ASIGNATURA: Introduccin a la Salud OcupacionalCURSO 03: Toxicologa OcupacionalEncargada del Mdulo:Dr. Alejandro GarcaTEMA 1: TOXICOLOGA GENERALAPUNTES BSICOSINTRODUCCINLas intoxicaciones y envenenamientos son tan antiguas como el hombre. Ya el hombre primitivo envenenaba sus flechas con el objeto de hacerlas ms eficaces y as acelerar o asegurar la muerte de sus vctimas.La historia est cargada de hechos violentos entre los cuales contamos aquellos por los cuales las personas se asesinaban unas a otras en las antiguas cortes, para obtener la corona o los beneficios que sta otorgaba o simplemente correspondan a actos personales de venganza u otros motivos igualmente injustificables.Es conocido por todos el caso de Scrates, quien fue acusado frente a un tribunal ateniense de corromper a los jvenes, desconocer los dioses de la ciudad e introducir divinidades nuevas, motivo por el cual fue condenado a beber un extracto de cicuta, cuya sustancia activa es la coniina, de gran toxicidad aguda sobre el sistema nervioso central, capaz de provocar compromiso de conciencia, convulsiones y muerte.Al terminar la edad media nace un personaje capital para la Toxicologa: el suizo-alemn Teofrasto von Hohenheim, conocido como Paracelso (1491-1541) alquimista y mdico cuyos preceptos, especialmente la idea de que "slo la dosis es lo que hace que una sustancia sea medicamento o veneno", sigue siendo clave para la toxicologa.Al iniciarse la Edad Contempornea con el siglo XIX, aparece otro personaje clave, reconocido como fundador de la Toxicologa cientfica, el espaol Mateo Jos Buenaventura Orfila (1787-1853), quien licenciado en Medicina en Espaa, fue a Francia a estudiar qumica con Vauqueln, discpulo de Lavoisier, llegando a ser Catedrtico de Qumica, de Medicina Legal y de Toxicologa en la Sorbona (Pars), y Presidente de la Academia Francesa de Medicina. No slo reestructur los conocimientos que existan sobre txicos e intoxicaciones, sino que experiment con un nmero, asombroso para la poca, de animales a los que administraba sustancias qumicas, estudiaba los efectos y analizaba sus vsceras, descubriendo que cada sustancia posee especial tropismo y hace efecto y se acumula preferentemente en distintos tejidos.Sin embargo, las intoxicaciones han sido vistas a travs de la historia como hechos poco frecuentes, aislados, fortuitos, en algunas ocasiones de carcter epidmico, en este ltimo caso casi siempre producto de ingesta de alimentos contaminados o exposicin a un txico presente en el aire; pero a contar de la segunda mitad del siglo XVIII con el advenimiento de la Revolucin Industrial, el desarrollo de ciencias tales como la qumica, bioqumica, fsica, farmacologa y la industria, aparecieron una cantidad no despreciable de nuevas sustancias de sntesis, las cuales en forma gradual se han ido poniendo en contacto no slo con el hombre en su medio laboral, sino tambin en su vida diaria a travs de la polucin ambiental, y productos qumicos de uso habitual en el hogar, como detergentes, plaguicidas, preservantes, aditivos o colorantes incorporados a los alimentos, etc. Estas sustancias no se encuentran exentas de riesgo para el ser humano, riesgo que en muchos casos no se conoce o no ha sido lo suficientemente estudiado.Frente a este desenfrenado y exponencial aumento del nmero de sustancias qumicas aparecidas durante el ltimo tiempo, la toxicologa se ha visto obligada a responder adecuadamente con un importante desarrollo de s misma buscando nuevas tcnicas de estudio de las sustancias qumicas y sus efectos sobre el organismo, lo que la ha llevado no solamente a separarse de sus ciencias madres, a definir su campo y a delimitar sus fronteras, sino tambin a crear ramas de especializacin tales como la toxicologa clnica, toxicologa industrial, toxicologa prospectiva, ecotoxicologa, analtica, etc.Por otro lado, el estudio de la toxicologa en nuestro medio no ha sido programado ni sistemtico, en la prctica no existe una formacin toxicolgica formal de pre ni de postgrado y quienes se dedican a esta disciplina en nuestro pas se han iniciado en ella como una respuesta a sus necesidades de trabajo y se han formado en base a su experiencia y estudios realizados en el extranjero.El estudio de la toxicologa adquiere una nueva dimensin para quienes se desempean en el campo de la Salud Ocupacional, por la sencilla razn entre otras, que el grupo humano al que van destinadas las acciones de salud, dada su estrecha relacin con sustancias txicas en el ambiente laboral que se desempean, constituye sin lugar a dudas un grupo de alto riesgo en cuanto a intoxicaciones se refiere.Por lo tanto, la posibilidad que tiene un mdico del trabajo, de enfrentarse a un intoxicado es mucho mayor que el de un mdico general cuando ste se encuentra resolviendo problemas de salud en la poblacin general. Por lo anterior, es que no podemos dejar de referirnos a esta disciplina cuando se realiza un curso de Salud Ocupacional, sea cual fueren los objetivos del curso en cuestin.Adems, la toxicologa laboral se diferencia de las dems ramas