VASODILATADORES DIRECTOSNITRATOS ORGANICOS

NITRATOS EFECTOS EN EL ORGANISMO. Relajan el musculo liso de todo el organismo,

aunque la sensibilidad de éste no es la misma en los distintos órganos y sistemas.

Induce la formación de ON en la célula del músculo liso arterial provocando un aumento en los niveles de GMPc.

Reduce las concentraciones citosólicas de calcio lo que causa vasodilatación venosa.

La reducción del retorno venoso al corazón disminuye el trabajo cardiaco y el consumo de oxígeno miocárdico.

NITRATOS CLASIFICACION

Los principales son:

Nitroglicerina

Dinitrato de isosorbide

5 – mononitrato de isosorbide

Nitroprusiato de sodio

INDICACIONES TERAPEUTICAS.Angina de pecho estable e inestableInfarto agudo de miocárdioInsuficiencia cardiaca izquierda agudaEmergencias hipertensivas

MECANISMO DE ACCIÓN

El fármaco se convierten en radical libre activo (ON) que activan la guanilato ciclasa intracelular y producen GMPc, que provoca la relajación del músculo liso.

Se requieren grupos sulfhidrilos (SH) para la formación del óxido nítrico y para la estimulación de la guanilato ciclasa.

causando vasodilatación al entrar en la célula del músculo liso vascular.

NITRATOS ORGANICOS

NITRATOS

OXIDO NITRICO

PROTEINKINASA

GUANILCICLASA

GTP DESFOSFORILA CADENASLIVIANAS DE MIOSINA

RELAJACION DELMUSCULO LISO

GMP CICLICO

EFECTOS HEMODINÁMICOS.

Relajación del músculo liso en arterias y venas. Bajas concentraciones de nitroglicerina provocan mayor dilatación venosa que arterial.

La venodilatación ocasiona disminución de la

precarga y la presión diastólica final ventricular con disminución del trabajo cardiaco y del consumo de oxígeno lo que ocasiona cambios en la resistencia vascular.

EFECTOS HEMODINÁMICOS

La presión arterial sistémica puede descender ligeramente y la frecuencia cardiaca puede no cambiar o elevarse discretamente.

La resistencia vascular pulmonar y el gasto cardiaco disminuyen ligeramente.

Altas dosis de nitratos producen estasis venosa y disminución de las resistencias arteriolares, bajando la presión diastólica, sistólica y el gasto cardiaco.

EFECTOS HEMODINÁMICOS

La taquicardia resultante y la vasoconstricción arteriolar periférica tienden a restaurar la resistencia vascular sistémica.

El flujo sanguíneo coronario puede incrementarse como resultado de la vasodilatación coronaria, pero ocurre descenso si disminuye suficientemente el gasto cardiaco y la presión sanguínea.

EFECTOS SOBRE LA CIRCULACIÓN CORONARIA.

La isquemia es un estimulo para la vasodilatación coronaria .

El flujo sanguíneo se ajusta por mecanismos autorreguladores cuando se incremente la demanda puede resultar difícil la dilatación adicional.

Se dice que los nitratos alivian el dolor anginoso mediante la dilatación de las coronarias y con ello el aumento del flujo coronario.

EFECTOS SOBRE LOS REQUERIMIENTOS MIOCÁRDICOS DE OXÍGENO

Reducen la demanda O2, los determinantes del (VMO2) son:

la tensión de la pared ventricular izquierda, la frecuencia cardiaca y la contractilidad miocárdica es afectada por la precarga y poscarga.

Cuando hay aumento del volumen diastólico final aumenta la tensión de la pared ventricular.

EFECTOS SOBRE LOS REQUERIMIENTOS MIOCÁRDICOS DE OXÍGENO

El aumento de la distención venosa, disminuye el retorno venoso al corazón lo que reduce el volumen diastólico final ventricular y por tanto el VMO2.

Un beneficio adicional al reducir la precarga es que se incrementa el gradiente de presión aorta-aurícula derecha, favorable para la perfusión de la pared ventricular, esto favorece la perfusión subendocárdica.

EFECTOS SOBRE LOS REQUERIMIENTOS MIOCÁRDICOS DE OXÍGENO

En ausencia de enfermedad valvular aórtica, la poscarga está relacionada con la resistencia periférica.

La disminución de la resistencia arteriolar periférica reduce la poscarga, el trabajo cardiaco y por tanto el VMO2

Los nitratos no alteran directamente el inotropismo y cronotropismo del corazón.

