, además, predisposición ge-nética a presentar anemia perniciosa, ya que se ha estableci-do una asociación con los antígenos del sistema HLA A2, A3,B7, B12; se ha observado mayor prevalencia en poblacionesdel norte de Europa, africanos americanos y familiares de lospacientes afectos y del grupo sanguíneo A.

AutoanticuerposLos autoanticuerpos8,9 detectados en la anemia perniciosa re-conocen a la ATPasa H+/K+ de la membrana secretora de lascélulas parietales y se clasifican en:

1. Anticuerpos antiparietales. Se observan en el 80% delos casos y son inespecíficos; también se detectan en otrosprocesos autoinmunes (vitíligo, agammaglobulinemia adqui-rida, tiroiditis autoinmune y enfermedad de Addison), hastaen el 50% de las gastritis, en un 30% de los ancianos sanos yen familiares de pacientes afectos.

2. Anticuerpos anti-FI. Se detectan en el 50% de los casos,son más específicos; se describen de forma excepcional en otrosprocesos excepto en el mieloma múltiple. Se clasifican en dostipos según su mecanismo de acción. Los tipo I o bloqueado-res (los más frecuentes y específicos) impiden la formación delcomplejo B12-FI. Los tipo II o precipitantes inactivan el com-plejo vitamina B12-FI, por lo que no se da la absorción en íleon; se detectan en la mitad de los pacientes con anticuerpostipo I, siendo rara su presencia en ausencia de ellos.

ClínicaLa sintomatología se caracteriza por su carácter insidioso yprogresivo con mecanismos de adaptación fisiológica, debi-

ENFERMEDADES DE LA SANGRE (I)

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do al lento agotamiento de los depósitos hepáticos de vita-mina B12, permitiendo una buena tolerancia del cuadro. Sue-le presentarse con síntomas neurológicos que preceden eldiagnóstico de anemia7,10,11. Los signos y síntomas más fre-cuentes se resumen en la tabla 5.

Es importante realizar un diagnóstico diferencial conotras causas de anemia macrocítica no megaloblástica9 (tabla6): esprue, alcoholismo, ingesta de antifólicos, carcinoma gás-trico, hipotiroidismo, hipopituitarismo, hepatopatía, otrasanemias macrocíticas con índice de reticulocitos aumentado,como hemólisis o hemorragias, y anemias macrocíticas coníndice de reticulocitos bajo, como aplasia o mielodisplasias.

DiagnósticoEl diagnóstico debe ser precoz, ya que la clínica neurológica sue-le ser irreversible e intensa en casos tardíos de detección5,12,13. En

TABLA 4Etiología de la anemia por deficiencia de vitamina B12


Dieta vegetariana estricta

Ancianos

Malabsorción

Gástrica

Anemia perniciosa

Gastrectomía parcial o total

Ausencia congénita de factor intrínseco

Intestinal

Síndrome de asa ciega y contaminación bacteriana

Esprue tropical y celíaco

Resección intestinal

EICH

Síndrome de Zollinger-Ellison

Enfermedad de Immerslund

Enfermedad intestinal inflamatoria

Linfoma intestinal

Pancreatitis crónica

Infección por el VIH

Otras

EPOC

Tabaquismo

Interacción con fármacos: óxido nitroso, zidovudina, colchicina, neomicina

Déficit congénito de transcobalamina II, oroticoaciduria, homocistinuria, aciduria metilmalónica

EICH: enfermedad de injerto contra huésped; EPOC: enfermedad pulmonar obstructivacrónica; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.

TABLA 5Signos y síntomas más frecuentes

Sistémicos Anorexia, pérdida de peso importante, FOD (signo raro que responde rápido al tratamiento con B12), astenia, frecuenciacardíaca rápida

Síndrome anémico Palidez mucocutánea, astenia, ictericia, piel amarillo-limón

Digestivos Estreñimiento y diarrea intermitentes, esplenomegalia, dispepsia gástrica, flatulencia, dolor abdominal, glositis deHunten (lengua urente, lisa, roja, brillante), gingivorragia

Neurológicos Los nervios periféricos son los que se afectan con mayor(pueden frecuencia, seguidos de la médula espinal (degeneración aparecer sin que combinada de los cordones medulares). Degeneración exista anemia ni combinada subaguda medular (mielosis cunicular): alteración macrocitosis) de los cordones posteriores, parestesias, ataxia, tendencia a

caídas en la oscuridad. El signo más precoz en la exploraciónes la disminución de la sensibilidad vibratoria en lasextremidades inferiores. Alteración de la vía piramidal:paresia, espasticidad, hiperreflexia, alteración de losesfínteres, Romberg y Babinski positivos.