de esta ciencia en que su perspectiva predominante es la de la prevencin, por lo que involucra todo lo concerniente a la Vigilancia Epidemiolgica de los trabajadores que se exponen crnicamente a sustancias txicas con el propsito de la pesquisa precoz de las poblaciones sobreexpuestas o con dao inicial, con el objeto de ejercer acciones preventivas en el mbito de la higiene industrial y mdicas, tendientes a prevenir el potencial dao a la salud de los trabajadores.CONCEPTOS BASICOSTxico:Un agente txico es cualquier sustancia capaz de producir un efecto nocivo en un organismo vivo. Este amplio concepto fue dado a conocer por primera vez por Paracelso, eminente mdico y alquimista suizo nacido en el ao 1493 quien sostena que:"Toda sustancia es txica, no hay nada que no sea txico. Slo la dosis diferencia un txico de un medicamento".Xenobitico:En sentido estricto, cualquier sustancia exgena que interacta con un organismo y que no corresponde a uno de sus componentes naturales. Es una sustancia exgena, o extraa.Toxicologa:Es la ciencia que estudia las sustancias qumicas y los agentes fsicos en cuanto son capaces de producir alteraciones patolgicas en los seres vivos, a la par que estudia los mecanismos de produccin de dichas alteraciones y los medios para contrarrestarlas, as como los procedimientos para detectar, identificar y cuantificar tales agentes y evaluar su grado de toxicidad (Repetto, 1981 y 1997).Toxicologa Industrial:Rama de la toxicologa que se refiere a los productos qumicos utilizados en la industria y que involucra la identificacin, anlisis, mecanismo de accin, metabolismo, interacciones, diagnstico, tratamiento y, prevencin de los efectos txicos que pueden generar.Exposicin: Situacin en la cual una sustancia puede incidir, por cualquier va, sobre una poblacin, organismo, rgano, tejido o clula diana. Concentracin, cantidad o intensidad de un determinado agente fsico, qumico o biolgico, que incide sobre una poblacin, organismo, rgano o clula diana; usualmente se expresa en trminos cuantitativos de concentracin, duracin y frecuencia (para agentes qumicos y microbiolgicos) o de intensidad (para agentes fsicos).Dosis:Cantidad de sustancia administrada o absorbida por un individuo en proporcin a su peso o volumen corporal, ordinariamente en 24 horas. Se suele expresar en mg/Kg.Riesgo:Probabilidad de que se produzcan efectos adversos o daos por exposicin a un agente txico, a causa de las propiedades inherentes del mismo y a las circunstancias o grados de la exposicin.Absorcin:Proceso de entrada o transporte, activo o pasivo, de una sustancia al interior de un organismo; puede tener lugar a travs de diferentes vas.Conlleva el concepto de atravesar membranas celulares.Distribucin:Fase del trnsito de una sustancia en el organismo, desde la absorcin hasta alcanzar el equilibrio de concentraciones; si se produce almacenamiento, puede suceder una redistribucin antes de la eliminacin.Toxicocintica:Expresin en trminos matemticos de los procesos que experimenta una sustancia txica en su trnsito por el cuerpo (captacin, absorcin, distribucin, biotransformacin y eliminacin). Considera la velocidad de los procesos y las variaciones de las concentraciones de las sustancias originales y de sus metabolitos en los distintos compartimientos.Biotransformacin:Cualquier transformacin qumica de un xenobitico producida por un organismo vivo. Su propsito es reducir la toxicidad de ste o facilitar su excrecin, aunque no siempre se logra ese objetivo.Biodisponibilidad:Proporcin de la dosis que una sustancia absorbida por cualquier va alcanza en la circulacin sistmica.Toxicodinmica:Proceso de interaccin de una sustancia txica con los lugares diana, y las consecuencias bioqumicas y fisiopatolgicas que conducen a los efectos txicos.Eliminacin:Resultado global de los procesos de biotransformacin y de excrecin por los que el organismo se libera de las sustancias.Toxicidad:Se define como toxicidad a la capacidad potencial de una substancia de producir un efecto nocivo sobre un organismo vivo. As existen substancias de diferente toxicidad.Con el objeto de comparar la toxicidad aguda de diversas substancias e intentar cuantificarla, se ha creado un exponente numrico llamadoDosis Letal Cincuenta (DL50),que corresponde a la estimacin estadstica de la cantidad de una sustancia txica determinada, necesaria para matar al 50% de una poblacin de animales de experimentacin.La DL 50 para cada una de las substancias se establece mediante estudios experimentales en animales, generalmente ratas, conejos, etc. y se expresa en mg/kg. de peso. El txico es administrado a los animales de experimentacin a travs de va oral, respiratoria, drmica o parenteral, de tal manera que la toxicidad de una sustancia podr ser expresada de diferentes formas segn hayan sido las condiciones de experimentacin (ej. 13 mg/kg. oral ratas; 234 mg/kg. dermal conejos, etc.).El valor de este exponente numrico es inversamente proporcional a la toxicidad de la sustancia correspondienteCONCEPTO DE CURVA DOSIS EFECTO Y DOSIS RESPUESTA