Su efecto es disminuir el VMO2 por su acción sobre los determinantes de este.

EFECTO ANTIANGINOSO.

Su acción es la reducción de la actividad

mecánica del corazón a través de los efectos

sistémicos ya señalados, con disminución de la

tensión de la pared del ventrículo izquierdo y

del VMO2.

EFECTO ANTIANGINOSO.

Es probable que las acciones de los nitratos: dilatación de arterias coronarias epicárdicas estenosadas, dilatación de vasos colaterales coronarios y disminución de la resistencia extravascular al riego endocárdico actúen en conjunto para aumentar el aporte de oxígeno al miocardio isquémico.

La acción más importante de los nitratos es diferente en cada paciente.

FARMACOCINETICA.

Altamente liposolubles, se absorben bien por cualquier vía de administración.

Gran metabolismo de primer paso hepático, pobre biodisponibilidad por vía oral. Son rápidamente metabolizados en hígado.

Tienen una vida media muy breve, 3 a 4 minutos

La NTG y DNI, su efecto es de algunas horas.

El DNI produce dos metabolitos activos, el 2 y el 5 mononitrato de isosorbide, éste tan potente como el DNI y con una duración del efecto mucho mayor.

Además el 5 MNI tiene buena biodisponibilidad por vía oral, ya que no sufre metabolismo hepático. Se eliminan por riñón.

FARMACOCINETICA.

FARMACO COMIENZO DE ACCIÓN

DURACIÓN DEL EFECTO

Dinitrato de isosorbide (DNI)

sublingual 3 minutos 1-3 horas

oral 20-50 minutos 2-5 horas

Nitroglicerina (NTG)

Sublingual 1-2minutos .5-2horas

Oral 15-40 minutos 2-4 horas

transdérmica 15-60 minutos 6-8 horas

intravenosa inmediato 30 minutos

Mononitrato de isosorbide(MNI)

oral 20-50 minutos 8-12 horas

REACCIONES ADVERSAS

Cefalea: La reacción mas frecuente. Muestra tolerancia.

Hipotensión y lipotimias

Taquicardia: Refleja.

Enrojecimiento facial. Sensación de calor. Nauseas y vómitos. Metahemoglobinemia: Con el uso crónico.

TOLERANCIA O TAQUIFILAXIA: Es la perdida de eficacia tras el uso continuado.

Hay tolerancia cruzada entre los distintos compuestos.

Es reversible, aparece y desaparece rápidamente.

INOTROPICOS POSITIVOSGLUCOSIDOS.

El calcio interactúa con las proteínas contráctiles actina y miosina aumentando la velocidad de acortamiento de las mismas, con incremento de la contractilidad.

Además del efecto inotrópico, tienen otros efectos sobre otras propiedades del musculo cardíaco.

MECANISMO DE ACCION. Inhiben la actividad enzimática de la bomba de

Na – K ATPasa en el sarcolema. Aumenta la concentración intracelular de Na lo

que la concentración de Ca, ya que disminuye el intercambio de Na extracelular por Ca intracelular.

Esto provoca que el Ca se almacene en el retículo sarcoplásmico del músculo y hace que la próxima contracción sea más vigorosa.

creando una estimulación vagal que disminuye la frecuencia cardíaca y la estimulación simpática.

INOTRÓPICOS POSITIVOS.

INOTROPISMO +

AUMENTO VOL MINUTO

DISMINUCION DE LAHIPERACTIVIDAD SIMPATICA

DISMINUCION DE LAPOSTCARGA

DISMINUCION DE LA PRESIONDE FIN DE DIASTOLE VENTRICULAR

AUMENTA LA ELIMINACIONDE AGUA Y NA POR EL RIÑON

AUMENTO DELFLUJO SANGUINEORENAL

REDUCCION DE LAACTIVIDAD DEL SRAA

INDICACIONES CLÍNICAS

Insuficiencia cardiaca sistólica

Fibrilación auricular

Aleteo auricular

Taquicardia paroxística supraventricular

FARMACOCINETICA

DIGOXINA Absorción variable por vía oral (entre el 40 y el

90%). La absorción se retrasa con los alimentos.

El pico máximo se observa en 2-3 horas, pero tarda aprox.

1 semana en alcanzar concentraciones terapéuticas estables en sangre.

Se distribuye por todo el organismo, fijándose en corazón, músculo esquelético y grasa (en menor medida).