Psiquiátricos Irritabilidad, depresión, falta de concentración, demencia.En casos avanzados puede surgir paranoia (locuramegaloblástica), delirio, confusión

Otros Vitíligo, tiroiditis, púrpura trombocitopénica, distrofias cutáneas, esterilidad

FOD: fiebre de origen desconocido.

TABLA 6Causas de macrocitosis no megaloblástica

Artefactos de los autoanalizadores

Hiperglucemia

Crioaglutininas

Sangre conservada

Hiponatremia

Aumento de la eritropoyesis normal

Anemia hemolítica

Anemia posthemorrágica

Aumento de la superficie eritrocitaria (por aumento de lípidos de membrana)

Hepatopatía crónica/cirrosis

Ictericia obstructiva

Postesplenectomía

Mielodisplasias

Hábitos tóxicos

Alcoholismo

Tabaquismo

Hipotiroidismo

Metástasis medular

Obstrucción crónica al flujo aéreo (OCFA)

Idiopática

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la tabla 7 se enumeran las pruebas necesarias para su diag-nóstico8,10,14. De forma general, se puede afirmar que laprueba de Schilling ha sido sustituida por la determinaciónde autoanticuerpos anti-células parietales y anti-FI, debidoa su mayor especificidad y sensibilidad10 y diferentes estu-dios han demostrado la mayor sensibilidad de los niveles sé-ricos de ácido metilmalónico y de homocisteína8. En la deficien-cia de cobalamina los niveles séricos de ácidometilmalónico y de homocisteína están elevados, mientrasque en la carencia de folatos sólo la homocisteína séricaestá elevada15 (tabla 8).

Junto al diagnóstico de la deficiencia de cobalamina, seránecesario realizar una gastroscopia con biopsia que demues-tre la atrofia de la mucosa gástrica con pérdida de glándulasy células parietales en fundus y cuerpo gástrico. La prueba de

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la aquilia histaminorresistente no se emplea de rutina, peroestablece el diagnóstico, ya que sólo se observa en esta en-fermedad16.

Por tanto, para establecer el diagnóstico de anemia per-niciosa deben demostrarse:

1. Megaloblastosis.2. Nivel sérico de B12 disminuído (inferior a 200 pg/ml,

generalmente inferior a 100 pg/ml).3. Presencia de anticuerpos frente al FI.

PronósticoEl pronóstico es excelente con tratamiento, debiéndose rea-lizar una gastroscopia cada 3-4 años debido a la alta inci-dencia de adenocarcinoma gástrico en estos pacientes, aun-que este riesgo es también discutido en la actualidad. Es

TABLA 7Diagnóstico de laboratorio

CHCM: concentración de hemoglobina corpuscular media; HCM: hemoglobina corpuscular media; LDH: lacticodeshidrogenasa; VCM: volumen corpuscular medio.

A B

Hemograma Anemia macrocítica normocrómica

Hemoglobina 8-9 g/dl

VCM >100 fl (normal si se asocia a disminución de hierro por enfermedad crónica o a rasgo talasémico)

HCM aumentado

CHCM normal

Reticulocitos disminuidos

Leucopenia y trombopenia variable

Frotis sangre Eritrocitos: macrocíticos, anisocitosis, anillos de Cabot periférica (fig. A) (punteado basófilo), poiquilocitosis

Neutrófilos polisegmentados (pleocariocitosis)

Algunos autores defienden que la presencia de más de un pleocariocito es prácticamente diagnóstico de anemiamegaloblástica

En presencia de pleocariocitos junto con anemia microcítica sepuede diagnosticar un cuadro de ferropenia con déficit decobalamina

Anisocitosis plaquetaria

En hipoesplenosis funcional y esplenectomía: eritrocitos con cuerpos de Howell-Jolly (restos de ADN) y punteado basófilo(cúmulos de proteínas y hierro)

Índice de reticulocitos Normal o disminuidos (< 50 x 109/l)

Bioquímica LDH aumentada: se correlaciona con el grado de intensidad de la anemia

Lisozima aumentada debido a la granulopoyesis ineficaz

Ferritina sérica aumentada Por eritropoyesis ineficaz

Bilirrubina total aumentada

Hierro aumentado

Haptoglobina disminuida

Médula ósea (permite confirmarel diagnóstico y excluir otros cuadros hematológicos similares) (fig. B)

Metamielocitos gigantes

Megacariocitos grandes con cromatina laxa

Hormonas Aclorhidia resistente a la pentagastrina, por lo que aumenta la intestinales gastrina plasmática y disminuye el pepsinógeno I