Lascurvas de dosis-efectosmuestran la relacin entre la dosis y la magnitud de un efecto dado y pueden adoptar formas muy distintas.

Lascurvas dosis-respuestasmuestran la relacin entre la dosis y la cantidad de individuos que responden con un determinado efecto.A una dosis determinada de un txico existe un porcentaje de animales que responden mayoritariamente, los que tambin se distribuyen en forma de una curva normal, obtenindose entonces un grupo de individuos resistentes y otro, en el extremo opuesto de la curva estn los individuos sensibles.Al graficar dosis creciente del txico versus intensidad de la respuesta, se obtiene una curva hiperblica, pero Si en el eje de las abscisas (eje X) en vez de colocar la dosis usamos el logaritmo de la dosis, transformaremos la curva hiperblica anterior en una curva sigmoidea, lo que la hace ms funcional en el sentido de hacer ms fcil la visualizacin de puntos intermedios.

Si en una curva dosis respuesta graficamos efecto txico, correspondiendo ste a la muerte de los individuos versus logaritmo de la dosis, en donde el efecto esperado es la muerte de los animales de experimentacin y superponemos dos sustancias txicas A y B, podemos, comparando susDT50 (Dosis txica 50)determinar cul de ellas es la de mayor toxicidad.

LaDL 50(Dosis Letal 50)es un exponente numrico que nos ayuda a objetivar y comparar la toxicidad aguda de diferentes sustancias y tiene todos los inconvenientes que significa la extrapolacin de valores de animales de experimentacin al hombre.Como otro elemento de importancia a considerar es aquel que dice relacin con la forma de la curva dosis-respuesta de los diversos txicos. Como vemos en la curva anterior, la toxicidad de un txico puede variar en relacin a otro dependiendo de la dosis.El mismo concepto de DL50 se aplica cuando el txico se encuentra en el aire, en forma de gas, vapor o aerosol, condicin en la que la va de penetracin corresponde a la va area. El exponente numrico a usar en este caso corresponde a laconcentracin letal 50 (CL50).La OMS en base a la DL 50 ha creado unaclasificacin de los plaguicidas segn su toxicidad agudaseparndolos en cuatro clases:Clase 1: Extremadamente peligrososClase 2: Altamente peligrososClase 3: Moderadamente peligrososClase 4: Ligeramente peligrososLos mismos grupos son vlidos para clasificar los txicos gaseosos o en forma de vapores.Despus de haber revisado en alguna forma el concepto de toxicidad es bueno hacer notar que no siempre frente a una sustancia txica esperaremos tener una intoxicacin.El riesgo de intoxicarse depende de varios factores, entre los que destacan:- Toxicidad de la sustancia- ExposicinSiendo el riesgo un concepto probabilstico, ste es susceptible de ser minimizado, anulado o modificado actuando sobre alguno o todos los factores del cual depende dicho riesgo.El riesgo de intoxicacin se hace igual a cero, cuando alguno de los dos factores es igual a cero. A pesar de esto, esta frmula matemtica NO opera como tal con excepcin de lo anteriormente dicho.El riesgo disminuye:1.Cuando usamos una sustancia de baja toxicidad.2.Se minimiza la exposicin mediante la educacin, el uso de proteccin personal adecuada, y realizando una buena prctica de trabajo.3.Cuando se reduce el tiempo de exposicin, disminuyendo el tiempo de trabajo mediante turnos de corta duracin y rotacin de individuos expuestosTIPOS DE INTOXICACINPodemos distinguir a lo menos tres tipos de intoxicacin segn su forma de presentacin y su relacin con la exposicin:Intoxicacin AgudaEs aquella secundaria a una exposicin aguda, vale decir a una exposicin nica o a exposiciones repetidas frente a un txico, ocurridas en un lapso no superior a 24 horas; este tipo de intoxicacin se caracteriza generalmente por una gran riqueza de sntomas y signos, mucha de las veces alarmantes y que pueden poner en peligro la vida del afectado. El comienzo de la sintomatologa aparece habitualmente durante o a poco tiempo de haber finalizado la exposicin, por lo cual no es difcil establecer una relacin causa-efecto entre la exposicin a la sustancia y el cuadro clnico.Intoxicacin CrnicaEs aquella que resulta de la exposicin repetida a lo largo del tiempo, generalmente a bajas dosis de una sustancia determinada. Habitualmente se expresa como un cuadro clnico insidioso, con sintomatologa inespecfica como: cefalea, sensacin de debilidad, mareos, etc. sntomas que pueden ser mal interpretados si no se cuenta con el antecedente de exposicin y por lo general se hace difcil establecer la relacin causa-efecto.Este tipo de intoxicacin es importante y frecuente en Salud Ocupacional y es la que se puede prevenir o pesquisar precozmente mediante la implementacin de programas de vigilancia epidemiolgica.Intoxicacin DiferidaEs aquella cuyas manifestaciones aparecen semanas o meses despus que ha finalizado la exposicin que ha sido aguda por lo general (neuropata por rgano fosforados y sndrome intermedio).Adems de estos tres tipos de intoxicacin cabe hacer notar que existen sustancias que pueden provocar efectos nocivos y muy importantes a largo plazo como son las sustancias cancergenas, mutagnicas y sustancias txicas para la reproduccin, entre las cuales se encuentran innumerables sustancias de uso industrial como el arsnico, asbesto, benceno, xido de etileno, cloruro de vinilo, etc. por nombrar algunas.Las sustancias txicas pueden ser clasificadas desde distintos puntos de vista:a) Segn su estado fsico:En slidos, lquidos y gaseosos.b) Segn su composicin qumica:Ej. fosforados, clorados, aromticos, alcoholes, etc.c) Segn el rgano afectado:Ej. hepatotxico, ototxico, nefrotxico, neurotxico, etc.d) Segn su efecto:Ej. cancergeno, teratognico, mutagnico, etc.e) Segn su mecanismo de accin:Ej. metahemoglobinizante, inhibidor de enzimas, bloqueador del transporte de oxgeno, etc.MECANISMOS DE ACCION DE LOS TOXICOSLos txicos pueden provocar dao al organismo mediante variados mecanismos.A)Desplazamiento del oxgeno:Este mecanismo de toxicidad es propio de algunos gases como metano, propano y butano.B)Interferencia en el transporte del oxgeno o accin sobre la hemoglobina:Es el caso del monxido de carbono que tiene una afinidad por la hemoglobina de 210 veces ms que el oxgeno. La unin del monxido a la hemoglobina da lugar a la molcula de carboxihemoglobina que es incapaz de fijar oxgeno. La determinacin de la tasa de carboxihemoglobina en sangre se usa como herramienta de diagnstico precoz de sobreexposicin a monxido de carbono.C)Interferencia con la utilizacin del oxgeno y almacenamiento de energa:Algunos txicos como el cianuro y el cido sulfhdrico bloquean el paso de electrones en diferentes lugares de la cadena respiratoria. Otras sustancias como el dinitrofenol no bloquean el paso de electrones, pero impiden el almacenamiento de la energa liberada en forma de ATP.D)Accin sobre las enzimas:Los txicos pueden inhibir o activar enzimas produciendo una alteracin del funcionamiento de diversos sistemas. Ejemplos de txicos que producen inhibicin enzimtica son los plaguicidas organofosforados y carbamatos, cuyo mecanismo de accin reside fundamentalmente en la inhibicin irreversible de la acetilcolinesterasa en el primer caso y en la inhibicin reversible de esa misma enzima en el segundo. Otro ejemplo de accin por inhibicin enzimtica es la que produce el plomo inorgnico a nivel de la cadena de sntesis de la hemoglobina inhibiendo a la ferroquelatasa, lo que se traduce en un