FARMACOCINÉTICA.

Se une a proteínas en un 25%.

Se metaboliza en hígado y la excreción es fundamentalmente renal en forma de droga activa (80%).

Tiene una V1/2 de 36 horas.

REACCIONES ADVERSAS

Anorexia, nauseas, vómitos, diarrea y dolor abdominal. (Suelen ser los más precoces).

Malestar general, cefalea, sueño, fatiga, confusión mental, delirio, desorientación, discromatopsias para el amarillo y el verde, visión borrosa, escotomas, halos.

Arritmias cardíacas: Bloqueos SA y AV de varios grados, extrasístoles supraventriculares y ventriculares, flúter o fibrilación auricular, taquicardia ventricular, fibrilación ventricular.

ECG: Prolongación del PR, acortamiento del QT, aplanamiento o inversión de la onda T, depresión del segmento ST.

ANTICOAGULANTES ORALES.

LEONARDO VAZQUEZ LOPEZ.

FACTORES DE LA COAGULACIÓN DE LA SANGRE

I Fibrinógeno II Protrombina III Tromboplastina tisular IV Calcio V Proacelerina VII Proconvertina VIII Globulina antihemofílico IX Factor de Christmas X Factor de Stuart-Prower XI Antecedente de tromboplatina plasmática.

XII Factor de Hageman XIII Factor estabilizador de la fibrina C-AMP Cininógeno de alto peso

molecular Pre- Ka Precalicreína Ka Calicreína FL Fosfolípidos plaquetarios

Inhibidores de la coagulacion. α1 antitripsina α2 macroglobulina α2 antiplasmina Antitrombina III Prostaciclina (PGI 2) Proteína C Proteína S

Farmacos anticoagulantes.

ANTICOAGULANTES ORALES: Warfarina sódica. Acenocumarol. Ximelagratran.

HEPARINAS: Heparina cálcica. Heparina sodica.

No fraccionadas: Bajo peso molecular Enoxaparina Nadroparina

Heparina.

La heparina es una sustancia que se encuentra en la mayoría de los tejidos. El nombre de heparina deriva de hígado, órgano donde por primera vez se la encontró en alta cantidad.

La heparina no fraccionada es una mezcla heterogénea de mucopolisacaridos ácidos sulfatados. Se extrae de la mucosa intestinal del cerdo o del pulmón bovino.

Las heparinas de bajo peso molecular se preparan a partir de heparina no fraccionada por medio de separación física de cadenas de peso molecular bajo.

HEPARINAFARMACODINAMIA, MECANISMO DE ACCION ANTICOAGULANTE

La heparina impide la coagulación de la sangre in vitro e in vivo.

La heparina se une al inhibidor de la coagulación antitrombina III, produce un cambio conformacional de la molécula que acelera mas de 1000 veces la unión de la antitrombina III a los factores activados principalmente la trombina y el factor Xa, con menor intensidad al XIa y XIIa.

Esta unión inactiva las serinasproteasas de la coagulación. La inhibición de la activación mediada por trombina de los factores V y VIII es de importancia fundamental para el efecto anticoagulante.

Las heparinas de bajo peso molecular fundamentalmente inhiben al factor Xa, acelerando la reacción entre la antitrombina III-Xa.

HeparinaEfectos adversos.

La hemorragia es el principal efecto adverso. Alergia, alopecía, osteoporosis y fracturas espontáneas, trombocitopenia.

La acción anticoagulante excesiva se trata suspendiendo el medicamento.

Si se presenta hemorragia hay que administrar sulfato de protamina, péptido altamente básico, que se combina con la heparina para formar un complejo estable sin actividad anticoagulante.

Heparina:Administracion, Dosificacion.

Se administra por goteo endovenoso continuo (10 a 15 unidades/Kg/hora) o intermitente (100 unidades/Kg cada 4 horas). También por vía subcutánea.

La profilaxis de la trombosis venosa profunda se realiza con dosis bajas (5000 unidades cada 8 0 12 horas) por vía subcutánea.

Anticoagulantes orales.Mecanismo de accion.

Reducen la cantidad de factores dependientes de la vitamina K, (factores II, VII, IX y X)

Para ser activos, estos factores requieren una modificación, dependiente de la vit. K, que consiste en la gamma-carboxilación de varios residuos de ácido glutámico en su amino terminal.

En este proceso la vit. K se oxida hacia una forma epóxido, que entonces debe sufrir reducción enzimática (vit. K epóxido reductasa) para restablecer su actividad funcional.