Algunos autores establecen el diagnóstico de anemia perniciosa si detectan baja concentración de cobalamina juntocon un pepsinógeno I bajo

Autoanticuerpos Son muy específicos de la anemia perniciosa sobre todo los anti-FI, aunque su ausencia no excluye el diagnóstico

Aciduria > 3,4 mg/díametilmalónica

Niveles de < 180-200 pg/mlcobalamina sérica (mediante Diagnóstico ineludible si niveles < 100 pg/mltécnicas RIAo ELISA)

Niveles de folato Folato sérico normal: 4-12 ng/ml

Folato intraeritrocitario: bajo en el 50% de los casos

Hiperplasia eritroide

Eritropoyesis ineficaz con aborto intramedular, dandolugar a:

Asincronía madurativa núcleo-citoplasmática

Cromatina muy reticulada

Megaloblastos polinucleados

Anillos de Cabot

Cuerpos de H-Jolly

Aumento de sideroblastos yde hierro

Gránulos proteicos

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importante destacar que la dege-neración neurológica combinadano remite tras el tratamiento,pero sí evita su progresión.

TratamientoAl inicio del tratamiento es im-portante confirmar el diagnósticode anemia perniciosa y evitar laadministración de folatos en mo-noterapia, puesto que puede corre-gir la anemia, pero agrava las le-siones neurológicas. El tratamien-to tiene tres objetivos: a) corregirla anemia; b) prevenir y estabilizarla clínica neurológica, y c) norma-lizar los niveles de Vitamina B12.Existen diferentes pautas terapéu-ticas2,9,10:

1. 1.000 �g al día por vía in-tramuscular de cianocobalamina(Optovite B12

®, CromatonbicB12

®) durante 2 semanas. A los 5-7 días se empieza a observar reti-culocitosis y a las 2-3 semanas seaprecia la corrección de las altera-ciones hematológicas y bioquími-cas, por lo que se disminuye la do-sis a 1.000 �g por semana durante1-2 meses, hasta que se corrija laclínica y los parámetros analíticos.

2. En el caso de la anemia per-niciosa o en la gastrectomía el tra-tamiento es de por vida, con unadosis de cianocobalamina intra-muscular al mes.

La hiperhematopoyesis inme-diata puede provocar hipopotase-mia en los primeros días, así comoun consumo lento de hierro, por

lo que conviene monitorizar el potasio y dar suplementos dehierro. En algunos casos se puede producir fiebre por hiper-metabolismo.

En los casos en los que esté contraindicado el tratamien-to intramuscular, como en los hemofílicos, se podrá admi-nistrar por vía oral, siempre y cuando no tenga ausencia deFI, ni presente síntomas de malabsorción, gastrectomía o pa-


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tología que afecte gravemente laabsorción, así como en los casos dedéficit de vitamina B12 por la dietao en tratamiento profiláctico en ve-getarianos estrictos.

En la administración de ciano-cobalamina por vía oral hay que te-ner en cuenta la absorción pasiva yla eliminación por vía biliar de lamisma, por lo que conviene admi-nistrar 2 comprimidos de 1.000 �gal día, lo que supone un mayor cos-

te económico y una peor calidad de vida del paciente frentea la administración intramuscular, hay que recordar que estaforma de presentación de la cianocobalamina no está comer-cializada en España17.

La terapia por vía oral de vitamina B12 requiere un con-trol estricto de los niveles de homocisteína y ácido metilma-lónico, ya que su efecto sobre ellos es menor que con la te-rapia intramuscular18.

Si tras 2 meses de tratamiento no se han normalizado losniveles de hemoglobina, habría que descartar una de las si-guientes patologías2: hipotiroidismo, ferropenia, enfermedadde Crohn, insuficiencia renal, neoplasias y folicopenia.

Anemia por deficiencia de ácido fólico

Es el tipo de anemia megaloblástica más frecuente comoconsecuencia tanto de la deficiencia de ácido fólico como portrastornos del mismo15. La causa más frecuente es por inges-ta deficiente, especialmente en alcohólicos y ancianos (tabla9)19. Los diferentes estudios epidemiológicos han demostra-do que la incidencia durante el embarazo ha descendido de-bido a la profilaxis con ácido fólico durante la gestación.