alza de la zincprotoporfirina eritrocitaria y anemia. Algunos txicos pueden producir estimulacin enzimtica como es el caso del hexaclorobenceno que produce una activacin de la delta-ala-sintetasa, lo que se traduce en un aumento de la concentracin heptica del cido delta aminolevulnico. Otro ejemplo, lo constituye el DDT el que es capaz de estimular las enzimas microsomales.E)Toxicidad por generacin de radicales libres: Los radicales libres son especies qumicas que poseen un electrn no aparejado en una rbita externa, tienen una gran actividad qumica y por esta razn una vida o una duracin limitada. El ozono, el fosgeno y el paraquat, son ejemplos de txicos cuyo mecanismo de accin principal es la generacin de radicales libres.F)Accin directa sobre receptores: La muscarina presente en algunos hongos acta directamente sobre receptores colinrgicos.VIAS DE ABSORCIONLas sustancias txicas pueden ser absorbidas por el organismo por cuatro vas: respiratoria, drmica, digestiva y mucosa, siendo las dos primeras las de mayor importancia en Salud Ocupacional. El concepto de absorcin involucra el hecho de atravesar membranas biolgicas.Estructura y propiedades de las membranas:La clula eucaritica de los organismos humanos y animales est rodeada por una membrana citoplasmtica que regula el transporte de sustancias y mantiene la homeostasis celular. Tambin poseen membranas los orgnulos de la clula (ncleo, mitocondrias).El citoplasma celular est compartimentado por intrincadas estructuras membranosas, el retculo endoplsmico y el aparato de Golgi (endomembranas). Todas estas membranas son similares desde el punto de vista estructural, pero varan en su contenido de lpidos y protenas.El marco estructural de las membranas es una capa doble o bicapa de molculas de lpidos (fosfolpidos, esfingolpidos, colesterol).El elemento fundamental de una molcula de fosfolpido es el glicerol, con dos de sus grupos OH esterificados por cidos grasos alifticos de 16-18 tomos de carbono, y el tercer grupo esterificado por un grupo fosfato y un compuesto nitrogenado (colina, etanolamina, serina). En los esfingolpidos, la base es la esfingosina.La molcula de lpidos es anfiptica porque consta de una cabeza hidrfila polar aminoalcohol, fosfato, glicerol) y una cola formada por dos lneas gemelas que es apolar (cidos grasos). La bicapa lipdica est organizada de tal manera que las cabezas hidrfilas constituyen la superficie exterior e interior de la membrana, mientras que las colas lipfilas se extienden hacia el interior de la membrana, que contiene agua, diversos iones y molculas.Las protenas y glicoprotenas se insertan en la bicapa lpidica (protenas intrnsecas) o se unen a la superficie de la membrana (protenas extrnsecas). Estas protenas contribuyen a la integridadestructural de la membrana, pero pueden funcionar tambin como enzimas, transportadores, paredes porosas o receptores.La membrana es una estructura dinmica que puede desintegrarse y reconstruirse con otra proporcin distinta de lpidos y protenas, segn sus necesidades funcionales.La regulacin de la entrada y salida de sustancias en la clula es una de las funciones bsicas de las membranas exteriores e interiores. Algunas molculas lipfilas pasan directamente a travs de la bicapa lipdica. El transporte de las molculas e iones hidrfilos se efecta a travs de los poros. Las membranas responden a los cambios de condiciones abriendo o cerrando determinados poros de diversos tamaos.Va area:El sistema respiratorio mirado exclusivamente como una va de ingreso de sustancias al organismo, en forma muy general podramos decir que se encuentra formado por dos vas areas que cumplen funciones diferentes.La primera, que va desde las fosas nasales hasta los bronquolos respiratorios y que corresponde a un sistema de conduccin de lumen decreciente, est encargada de filtrar, entibiar y conducir el aire y todos sus componentes hacia el rea de absorcin.La primera barrera que encuentran las partculas al ingresar al aparato respiratorio es la de los vellos de las fosas nasales que hacen de filtro. El aire que penetra por esta va se encuentra con una mucosa nasal hmeda y de alta temperatura lo que permite humidificar y entibiar el aire. Los cornetes, estructuras tubulares por el cual penetra el aire, le imprimen a ste, un flujo rotatorio quecentrifuga las partculas, haciendo que aquellas ms pesadas se impacten en las paredes de la va area superior.La segunda va area, es la que corresponde a la suma de los bronquolos respiratorios ms los sacos alveolares, es la encargada de realizar el intercambio entre las sustancias provenientes del medio externo y aquellas que deben ser eliminadas desde la sangre.En Salud Ocupacional la va area es en lneas generales la ms importante en cuanto a ingreso de txicos se refiere, dada la cantidad de sustancias txicas gaseosas, lquidos voltiles o aerosoles que se encuentran presentes en la industria y que son susceptibles de ser inhaladas. A esto se agrega la gran superficie de absorcin con que cuenta el aparato respiratorio que puede medir entre 74 y 100 metros cuadrados lo que explica la gran velocidad con que un txico es capaz de ser absorbido por esta va.Existen varios factores que regulan la absorcin de un txico por va respiratoria:a) Tamao de la partcula:Las partculas mientras ms pequeas sean tendrn una mayor posibilidad de llegar al rea de absorcin e ingresar al organismo.Aquellas partculas cuyo tamao es de 10 micrones o ms quedan retenidas en la va area superior por mecanismo de filtracin y por centrifugacin debido al movimiento rotatorio que los cornetes le imprimen al aire inhalado durante su paso por la nariz.Las partculas cuyo dimetro es cercano a los 5 micrones se depositan en los bronquios intermedios sin poder alcanzar los alvolos.Slo aquellas partculas cuyo dimetro es inferior a los dos micrones tienen la posibilidad de ingresar a la zona de absorcin.En el caso que el txico sea un vapor o un gas, el lugar de accin del txico est determinado fundamentalmente por su solubilidad en agua. Al penetrar un xenobitico hidrosoluble por va area, dado que la mucosa de sta es hmeda, el txico se solubilizar rpidamente al contacto con ellas lo que dificulta que alcance la va area inferior, por lo tanto ese txico actuar fundamentalmente en la va area superior.Al contrario, si el vapor o el gas que penetra por va area es muy liposoluble, ste no se solubilizar en la va area superior y alcanzar con mayor facilidad la va area inferior pudiendo provocar dao a nivel alveolar.b) Concentracin ambiental:A mayor concentracin hay un mayor ingreso del txico por va area.c) Tiempo de exposicin:A mayor tiempo de exposicin mayor absorcin.d) Carga de trabajo fsico:La carga de trabajo fsico tambin es un factor que incide en forma importante en la cantidad de txico absorbido por va respiratoria.Un trabajador sometido a sobreesfuerzo fsico durante su trabajo aumenta sus requerimientos tisulares de oxgeno. Con el propsito de cubrir la nueva demanda de oxgeno impuesta por esta mayor carga de trabajo, el organismo echa mano de diversos mecanismos de compensacin que le permiten satisfacer dicha demanda, siendo los primeros el aumento de la frecuencia cardaca y respiratoria, de tal manera que un trabajador que realiza un trabajo pesado mover un volumen minuto mayor que otro en reposo, lo que se traduce en que la cantidad de aire que penetra en los pulmones del sujeto en ejercicio es mayor