Los anticoagulantes orales inhiben de manera específica la actividad de esta reductasa y previenen la reducción enzimática de la vit. K que de esta manera se inactiva.

Con la inhibición de la reductasa, el epóxido vitamina K no puede reciclarse a la forma hidroquinona. Se agota el factor activo para la reacción de carboxilasa.

Mecanismo de accion.

En ausencia de vit. K funcional, las formas descarboxiladas de los factores son liberadas en la circulación. Son moléculas incompletas e inactivas para la coagulación.

Por un mecanismo similar reducen los valores de la proteína C y S , los cuales son inhibidores de la coagulación dependientes de la Vit K.

El efecto anticoagulante solo se produce in vivo, luego de varios días de administración del fármaco.

Factores dependientes de vit K.

Vida media plasmatica. FACTOR VII 4 a 6 HRS PROTEINA C 4 a 6 HRS FACTOR IX 20 a 30 HRS FACTOR X 30 a 40 HRS FACTOR II 70 a 90 HRS

Farmacocinetica.

Biodisponibilidad del 100 % Se unen fuertemente a la albúmina

plasmática. Atraviesan la placenta y ejerce efectos

en el feto donde puede producir graves anomalías óseas, no debe administrarse durante el embarazo.

Marcada variabilidad individual en la vida media plasmática.

Efectos adversos.

Hemorragias, necrosis cutánea, urticaria, fiebre, alopecía, alteraciones del desarrollo óseo prenatal, efectos potenciales sobre la masa ósea del adulto.

Hematuria micro o macroscópica

Hematomas subcutáneosHemorragia subconjuntival

Menos frecuentes.

Hematemesis y melena Hemorragia cerebral Hematoma subdural Hemorragia intramuscular Hemoperitoneo Hemorragia retroperitoneal Hemorragia pericardica

Complicaciones no hemorragicas.

Ulceraciones en la boca Caída del cabello Malformaciones congénitas

Administracion y Dosis.

Se administran por vía oral. El efecto pleno se observa luego de varios días de administración.

El tiempo de protrombina es el parámetro de laboratorio que indica la intensidad del efecto anticoagulante.

La dosificación debe ajustarse para mantener el tiempo de protrombina entre 2 a 3 de RIN (International Normalized Ratio).

Revercion de efectos.

Suspensión de la administración Administración de Vit. K Plasma fresco congelado Concentrado de factores

Antagonistas de los receptores

ANGIOTENSINAII (ARA II)

Leonardo d. Vazquez Lopez.

Antagonistas de los receptores de Angiotensina II (ARA II)

Existen 4 tipos de receptores AT (1 y 2 en el hombre y 3 y 4 en los animales)

La Angiotensina II produce sus acciones a través de los AT 1

Estos medicamentos producen un bloqueo competitivo de los receptores AT1 y estimulan los AT2

Producen acciones vasodilatadoras y antiproliferativas

Mejoran las estructura y función cardiaca

No interfieren con el metabolismo de la bradicinina

Producen aumento de la actividad de la renina plasmática

EFECTOS DE RECEPTORES AT1

Efectos de receptores at2

MECANISMO DE ACCIÓNTras el conocimiento de la importancia del sistema

renina angiotensina- aldosterona (SRAA) en la regulación de la presión sanguínea y del equilibrio electrolítico.

Esta familia: los antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA II) que, al igual que los IECA, actúan sobre el SRAA, bloqueando la unión de ésta a los receptores tipo 1 de la angiotensina II (AT1) presentes en numerosos tejidos

Mecanismo de accion

El mecanismo de acción de este grupo

consiste en el bloqueo competitivo de la unión

de la angiotensina II a su receptor específico

AT1 produciendo un aumento en los niveles

plasmáticos de renina, de AII y la inhibición de

la liberación de aldosterona y vasopresina.