Las manifestaciones clínicas de la folicopenia son princi-palmente las de la enfermedad subyacente, así como las des-critas en la anemia perniciosa, excepto los síntomas neuroló-gicos, ya que el ácido fólico no interviene en la síntesis demielina, aunque durante el embarazo la folicopenia provocaalteraciones del cierre del tubo neural del feto20. También seha observado que los niveles elevados de homocisteína aumentan el riesgo de ateroesclerosis y trombosis venosaprofunda debido a su efecto sobre el endotelio vascular, porlo que los suplementos de folato, piridoxina y cobalamina aldisminuir estos niveles disminuyen el riesgo vascular1,21.

Los análisis realizados en estos pacientes nos muestran12:1. La hematimetría, la extensión de sangre periférica, el

medulograma y la bioquímica sanguínea no son diferentes alas observadas en la deficiencia de cobalamina, aunque laanemia parece ser de menor intensidad.

2. Las hormonas intestinales, gastrina y pepsinógeno nose alteran.

3. Los niveles de folato sérico son inferiores a 3 ng/ml,pero representan los niveles de los últimos días, por lo que sedeben determinar siempre los niveles intraeritrocitarios defolato, ya que es el parámetro más sensible para definir lasreservas de los 2-3 meses previos; en la deficiencia de folatossu valor suele ser inferior a 100 ng/ml.

TABLA 8Niveles de vitamina B12, folatos, ácido metilmalónico y homocisteína

Folato MMA HCYSVit B12 Folato sérico eritrocitario (Ácido metil- (Homocisteína)malónico)

Valores normales 200-750 (pg/ml) 6-20 (ng/ml) 140-960 (ng/ml) 0,1-0,4 (�mol/l) 5-15 (�mol/l)

Déficit de cobalamina < 100 N o ↑ (> 30) N o ↓ (< 150) ↑ (50-100) ↑Balance negativo de folatos N ↓ N N N

Deficiencia de folato N o ↓ (< 200) < 3 < 100 N ↑Deficiencia de B12 y folato < 100 < 3 < 150 ↑ ↑

N: normal; ↑: aumentado; ↓: disminuido.

TABLA 9Etiología de la deficienciade folatos


Alcoholismo

Malnutrición

Ancianos

Malabsorción intestinal

Resección intestinal

Linfomas intestinales

Enfermedad intestinal inflamatoria

Enfermedad de Crohn

Infección por el VIH

Esprue tropical y celíaco

Aumento de necesidades

Embarazo y lactancia

Períodos de crecimiento

Procesos hemolíticos crónicos

Aumento de eritropoyesis

Enfermedad inflamatoria crónica

Neoplasias

Hipertiroidismo

Exceso de pérdidas

Diálisis

Insuficiencia cardíaca

Fármacos

Anticonvulsionantes

Antifólicos

Metotrexate

Pirimetamina

Pentamidina

Trimetoprina

Anticonceptivos orales

Mixtas

Alcoholismo

Nutrición parenteral

Hepatopatía crónica

VIH: virus de la inmunodeficienciahumana.

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El tratamiento debe instaurarse una vez se haya identifi-cado la causa responsable, ya que es la que va a determinar eltipo y la duración del mismo. Los preparados de folatos exis-tentes en el mercado actualmente son:

1. Ácido fólico (ácido pteroilmonoglutámico). Primerpreparado farmacológico que se comercializó. Se activa me-diante la acción de la dihidrofolato reductasa, por lo que nocorrige la deficiencia por disfunción de esta enzima (biencongénita o secundaria a fármacos) ni asegura la estabiliza-ción de los depósitos hepáticos.

El ácido folínico es un derivado reducido del ácido fóli-co, independiente del metabolismo de la dihidrofolato re-ductasa, por tanto activo en presencia de fármacos y efectivoen la recuperación de los depósitos hepáticos. Su absorciónes prácticamente completa15. El ácido folínico es el prepara-do farmacológico de elección en el tratamiento de las causasdonde la existencia de la deficiencia conlleve alteración de ladihidrofolato reductasa: toxicidad causada por los antagonis-tas del ácido fólico (trimetoprim, pirimetamina, etc.), resca-te de quimioterapia con metotrexate22, protocolos de qui-mioterapia, junto al 5-fluorouracilo y anemia megaloblásticaaguda.

2. Ácido levofolínico. Forma levógira del ácido folínico,con sus mismas aplicaciones.

La dosis habitual de ácido fólico por vía oral es de 5 a 10mg al día y la del folínico de 15 mg al día.

Tras la instauración de la terapia con folatos se empiezaa observar una clara mejoría clínica del paciente a las 24-48horas, así como una recuperación analítica y celular23:

1. Aumento de la reticulocitosis a las 48-72 horas, alcan-zando su pico máximo a los 5-8 días (signo más útil de efec-tividad del tratamiento).