por unidad de tiempo comparado con aquel que realiza un trabajo sedentario, por lo tanto la cantidad de txicos en el aire que penetran en su organismo por va respiratoria ser tambin mayor.Frente a la inhalacin de un elemento extremadamente irritante de la va area como el amonaco, es posible que se produzca un reflejo de apnea inducido por el mismo irritante en receptores traqueales lo que impide la llegada de la sustancia irritante al rea alveolar.Va drmica:La otra va de entrada de gran importancia en Salud Ocupacional es la va cutnea.La piel es un rgano que cumple mltiples funciones entre las que podemos destacar:1.Proteccin a agentes qumicos, fsicos y biolgicos.2.Interviene en la regulacin de la temperatura corporal mediante los mecanismos de vasodilatacin y vasoconstriccin.3.Interviene en la inmunidad celular mediante las clulas de Langherans ubicadas en la epidermis cerca de los melanocitos.4.Posee poder de biotransformacin alcanzando ms o menos al 6% del potencial de biotransformacin que posee el hgado.5.Constituye una importante va de excrecin para sustancias como el agua, electrolitos y algunos txicos endgenos o exgenos.6.Constituye una gran va de entrada de sustancias al organismo.Aquellas sustancias capaces de alterar slo la capa hidrolipdica de la superficie de la piel junto con aquellas que slo pueden penetrar hasta la epidermis tendrn un efecto local (excepto las sustancias sensibilizantes). Y que slo aquellas sustancias capaces de alcanzar la dermis, donde se encuentran situados los vasos sanguneos de la piel junto con muchas otras estructuras de importancia sern las que podrn provocar efectos sistmicos.Los factores principales de los cuales depende la absorcin cutnea son:1.Concentracin de la sustancia al ponerse en contacto con la piel.2. Tiempo de exposicin.3.Liposolubilidad: como veremos ms adelante las sustancias liposolubles se absorben ms fcilmente.4.pH cutneo: en lneas generales los txicos en pH neutro disminuyen su absorcin cutnea, pero esto depende fundamentalmente del txico y el grado de ionizacin.5.rea cutnea involucrada en la absorcin.6.Temperatura: a mayor temperatura mayor absorcin cutnea.7.Caractersticas anatmicas de la piel expuesta. Existen zonas de la piel donde la absorcin de un txico se hace particularmente fcil y stas corresponden a aquellas zonas delgadas y/o con abundantes folculos pilosos como el cuero cabelludo, escroto, zonas axilares, inguinales, abdomen, antebrazos, etc. Son aquellas zonas de piel en las que el paso de la sustancia se facilita por la delgadez de la capa crnea o porque el txico penetra por el lecho folicular alcanzando inmediatamente la dermis y por ende el torrente circulatorio.Va digestiva:La va digestiva es una va de absorcin de innegable importancia dado que est estructurada con ese propsito para la absorcin alimentaria, sin embargo es de poca trascendencia en el campo ocupacional y est reservada fundamentalmente a la ingestin de txicos en forma accidental o con fines suicidas. Pero sta cobra importancia cuando existen malos hbitos de higiene laboral como son la mala prctica de fumar o comer en los lugares de trabajo, donde las manos y el cigarro junto con los alimentos son los vehculos del txico hacia el organismo.La boca y el esfago a pesar de tener una mucosa que no facilita la absorcin, son lugares donde s se produce cierto grado de absorcin, la que se ve gravemente dificultada por el tiempo de contacto del contenido alimentario con boca y esfago (recordemos la absorcin de medicamentos por va sublingual) son zonas cuya funcin principal no es la de absorcin.El estmago y el intestino s cuentan con caractersticas de mucosa, superficie, irrigacin, motilidad y pH que facilitan la absorcin. As sabemos que las sustancias cidas se absorben mejor en el estmago y que las sustancias bsicas lo hacen ms fcilmente en el duodeno.Va mucosas:La otra va mediante la cual puede ser absorbido una sustancia qumica es por la de las mucosas, usada frecuentemente en medicina para administrar medicamentos de los cuales se espera una accin rpida como es el caso de los antipirticos administrados por va rectal en forma de supositorios. Las mucosas si bien es cierto no tienen gran superficie de absorcin son muy bien irrigadas lo que facilita la absorcin de cualquier sustancia. En el caso de la va rectal a esto se agrega la presencia de las venas hemorroidales inferiores que drenan directamente en la vena cava inferior sin pasar por el filtro heptico lo que hace que la droga se presente rpidamente en la circulacin general y muchas veces sin sufrir cambio de biotransformacin ninguno. En Salud Ocupacional no es infrecuente constatar la absorcin de txicos por conjuntivas oculares y palpebrales en obreros agrcolas dedicados al raleo de uva de exportacin.MECANISMOS DE ABSORCINLas sustancias txicas para penetrar al organismo por cualquiera de las vas mencionadas anteriormente, inevitablemente tienen que atravesar membranas celulares. Los mecanismos mediante los cuales un agente qumico puede atravesar una membrana biolgica pueden ser variados pero podemos agruparlos en dos grandes tipos:1. Difusin o transporte pasivo, en el cual la clula no desempea un papel activo en la transferencia.2. Transporte especializado,en el cual la clula cumple un rolactivoen el transporte.Recordemos brevemente y a grosso modo la estructura molecular de una membrana celular. Esta est fundamentalmente estructurada en base a una capa doble bimolecular de lpidos, recubierta a cada lado por una capa de protenas; la capa lipdica se encuentra formada principalmente por lecitina, cefalina y colesterol.Esta membrana es porosa y cada cierta distancia existe en ella una solucin de continuidad (poros o canales). Existen dos mecanismos mediante los cuales las sustancias pueden atravesar la membrana enforma pasiva:1. Filtracin:Cuando el agua fluye a travs de los poros de la membrana celular, algunos solutos de molculas pequeas pasan con ella, o pasan a favor de una gradiente de concentracin; este pasaje se denomina filtracin.La principal diferencia entre las membranas celulares de los diferentes tejidos de un ser vivo o entre diferentes especies de animales, reside entre otras cosas en el tamao de los poros que perforan la membrana y que comunican el intra con el extracelular. Los poros de mayor tamao en el hombre se encuentran en la cpsula de Bowman del rin, los cuales slo pueden ser atravesados por molculas de menor tamao que las albminas (PM=60000).2. Difusin:Este mecanismo consiste en el paso a travs de la membrana celular de molculas orgnicas grandes y liposolubles las cuales difunden a travs de los lpidos de dicha membrana.Existen varios factores que regulan la difusin de una sustancia:1. Liposolubilidad:Mientras ms liposoluble sea la sustancia mayor ser el grado de difusin que se obtenga.2. Gradiente de concentracin:Las sustancias se mueven de un compartimento de mayor concentracin a otro de menor concentracin y mientras mayor sea la gradiente mayor ser la velocidad de difusin.3. Estado de ionizacin:Los cidos y bases dbiles se encuentran en equilibrio con sus formas ionizadas, dependiendo ste de la constante de disociacin.4. pH:La forma no ionizada se absorbe en muchsimo mayor grado que la ionizada.As tenemos que los cidos dbiles como el cido acetilsaliclico o el cido benzoico se absorben bastante mejor en un medio cido ya que por la gran cantidad de protones del medio la ecuacin:

