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UNIVERSIDAD CATÓLICA DE VALENCIA “SAN VICENTE MÁRTIR”
DEPARTAMENTO DE FORMACIÓN CLÍNICA HUMANA
TESIS DOCTORAL PRESENTADA POR
D. Juan V. Llau Pitarch
DIRIGIDA POR
Juan Martínez León
Armando Mena Durán
Diciembre de 2011
Dr. D. ARMANDO V. MENA DURÁN,
Profesor de la Universidad Católica de Valencia “San Vicente Mártir”
Dr. D./JUAN B. MARTÍNEZ LEÓN,
Profesor Titular del Departamento de Medicina de la Universidad de Valencia
CERTIFICAN:
Que la presente tesis doctoral titulada “ENOXAPARINA COMO PROFILAXIS TROMBOEMBÓLICA EN PACIENTES INTERVENIDOS DE ARTROPLASTIA TOTAL DE CADERA O RODILLA: ADMINISTRACIÓN POSTOPERATORIA FRENTE A PREOPERATORIA” ha sido realizada bajo su dirección en el Programa de Doctorado de Medicina por D. JUAN VICENTE LLAU PITARCH para la obtención del título de Doctor por la Universidad Católica de Valencia San Vicente Mártir.
Para que así conste a los efectos legales oportunos, se presenta esta tesis doctoral y se extiende la presente certificación en Valencia a 10 de diciembre de 2011.
Fdo.: Armando V. Mena Durán Fdo.: Juan B. Martínez León
Para Elia
Para María , Juan y Jorge
Para Juan José y Carmen
AGRADECIMIENTOS
El proceso de elaboración de una Tesis Doctoral supone la maduración científica de quien
la realiza y un paso de calidad en el ejercicio profesional de la Medicina. Incluye la necesidad de
contar con el apoyo de muchas personas a las que el Doctorando debe, en buena ley, agradecer su
colaboración. Recordar en unas líneas a todas ellas es prácticamente imposible y casi seguro injusto
porque la memoria olvidará a alguien que merecería estar aquí.
A pesar del riesgo que supone, pues, nombrar sólo a unos pocos, me gustaría especialmente
empezar agradeciendo las enseñanzas que me dieron en mis primeros pasos como Anestesiólogo
aquéllos a quienes considero mis maestros, como Rosario, Fernando, José Luis o Rafael. Después de
esa primera etapa de formación, me han enseñado y apoyado compañeros con los que he madurado
profesionalmente, como Inma, Raquel, Alberto, Jose, Javier (RIP), F. Javier o Rafa entre otros
muchos. Cómo no, también mi gratitud a todos los que me han ayudado en el mayor conocimiento
de la Medicina Transfusional y la Hemostasia, base de este trabajo, como Carmen, Coia, Lourdes,
Mª José, Vicky, Aurelio, Eduardo, Jose, Luis Miguel, Manel o Paco ...
Esta tesis no hubiera sido posible si Mireia, Montse, Sandra y Xavi, desde Sanofi-Aventis,
no hubieran creído en mis posibilidades para desarrollar este estudio. A ellos, por lo tanto, también
mi pequeño homenaje de agradecimiento, que se debe extender necesariamente a todos los
profesionales médicos que han recogido datos de los pacientes reclutados para poder realizarlo,
dirigidos por Enrique y por Enric.
El trabajo estadístico es un paso necesario e ingrato en la elaboración de una Tesis
Doctoral, y para realizarlo de forma más amable ha estado a mi lado Francisco, quien merece un
lugar importante en la relación de agradecimientos.
Mis directores de Tesis, Juan y Armando, Armando y Juan, han sabido encaminar de
forma magnífica el trabajo a realizar, modulando las mejores opciones en cada uno de los
apartados del estudio y aportando su conocimiento para que yo me pudiera sentir satisfecho del
trabajo realizado. A ambos, un lugar prioritario en el elenco de agradecimientos.