2. Médula ósea normoblástica a las 12-48 horas.3. Aumento de la hemoglobina tras la primera semana y

normalización tras la octava semana de tratamiento.4. Normalización de los neutrófilos y de las plaquetas a

los 7 días.5. Desaparición de la hipersegmentación de neutrófilos a

las 2 semanas.6. Lactatodeshidrogenasa (LDH) normal a las 2 semanas.7. Disminución de la bilirrubina a los 7 días y normaliza-

ción a las 3-4 semanas.Al inicio de la terapia con folatos puede aparecer hipe-

ruricemia, por lo que se recomienda la administración coad-yuvante de alopurinol, así como hipocalemia, requiriendo enalgunos casos suplementos de potasio. Tras la corrección fó-lica puede producirse un consumo excesivo y rápido de hierrollegando a precisar suplementos ferrosos23.

Si al cabo de 3 semanas de tratamiento no se ha norma-lizado la cifra de eritrocitos, habría que descartar: ferropenia,hemoglobinopatía, hipotiroidismo y anemia por trastornoscrónicos.

Es importante recordar el tratamiento profiláctico en es-tados de consumo como el embarazo, hemólisis crónicas, aumento de eritropoyesis.

En el embarazo los requerimientos de ácido fólico aumen-tan entre 5 y 10 veces, por lo que actualmente todas las ges-tantes reciben tratamiento profiláctico con suplementos deácido fólico o folínico, evitando de esta forma la patología que

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se deriva de la deficiencia de folatos: prematuridad, aborto es-pontáneo, eclampsia y alteraciones del tubo neural20,24.

Los ancianos suelen presentar deficiencia de folatos en el40% de los casos, por lo que se recomienda pautar suple-mentos de ácido fólico si se detectan niveles bajos de fólicoeritrocitario, a pesar de no presentar clínica general ni he-matológica25.

La profilaxis con folatos se debe indicar siempre en todoslos pacientes sometidos a gastrectomía total o resección ileal,prematuros de bajo peso, pacientes en hemodiálisis o con nu-trición parenteral total que pueden desarrollar anemia megalo-blástica aguda, cuando la administración de difenilhidantoínasea necesaria de forma continuada, o en pacientes con artritisreumatoide o psoriasis en tratamiento con metotrexato.

Anemias megaloblásticas agudas

Se trata de un grupo, relativamente frecuente, de anemias quese desarrollan en pocos días por deficiencia de ácido fólico y/ocobalamina, siendo potencialmente mortales. Se presentan contrombocitopenia y/o leucopenia de inicio brusco con serie rojapreservada. Su diagnóstico se confirma con un aspirado de mé-dula ósea, donde se observa megaloblastosis. Los niveles de fo-lato intraeritrocitario y de cobalamina sérica permanecen nor-males, así como el frotis de sangre periférica. El óxido nitrosoes la causa más frecuente, pero sus efectos desaparecen a lospocos días, aunque se puede acelerar administrando cobalami-na y/o ácido fólico. Diferentes estudios han confirmado que laadministración de 30 mg de ácido folínico durante la cirugía y12 horas después previene esta complicación19. Otras causasmenos frecuentes son las enfermedades graves y crónicas, pa-cientes en diálisis, con nutrición parenteral total, con transfu-siones múltiples durante las cirugías o en tratamiento con blo-queadores del ácido fólico como el trimetoprim.

Es importante recordar que la mejor opción terapéuticaes la profilaxis; sin embargo, ante un cuadro de anemia me-galoblástica aguda instaurada se debe identificar la causa ypautar cianocobalamina parenteral, ácido fólico y las medi-das de soporte necesarias (hemoconcentrados, plaquetas yantibioterapia).

Anemia megaloblástica en la infancia

Malabsorción selectiva de cobalamina(enfermedad de Imerslund-Gräsbeck)

Es la causa más común de deficiencia de cobalamina en la in-fancia, apareciendo antes de los 2 años de edad. Se producepor un fallo en el transporte del complejo FI-cobalamina enel íleon. Se observaría la alteración en las dos fases de laprueba de Schilling, mientras que la biopsia gastrointestinal,los niveles de FI, TC-I y II y ácido clorhídrico (HCL) sonnormales y no se observan anticuerpos anti-FI. Es muy ca-racterística la presencia de proteinuria, que permanece a pe-sar del tratamiento que consiste en la administración intra-muscular de cianocobalamina26.