se desplaza hacia la izquierda aumentando la cantidad de sustancia en su forma no ionizada, con lo que aumenta la absorcin de la misma. Lo contrario ocurre con la absorcin de sustancias bsicas dbiles que se absorben en buena forma en un medio bsico o de pH elevado.Existen otros tres mecanismos mediante los cuales una sustancia puede atravesar membranas en los que la clula juega unrol activo:1. Transporte activo:Mecanismo caracterizado por:a)Las sustancias qumicas se movilizan contra una gradiente de concentracin.b)Las sustancias que son transportadas a travs de la membrana pasan al interior de la clula formando un complejo con una macromolcula (transportador). El complejo difunde al otro lado de la membrana, donde la sustancia es liberada y el transportador vuelve al lugar de origen para repetir el proceso.c)Cuando existe alta concentracin de la sustancia a transportar, el sistema de transporte se satura por lo que se observa un transporte mximo.d)Existen ciertos requerimientos estructurales bsicos para el transporte de agentes qumicos por un mismo mecanismo y, siendo este selectivo puede ocurrir inhibicin competitiva entre las sustancias.e)El sistema requiere liberacin de energa, por lo que inhibidores metablicos pueden bloquear los procesos de transporte.2. Difusin Facilitada:Este mecanismo tiene las mismas caractersticas del transporte activo a excepcin que no se realiza en contra de una gradiente de concentracin. El transporte de glucosa desde el tracto gastrointestinal a la sangre ocurre de esta forma.3. Transporte Adicional:Se refiere fundamentalmente a la capacidad que poseen ciertas clulas de ingresar sustancias slidas o lquidas desde el exterior al intracelular emitiendo pseudpodos y englobndolas. Cuando la partcula es slida se habla defagocitosisy cuando es lquida al proceso se le denominapinocitosis.BIOTRANSFORMACINSe llama biotransformacin a los cambios metablicos que sufre una sustancia extraa al organismo (xenobitico) y que ocurren con el objeto de deshacerse de ella, transformndola en una sustancia menos txica o facilitando su eliminacin.Las clulas hepticas contienen diversas enzimas que oxidan los xenobiticos. Por lo general, esa oxidacin activa el compuesto lo hace ms reactivo que la molcula precursora.En la mayora de los casos, el metabolito oxidado vuelve a ser metabolizado por otras enzimas en una segunda fase. Esas enzimas conjugan el metabolito con un sustrato endgeno, de manera que la molcula se hace ms grande y ms polar, lo cual facilita la excrecinEste proceso de biotransformacin ocurre en el hombre principalmente en el hgado, rgano que se encuentra ubicado estratgicamente en el aparato circulatorio con este efecto.Aquellas sustancias hidroflicas o solubles fcilmente en agua son tambin fcilmente eliminadas por el organismo, fundamentalmente por va urinaria. Aquellas que son polares, habitualmente necesitan para ser eliminadas la va urinaria, y requieren de un proceso previo de conjugacin con otra sustancia que generalmente corresponde a la unin con cido glucornico o grupos sulfatos.Los xenobiticos liposolubles son eliminados por otras vas, va pulmonar o biliar, sin embargo frecuentemente son eliminados tambin por va urinaria cumpliendo previamente una o dos fases diferentes en la biotransformacin para hacerse hidrosolubles. La fase I corresponde a cambios inducidos en el xenobitico mismo, tales como oxidacin, reduccin, hidrlisis, etc., la segunda fase corresponde a conjugacin con otras sustancias. Las sustancias fuertemente lipoflicas se eliminan con gran dificultad dada su afinidad y su acumulacin en tejidos ricos en grasas.Los principales cambios que ocurren en un xenobitico durante el proceso de biotransformacin son debidos a: Oxidacin Reduccin Hidrlisis Acetilacin Metilacin ConjugacinEl proceso de biotransformacin puede tener diversos resultados; el ms importante y el que uno espera que ocurra es que el cambio producido se traduzca en una facilitacin para eliminar el xenobitico del organismo.Sin embargo el resultado de la biotransformacin puede ser adverso y el metabolito resultante del proceso puede ser an ms txico que la sustancia original como es lo que ocurre con el alcohol metlico.El alcohol metlico se biotransforma pasando por formaldehido y cido frmico, en el ojo el proceso desacopla la fosforilacin oxidativa en la retina originando floculacin de protenas con necrosis del nervio ptico y la consiguiente ceguera.La biotransformacin puede tambin resultar en una disminucin del grado de toxicidad de las sustancias resultante de la misma (detoxificacin).En la biotransformacin del Parathin que es un plaguicida rganofosforado de gran toxicidad aguda (DL50 = 13 mg/k) hay al comienzo una etapa de oxidacin en la cual se produce una molcula cuya toxicidad es mucho mayor que la inicial, pues su poder para inhibir la colinesterasa es mucho mayor que la molcula original (Paraoxn) es la fase de toxificacin. Luego, se produce mediante hidrlisis la rotura del Paraoxn transformndolo en dos sustancias de toxicidad mucho menor (etapa de detoxificacin).VAS DE ELIMINACINLa eliminacin de sustancias txicas depende de numerosos factores, as por ejemplo es importante en algunos casos la va de absorcin. La eliminacin de vapores, gases y sustancias voltiles inhaladas por va respiratoria comienza en forma inmediata y algunas sustancias se eliminan igual como ingresaron, sin sufrir ningn cambio estructural y por va area, son absorbidas y luego casi inmediatamente excretadas. En la medida que la sangre se satura, la excrecin va pulmonar aumenta, alcanzando un equilibrio dinmico con la absorcin.Sustancias que han ingresado por otras vas comienzan su eliminacin ms tardamente despus que se han distribuido en los diferentes compartimentos del organismo.Entre los factores que influyen en la eliminacin de los txicos podemos nombrar los siguientes:1.Propiedad fsica-qumicas del txico: polaridad, peso molecular, etc.2.Distribucin en los diferentes compartimentos del organismo: lo que depende de factores tales como afinidad del txico por glbulos rojos, protenas, tejido graso o algn rgano en especial.3.Tasa de biotransformacin en metabolitos hidrosolubles4.Condicin y funcionamiento del rgano excretor: Los diversos txicos pueden ser eliminados por: Va area Va urinaria Tracto gastrointestinal y bilis Saliva Va cutnea Leche Pelos y uasVa Urinaria:La va de eliminacin ms importante la constituye lava urinariamediante los riones. Cada rin cuenta con alrededor de un milln de nefrones que son las unidades funcionales bsicas de este rgano.La sangre penetra a una red de capilares llamada glomrulo que se encuentra rodeada por la cpsula de Bowman a la cual pasa el filtrado mediante un proceso de filtracin y es llevado luego hasta el tbulo contorneado proximal, desde donde pasa al Asa de Henle para continuar hacia el tbulo contorneado distal y posteriormente llegar a los tbulos colectores.Si uno piensa que la frecuencia cardaca promedio de un adulto sano es aproximadamente de 70 latidos por minuto y que en cada latido el corazn expulsa 74 cc. de sangre entonces podemos inferir que por cada minuto el corazn mueve 5180 cc. de sangre, la cuarta parte del dbito minuto pasa por los riones es decir 1295 cc. de sangre pasan por los riones por minuto, por lo tanto pasan y son depurados 1864 litros de sangre en el rin diariamente. El porcentaje de filtracin es de alrededor de un 10%, por lo que el volumen de orina que se forma diariamente es de 186 litros, de los cuales es reabsorbidos alrededor del 99%, por lo cual el volumen de orina emitido diariamente corresponde aproximadamente a 2 litros diarios.En el tbulo contorneado proximal se produce reabsorcin mediante transporte activo de sustancias vitales tales como aminocidos, iones y protenas pequeas de bajo peso molecular; en este mismo tbulo se produce la reabsorcin pasiva del 87% del agua que fue filtrada en el glomrulo.Los xenobiticos que han sido excretados tambin pueden ser reabsorbidos y as pueden demorar su eliminacin y por ende aumentar su toxicidad sobre el organismo, como ocurre con aquellos que son liposolubles, no polares o no disociados.Por otro lado, aquellos xenobiticos disociados, hidrosolubles, polares, son fcilmente eliminados siendo su tasa de reabsorcin mucho menor que la de los anteriormente mencionados. La eliminacin tambin depende del pH urinario.Algunas sustancias pueden aparecer en la orina a una concentracin mayor que la filtrada, lo que se explica por una secrecin activa del tbulo proximal.