Mecaniosmo de accion de ARAII

Angiotensina II AT1Vasoconstricción(sistémica, renal y

coronaria)Acción proliferativa(miocito, endotelio y

pared vascular)Liberación de

neurohormonas (aldosterona, noradrenalina y vasopresina)

AT2Modulación de los

AT1Vaso dilataciónAcción

antiproliferativa

ARA II

Bloqueo competitivo receptores AT1

Estimulan receptores AT2

Aumentan Prostaglandinas

AcciónantiproliferativaVasodilatadora

Degradan la renina y la angiotensina II

Disminuyen remodelado

Vascular

Modulan los AT1

Los ARAII producen acciones vasodilatadores y antiproliferativas por el bloqueo de los AT1 y por la estimulación de los AT2

Los ARAII pueden bloquear al receptor AT1 de dos formas:

- Competitiva y no reversible, modifica su estructura y el receptor AT1 no es capaz de fijar de nuevo a la AII

- Competitiva y reversible el ARA II se une a los mismos puntos que la AII e interactúan

Bloqueo de receptor ARAII

En teoría, bloquear los receptores de angiotensina tiene dos ventajas respecto a inhibir la ECA :

No se produce acumulación de cininas (en especial, bradicinina) ni de angiotensina I, por lo cual se evitan los posibles efectos adversos derivados.

El bloqueo es más completo, porque no sólo antagoniza la angiotensina II producida por la ECA , sino también la generada por vías enzimáticos alternativas.

Otros efectos de los ARA IINo inducen taquicardia refleja.No modifican los lípidos, la glicemia ni el

ácido úricoNo modifican la insulina, el potasio o la

creatininaNo producen retención hidrosalina

Inhibidores ARA IIFármaco Dosis

inicialDosis

máximaFrecuencia

Losartan 25 mg 100 mg 1 v/día

Valsartan 80 mg 320 mg 1 v/día

Candesartan 8 mg 32 mg 1 v /día

Irbesartan 150 mg 300 mg 1 v/día

Telmisartan 20 mg 80 mg 1 v/día

Caracteristicas farmacocineticas de los ARAII

Fármaco Tmax (hrs) Biodisponibilidad (#) Vida media (hrs) Unión a proteínas

Candesartán 3-4 15 % 9 >99%

Eprosartán 1.5-2 13% 5-7 98%

Irbesartán 1.5-2 60%-80% 11-15 90%

Losartán 1, 3-4 (*) 33% 2, 6-9 (*) 98.7%

Telmisartán 0.5-1 42%-58% 24 99.5%

Valsartán 2-4 25% 6 95%

Ventajas clínicasAcción prolongada No efectos secundariosEficacia independiente de la edad, sexo y la

razaMejoran el remodelado vascular: Disminuyen

el daño en Órganos diana (acción cardioprotectora)

Muy buena toleranciaConserva estado metabólico

En resumen los ARA II:

Son un grupo constituido por 7 principios activos: Candesartán, Eprosartán, Irbesartán, Losartán, Olmesartán, Telmisartán y Valsartán.

Son profármacos que deben ser transformados previamente en el hígado para ser activos, a excepción de eprosartán y valsartán, lo cual confiere la ventaja de poder ser utilizados con más seguridad en caso de insuficiencia hepática.

Su efecto antihipertensivo se mantiene a lo largo de 24 horas, sin modificar el ritmo circadiano de la presión arterial, y alcanza valores estables al cabo de 4-6 semanas.

Sólo precisan una administración diaria, frente a lo que sucede con sus competidores.

La disminución de la presión arterial aparece de forma más gradual que con los IECA y alcanza su efecto máximo al cabo de 4 horas; ello explicaría la menor incidencia de hipotensión al comienzo del tratamiento.

Se presentan como medicamentos de acción antihipertensiva equivalente a los IECA y con una excelente tolerancia clínica (no producen angioedema sedación, cansancio o tos). La incidencia mayor de reacciones adversas está vinculada a cefaleas, astenia, vértigo y mareos.

Deben evitarse en el embarazo y en mujeres con posibilidad de gestación.

Indicaciones clinicas.HTA leve a moderada *HTA vasculorenalDiabetes MellitusICCCardiopatía isquémicaHiperuricemiaAsma y EPOCDepresión

ContraindicacionesLactanciaEmbarazoAlergia al componente

Reacciones adversasMareos Astenia.Vertigo.

Bibliografia

1. Macias, I, Cordies L, Pérez D. Revista Acta Medica HTA Hospital Hermanos Amejeiras 1997

2. Emergencia Hipertensiva Carlos M Osorio Gómez

3. Journal of Hypertension Vol 6 Número 2 Julio 2001

4. Fisiopatología de la HTA, Delgado V. Mirtha, Ricardo H. Alberto, Flores Enrique, BVS Infomed

5. Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina Revisión Dra. Lilian Cordies Jackson Hospital Hermanos Amejeiras Lab. Astra Zeneca