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Deficiencia congénita de factor intrínseco

Se trata de una enfermedad autosómica recesiva con ausen-cia de secreción de FI por las células parietales, que se diag-nostica entre los 6-24 meses de edad. Se observa alteraciónde la prueba de Schilling que se corrige con FI oral, ausen-cia de anticuerpos anti-FI, HCL y biopsia gástrica normal.El tratamiento consiste en administrar cianocobalamina endosis estándar por vía oral.

Deficiencia de transcobalamina II

Es una enfermedad autosómica recesiva que se observa du-rante el primer año de vida, y que requiere un diagnósticoprecoz debido al daño grave e irreversible que produce en elsistema nervioso central (SNC). Se presenta con pancitope-nia brusca, vómitos, diarrea, úlceras bucales e infeccionesbacterianas de repetición. Se observan niveles de folato y co-balamina normales, megaloblastosis medular y prueba deSchilling alterada que no se corrige con FI. Se puede realizarun diagnóstico prenatal midiendo los niveles de TC-II. Setrata administrando vitamina B12 por vía intramuscular.

Errores congénitos del metabolismo de lacobalamina

Conjunto de enfermedades provocadas por la alteración dealguna de las reacciones implicadas en el metabolismo de lacobalamina. Tanto el diagnóstico como el tratamiento sonprenatales, evitando así los daños neurológicos. Los princi-pales cuadros clínicos son la aciduria metilmalónica aislada,la homocistinuria aislada o la aciduria metilmalónica con homocistinuria.

Malabsorción congénita del folato

Se produce por la no absorción de folato en el intestino y la ausencia de transporte del mismo al líquido cefalorraquídeo, loque provoca anemia megaloblástica grave junto con alteracionesimportantes en el SNC. Los niveles de folato sérico son bajos ynulos en líquido cefalorraquídeo (LCR). La administración defolato corrige la anemia, pero no los síntomas neurológicos.

Anemia megaloblástica secundaria a fármacos

Se han descrito diferentes grupos de fármacos que provocananemia megaloblástica, entre ellos destacan los siguientes15:

Antifolatos

Metotrexate y aminopterina inhiben potentemente la dihi-drofolato reductasa, ya que sus estructuras son muy similares


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a la del ácido fólico; el cuadro se revierte con ácido folínicointramuscular. Primetamina, trimetoprim, sulfasalazina pro-vocan megaloblastosis aguda en pacientes con bajos depósi-tos de folato.

Análogos de purinas

La 6-mercaptopurina puede provocar megaloblastosis leve y6-tioguanina, azatioprina y aziclovir megaloblastosis si se ad-ministra en dosis altas.

Análogos de pirimidinas

El efecto secundario de 5-fluorouracilo es la megaloblastosisleve, de 6-azauridina la megaloblastosis con ácido orótico yorotidina en orina y de la zudovudina el principal efecto se-cundario es la anemia megaloblástica grave.

Inhibidores de la ribonucleotidorreductasa

En los primeros días de tratamiento hidroxiurea provoca me-galoblastosis que revierte tras suspender el tratamiento. Ci-tarabina produce megaloblastosis precoz.

Anticomiciales

Fenitoína, fenobarbital, primidona y carbamacepina provo-can megaloblastosis ocasional por bajos niveles de folato, res-pondiendo rápidamente a dosis de 1-5 mg al día de folato.

Inhibidores de la H+/K+ ATPasa

Tratamientos prolongados con omeprazol y lansoprazolprovocan una disminución de cobalamina sérica debido a sucapacidad para inhibir la función de las células parietales27.

Otros fármacos

Los anticonceptivos orales pueden provocar megaloblastosisocasional y el óxido nitroso anemia megaloblástica aguda.

Bibliografía

• Importante •• Muy importante

✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión

✔ Ensayo clínico controlado ✔ Guía de práctica clínica

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PROPIEDADES FARMACOLOGICAS ACIFOL

ACIFOL

Ácido Fólico………………………………………………………………………………………5mg

Excipientes c.s.p………………………………………………………………………………..1 tableta

Presentación………………………………………………………………………………………Caja x 100 & 30 tab.

El ácido fólico es una vitamina hidrosoluble del complejo B, que se administra por vía oral y parenteral. Esta vitamina se encuentra en una gran variedad de alimentos incluyendo el hígado, la levadura y los vegetales verdes.

La deficiencia en ácido fólico ocasiona una variedad de desórdenes hematológicos entre los que se incluyen las anemias megaloblástica y macrocítica. Por lo tanto, se utiliza para tratar ambos tipos de anemia.