El dao renal por exposicin a nefrotxicos puede reducir significativamente la excrecin urinaria.Va Digestiva:Otra de las vas importantes de eliminacin de xenobiticos corresponde altracto gastrointestinal,y la excrecin de la mayor parte de los xenobiticos que se excretan por esta va se realiza mediante excrecin biliar.Las sustancias txicas llegan a los hepatocitos por intermedio de la vena porta o mediante la va de la circulacin general por la arteria heptica; y stas sustancias a su vez pueden abandonar el hgado de dos formas:1.Va sinusoide para luego ingresar a la sangre y ser excretadas por los riones2.Va biliar para ser transportadas al duodeno y excretadas por las hecesSon excretadas por va biliar preferentemente aquellas sustancias que poseen en su estructura un grupo fuertemente polar, de peso molecular sobre 300. La mayora de estas sustancias son eliminadas en forma conjugada y pueden ser hidrolizadas por enzimas presentes en la bilis, el intestino o por la flora intestinal. Algunos compuestos no conjugados, como el metilmercurio son excretados en la bilis y reabsorbidos en el intestino realizando de esta forma una circulacin enteroheptica lo que retrasa y dificulta su eliminacin. El bloqueo de la circulacin enteroheptica por lo tanto disminuye su toxicidad porque aumenta la eliminacin intestinal por las heces.Va Area:Lava areaes la principal va de eliminacin para sustancias con un bajo punto de ebullicin y alta volatilidad; los gases de baja solubilidad en sangre, son igualmente eliminados por los pulmones, mientras que aquellos de alta solubilidad sangunea, son llevados rpidamente a otros tejidos, biotransformados y eliminados por una va diferente. Compuestos voltiles como los solventes orgnicos, independientemente de la puerta de entrada pueden ser eliminados en el aire espirado.Sustancias como el gas radn producido por la desintegracin del radio acumulado en los huesos, es transportado por la sangre a los pulmones donde es eliminado. La determinacin de radn en aire espirado es usada como ndice de exposicin al radio.Algunos ejemplos de sustancias de eliminacin pulmonar son las siguientes:SUSTANCIA% DE ELIMINACIN PULMONAR