En los últimos años se ha descubierto que una suplementación adecuada de ácido fólico disminuye el riesgo de malformaciones neurales tubulares congénitas. A diferencia de su derivado la leucovorina, el ácido fólico no es capaz de anular los efectos de los inhibidores del folato reductasa, ya que requiere de una enzima, la dihidrofolato-reductasa para su activación. Tampoco es eficaz en el tratamiento de las anemias aplásica y normocítica.

Mecanismo de acción:

El ácido fólico es un compuesto bioquímicamente inactivo, precursor del ácido tetrahidrofólico y metiltetrahidrofólico. Estos compuestos y otros similares son esenciales para mantener la eritropoyesis normal y también son cofactores para la síntesis de ácidos nucleicos derivados de purina y timidina. También participan en la interconversión y el metabolismo de algunos aminoácidos como la histidina a glutámico y la serina a glicina. Los derivados del ácido fólico son transportados al interior de las células mediante una endocitosis activada por un receptor, Una vez en el interior de la célula participan en los procesos antes indicados, así como en la generación de los formil-ARN de transferencia implicados en la síntesis de proteínas.

Un proceso muy importante en el que participa el ácido fólico es la formación de metionina a partir de la homocisteína, un proceso en el que se utiliza como cofactor la vitamina B12. La carencia en ácido fólico está asociada a una hiperhomocisteinemia, un factor de riesgo independiente para la arteriosclerosis de las arterias coronarias, cerebrales y periféricas. También existe una evidencia creciente que una homocisteína elevada es responsable de las malformaciones neurales tubulares y también se está asociando esta situación con la patogénesis del cáncer de colon, retinopatía diabética y otras enfermedades.

Acifol Jarabe..........................................................................................120ml


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Farmacocinética:

El ácido fólico se administra oral y parenteralmente. Después de la administración oral, el fármaco es rápidamente absorbido en el intestino delgado. En la dieta, el folato se encuentra fundamentalmente en forma de poliglutamato que se convierte en glutamato por la acción de las enzimas intestinales antes de su absorción. La forma de monoglutamato es entonces reducida y metilada a metiltetrahidrofolato durante el transporte a través de la mucosa intestinal.

La absorción del ácido fólico de la dieta está disminuida en presencia de síndromes de malabsorción. Sin embargo, la absorción de ácido fólico comercial, sintético, no queda afectada. Las máximas concentraciones en sangre se observan en la primera hora. El ácido fólico y sus derivados se unen extensamente a las proteínas plasmáticas y se distribuyen por todo el organismo, incluyendo el LCR. También se excreta en la leche materna.

Después de la administración de dosis pequeñas, la mayor parte del ácido fólico es reducido y metilado a metiltetrahidrofolato. Sin embargo, después de grandes dosis, el fármaco aparece en el plasma sin alterar. Las formas activas del ácido fólico son recuperadas por reabsorción enterohepática. El ácido fólico es eliminado en forma de metabolitos en la orina. Después de grandes dosis puede aparecer sin metabolizar en la orina. El ácido fólico es eliminado por hemodiálisis.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Prevención y tratamiento de estados carenciales de ácido fólico: Anemias megaloblásticas, en la infancia, embarazo, síndrome de malabsorción.

Se recomienda la siguiente posología:

Adultos: Una tableta 2 veces al día (cada 12 horas), antes de la comida.

Dosis de Mantenimiento 5mg al día.

Profilaxis de defectos en el tubo neural (espina bífida, anencefalia, encefalocele) en mujeres con antecedentes de hijo o feto con deficiencias en el tubo neural.

Adultos: de 2 a 4 comprimidos diarios, administrados antes de las comidas.

RECOMENDACIONES SOBRE EL USO DE ACIDO FOLICO COMO SUPLEMENTO PARA PREVENIR DAÑOS EN EL TUBO NEURAL:

Mujeres que hayan tenido un hijo (o feto) con un defecto en el tubo neural (espina bífida, anencefalia, encefalocele) pueden prevenir el riesgo para siguientes embarazos recibiendo en su dieta un suplemento de ácido fólico.

En estos casos se recomienda planificar un embarazo siguiente, previa consulta médica, para que, a menos que esté formalmente contraindicado, se le prescriba un tratamiento de 4-10 mg al día de ácido fólico por vía oral durante cuatro semanas antes de la concepción y los tres primeros meses de gestación.


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Este tratamiento profiláctico deberá realizarse siempre bajo la supervisión del médico y utilizando el ácido fólico como monofármaco, nunca formando parte de preparados multivitamínicos. No se hace extensivo en los casos en que no haya antecedentes de hijo (o feto) con deficiencias en el tubo neural, mujeres con espina bífida o que estén en tratamiento con ácido valproico, ni tampoco a parientes de mujeres que hayan tenido un hijo (o feto) con defectos en el tubo neural.

CONTRAINDICACIONES

El ácido fólico no debe administrarse como agente único en el tratamiento de las anemias perniciosas, ya que pueden enmascararse los síntomas originados por la carencia de vitamina B-2. Deben evitarse dosis superiores a los 0.4 mg/día hasta que se haya descartado el diagnóstico de anemia perniciosa.

Muchas formulaciones de ácido fólico para uso parenteral contienen alcohol bencílico como preservativo. El alcohol bencílico puede causar graves reacciones alérgicas en personas hipersensibles. También deben evitarse los preparados de ácido fólico con alcohol bencílico en los neonatos ya que el alcohol bencílico ha sido asociado con una condición fatal de acidosis metabólica y disfunción del sistema nervioso central y de los riñones.

INTERACCIONES

La administración prolongada de fenitoína ocasiona una deficiencia en ácido fólico en el 27-91% de los pacientes, produciéndose anemia megaloblástica en el 1% de los pacientes tratados. Se supone que esto es debido a un aumento del catabolismo del folato, malabsorción del ácido fólico o destrucción del mismo por una inducción enzimática provocada por la fenitoína. Algunas observaciones parecen indicar que los efectos anticonvulsivos de la fenitoína se reducen parcialmente como resultado de la disminución de las concentraciones de ácido fólico. La administración de ácido fólico, por otra parte, ocasiona un aumento del metabolismo de la fenitoína y una disminución de las concentraciones plasmáticas de este fármaco, debido al aumento del metabolismo y la una redistribución en el cerebro y el líquido cefalorraquídeo.

La adición de ácido fólico resulta en un aumento del metabolismo de la fenitoína con una disminución paralela de sus concentraciones en sangre y en el LCR. Puede producirse un aumento clínicamente significativo en la actividad convulsiva, en particular cuando se utilizan dosis de ácido fólico £ 4 mg/día. Se desconoce el impacto clínico de dosis de ácido fólico de 1mg/día o menos sobre la epilepsia contralada, aunque esta dosis parece ser aceptable para la mayoría de los clínicos

El uso concomitante de cloranfenicol y ácido fólico puede antagonizar la respuesta hematológica al ácido fólico. La respuesta hematológica al ácido fólico deberá ser, por tanto, monitorizada en los pacientes tratados con este antibiótico.

La administración crónica de colestiramina pueden interferir con la absorción del ácido fólico. Los pacientes tratados con ambos fármacos deberán recibir el ácido fólico 1 hora antes o 4-6 horas después de la colestiramina.


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Los antagonistas del ácido fólico como el metotrexato, la pirimetamina, el tramitaren o el trimetoprim, inhiben la dihidrofolato reductasa y por lo tanto la acción del ácido fólico, especialmente si se utilizan en grandes dosis o durante períodos prolongados. Por el contrario, el ácido fólico puede reducir la toxicidad del metotrexato cuando este se administra en dosis adecuadas para el tratamiento de la artritis reumatoide. En un estudio controlado por placebo, grupos de pacientes con artritis reumatoide tratados con metotrexato recibieron ácido fólico en dosis de 5 mg/semana, 27.5 mg/semana o placebo. Ambos grupos tratados con el ácido fólico mostraron menos efectos tóxicos producidos por el metotrexato que el grupo tratado con placebo sin pérdida de eficacia del metotrexato.

Algunas evidencias sugieren que la administración de ácido fólico a pacientes con leucemia tratados con pirimetamina para combatir una infección por Pneumocystis carinii ocasiona una exacerbación de los síntomas de la leucemia. También se ha comunicado que el ácido fólico interfiere con la acción de la pirimetamina en el tratamiento de la toxoplasmosis. No se conocen bien las implicaciones clínicas de esta interacción.

EFECTOS SECUNDARIOS

El ácido fólico está prácticamente exento de efectos secundarios. En ocasiones muy raras se observado algunas reacciones de hipersensibilidad, así como efectos gastrointestinales como anorexia, distensión abdominal, flatulencia y náusea. Ocasionalmente, y con dosis de 15 mg/día durante un mes se han observado algunos síntomas sobre el sistema nervioso central: irritabilidad, hiperactividad, dificultad en concentrarse y depresión -

INTOXICACION Y SU TRATAMIENTO

EL ácido fólico en las dosis usuales, es bien tolerado por el organismo, no cabiendo la posibilidad de intoxicación aguda, crónica o accidental.


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