Tetracloroetano98

Hidrocarburos Alifticos92

ter90

Cloroformo90

Benceno40

Tetracloroetileno19

Tolueno18

Acetona5

Ciclohexano5

Estireno2

Anilina1

Va cutnea:Por el sudor se eliminan sustancias tales como el etanol, acetonas, fenoles, y el dislfuro de carbono que puede incluso exceder tres veces la cantidad eliminada por va urinaria.BIBLIOGRAFIA1. World-Health Organization,OMS Molecular-Cellular Aspects of Occupational Exposure to Toxic Chemicals (1987)2. Nociones Bsicas de Toxicologa,Nilda AGG de Ferncola Centro Panamericano de Ecologa Humana y Salud OMS (1985)3. The Medicals Clinics of North Amrica, Enviromental Medicine Mayo 19904. Toxicologa Fundamental, Manual Repetto (1981)5. Toxicologa Industrial, S. Quer-Brossa 19836. The Health and Safety Factbook Professional Publishing Ltd. Supplement 4 april 1990.7. Prevencin Diagnstico y tratamiento de intoxicaciones por insecticidas R. Plestina, Centro Panamricano de Ecologa Humana y Salud. OMS. 19868. Toxicologa Industrial e intoxicaciones Profesionales,R. Lauwerys Masson 19949. Human Toxicology,present problems and future approaches Speakers notes Course 724 10-22 may 1987 Guilford, surrey. P.Gervais C. Chabaux Encyclpedie Mdico-Chirurgicale 198110. Industrial Toxicology,Safety and Health Applications in the Workplace Edited by Phillip L. Williams. James L. Burson 1985. AGH/apmVIGILANCIA AMBIENTAL Y BIOLOGICA DE TRABAJADORES EXPUESTOSLABORALMENTE A SUSTANCIAS QUMICASDr. Cristin Bustamante, Dr. Alejandro GarcaLaVigilancia Epidemiolgicade los trabajadores expuestos a sustancias txicas presentes en el ambiente laboral, tiene por objetivo principal el de evitar o pesquisar precozmente los efectos deletreos derivados. Pilares fundamentales de la Vigilancia son elMonitoreo Ambiental de los lugares de trabajo y el Monitoreo Biolgico de los trabajadores expuestos.Vigilancia AmbientalLa Vigilancia Ambiental se basa principalmente en las mediciones sistemticas de las concentraciones de las distintas sustancias txicas presentes en los lugares de trabajo. El anlisis del aire va encaminado esencialmente a determinar si la concentracin atmosfrica de la sustancia considerada, es inferior a la juzgada como aceptable de acuerdo con los conocimientos cientficos actuales. En nuestro pas, as como en muchos pases de Europa Occidental, la lista de las concentraciones atmosfricas admisibles elaboradas por la American Conference of Gobernmental Industrial Hygenists (ACGIH) ha servido de base a la legislacin.Las concentraciones admisibles medias,TLV(Threshold Limit Values o Valor Lmite Umbral) oTWA(Time Weighted Average o Promedio Ponderado en el Tiempo), son las concentraciones medias de sustancias qumicas en el aire ambiental tras una exposicin repetida- 8 horas al da 5 das por semana- durante toda una vida profesional y que no producen efectos nocivos en la mayora de los trabajadores. El Artculo 59 del Decreto N 594 recoge este criterio bajo el concepto deLmite Permisible Ponderado (LPP).Las concentraciones permisibles pueden fluctuar alrededor de un promedio. El grado de fluctuacin tolerado depende de cada sustancia; por ejemplo, de la facilidad con la cual una intoxicacin aguda puede producirse a concentraciones elevadas, de los tipos de lesin producidas por una exposicin breve a concentraciones excesivas o de los efectos acumulativos de la sustancia considerada. La ACGIH propuso en 1976 concentraciones tolerables para corta duracin (15 minutos), dando origen a un nuevo parmetro hoy conocido como Short Term Exposure o Valor Lmite de Exposicin por Breve Tiempo(STEL).Para ciertas sustancias cuya accin txica es rpida, se ha propuesto adems un valor mximo que nunca puede ser sobrepasado o Maximun Allowable Concentration(MAC).Este ltimo criterio fundamenta el punto C del mismo artculo 59 y el artculo 60 del Decreto N 594, definiendo elValor Mximo Absolutocomo el"Valor mximo permitido para las concentraciones ambientales de contaminantes qumicos medida en cualquier momento de la jornada de trabajo.El artculo 60 seala textualmente queEl promedio ponderado de las concentraciones ambientales de contaminantes qumicos no deber superar los lmites permisibles ponderados (LPP) establecidos en el artculo 66 del presente reglamento. Se podrn exceder momentneamente estos lmites, pero en ningn caso superar cinco veces su valor. Con todo, respecto de aquellas sustancias para las cuales se establece adems un lmite permisible temporal (LPT), tales excesos no podrn superar estos lmites.En cualquier caso, estos valores deben ser considerados como lmites de referencia y guas para el control de los riesgos y no como criterios absolutos de seguridad, cuestin reconocida explcitamente en el Artculo 56 del Decreto 594 que atribuye carcter de"ndices de referencia del riesgo ocupacional"a los lmites permisibles para sustancias qumicas y agentes fsicos.Vigilancia BiolgicaDurante muchos aos la evaluacin de la exposicin profesional a las sustancias qumicas se bas principalmente en la medicin de la concentracin de estas sustancias en la atmsfera de trabajo, sin embargo en muchas ocasiones esto no basta para inferir la magnitud de la exposicin laboral individual. Los trabajadores no pueden asimilarse a un grupo homogneo de sujetos expuestos. Se distinguen unos de otros en muchas cosas: edad, sexo, talla, aptitudes fsicas, estado fisiolgico y nutricional, etc. Por otra parte, segn la naturaleza de sus actividades profesionales y sus hbitos higinicos pueden verse expuestos a ciertas sustancias no solamente por inhalacin, sino tambin por va oral y cutnea. De ah que para una concentracin determinada de un contaminante ambiental haya diferencias notables entre los individuos en cuanto a absorcin, biotransformacin, distribucin y excrecin, que pueden dar lugar a fluctuaciones manifiestas en la cantidad de metabolito activo que llega al lugar o lugares de accin. Hay que recordar que los efectos adversos que provocan las sustancias txicas dependen fundamentalmente de las concentraciones por ellas alcanzadas en los rganos blanco. Ello explica la tendencia actual a tratar de definir los TLV biolgicos (LTB o Lmites de Tolerancia Biolgicaen nuestra legislacin, artculo 111 del decreto 594), complementando los TLV ambientales.Consciente de la importancia del monitoreo biolgico en la vigilancia de los trabajadores expuestos a sustancias txicas, el Decreto N 594 del ao 1999 incorpora los LTB, como una forma de"evaluar la exposicin real al riesgo"(Artculo 111).Son varias las ventajas que presentan los indicadores biolgicos respecto a las mediciones ambientales, entre las cuales se pueden destacar:1)Reflejan la exposicin integrada de todas las vas: inhalatoria, cutnea y digestiva.2)Permiten apreciar la exposicin global, sea cual fuere la puerta de entrada, la Vigilancia Biolgica tiene la ventaja de poder utilizarse para controlar la eficacia de las medidas de prevencin individual y colectiva.3)La Vigilancia Biolgica no soslaya los factores fsico-qumicos y biolgicos que influyen en la absorcin, integrando parmetros ventilatorios, cardiovasculares, granulomtricos y las diferencias metablicas individuales.4)En la medida que permiten verificar mejor la concentracin interna del agente, los indicadores biolgicos se relacionan mejor con los efectos adversos producidos por el mismo.En funcin de lo anterior, es posible afirmar que si unindicador biolgico (de exposicin o de dao)se encuentra por debajo del LTB respectivo, la concentracin interna alcanzada por el txico es insuficiente para producir un efecto adverso, independientemente de las condiciones de exposicin y de los factores coadyuvantes involucrados.Unindicador biolgico de exposicin, es aquel que denota slo exposicin, correspondiente a la determinacin de la misma sustancia txica o alguno de sus metabolitos, medidos en algn fluido biolgico, tejido o aire espirado. Como ejemplo, es posible nombrar al plomo en sangre u orina, mercurio en orina, arsnico en pelo, benceno en aire espirado, etc.Unindicador biolgico de daoes aquel que denota un dao al organismo provocado directa o indirectamente por una sustancia txica. Ejemplos de este son la colinesterasa plasmtica y eritrocitaria, enzima que se ve inhibida en intoxicaciones por organofosforados y la Zinc Protoporfirina (ZPP), que se encuentra elevada por inhibicin de la enzima ferroquelatasa en las intoxicaciones por plomo.