No existen palabras adecuadas para expresar mi gratitud a Elia, mi mujer. Sé que sin ella
a mi lado nunca hubiera sido capaz de hacer la Tesis Doctoral. Por eso y por todo lo que ambos y
sólo nosotros conocemos, ella merece el primer puesto entre los reconocimientos.
Sería realmente injusto terminar sin mencionar a los pacientes, verdaderos intérpretes de
esta “historia”, silenciosos protagonistas que han participado de forma altruista para que nosotros
podamos mejorar siquiera mínimamente los cuidados que proporcionamos a otros enfermos.
Para ellos y por ellos, muchas gracias a todos.
Juan Vicente Llau Pitarch
RECONOCIMIENTO
El estudio que ha dado origen a esta tesis doctoral fue proyectado y desarrollado
por el doctorando y los coordinadores nacionales del protocolo XRP4563C/5022 con la
estrecha e imprescindible colaboración de Aventis Pharma SA (actualmente Sanofi-
Aventis) a lo largo de los años 2001 a 2003.
Desde aquí no puedo más que expresar mi agradecimiento y gratitud a todos
quienes trabajaron en las diferentes etapas del proyecto e hicieron posible el
reclutamiento, seguimiento y monitorización de los pacientes, la introducción, el control de
calidad y la custodia de la base de datos, la comunicación de acontecimientos adversos y
el tratamiento de los mismos, así como el análisis y lectura de los resultados hasta su
culminación en forma de la presente tesis doctoral:
- Dres. Enrique Gil Garay del Servicio de Cirugía Ortopédica y Traumatología del Hospital
La Paz de Madrid, y Enric Castellet del Servicio de Hematología del Hospital Vall
dʼHebron de Barcelona, que fueron los Coordinadores nacionales del estudio.
- Dr. Francisco J. Pajuelo, Gerente Médico de Aventis Pharma SA en el año 2003 y Dra.
Rosabel Arce, máxima responsable de Marketing en la misma fecha.
- A los responsables de la CRO que Aventis Pharma SA dispuso para la monitorización del
estudio, cuyo trabajo fue indispensable para que la recogida de datos fuera idónea y
conforme a lo establecido en el protocolo.
- A los investigadores principales de los 60 Hospitales que aportaron los datos de los
pacientes intervenidos en sus respectivos Servicios de Cirugía Ortopédica y
Traumatología, sin cuyo esfuerzo no hubiera sido posible llegar a contar con un número
suficiente de pacientes incluidos en el estudio.
- Y finalmente a todo el personal sanitario y administrativo que colaboró en la ejecución
del estudio y que participó de forma anónima y desinteresada, conla única motivación de
resolver un problema clínico e intentar mejorar la profilaxis perioperatoria de los
pacientes traumatológicos.
ÍNDICE
PARTE TEÓRICA
I. ANTECEDENTES Y JUSTIFICACIÓN• Introducción• Enfermedad Tromboembólica Venosa• Heparinas de Bajo Peso Molecular
357
30
II. HIPÓTESIS Y OBJETIVOS 55
PARTE EXPERIMENTAL
I. MATERIAL Y MÉTODOS• Diseño del estudio• Criterios de inclusión y exclusión• Recogida de datos• Diagnóstico de enfermedad tromboembólica venosa• Definiciones• Tamaño muestral• Análisis estadístico• Aspectos éticos
616367687071727374
II. RESULTADOS• Pacientes• Resultados de eficacia• Momento de presentación• Métodos diagnósticos• Otras observaciones de eficacia• Resultados de seguridad: sangrado• Resultados de seguridad: exitus
757785
101105105108116
DISCUSIÓN 117
CONCLUSIONES 139
BIBLIOGRAFÍA 143
ANEXOS• Anexo 1. Hospitales participantes en el estudio• Anexo 2. Datos personalizados de los pacientes con eventos trombóticos• Anexo 3. Datos personalizados de los pacientes fallecidos• Anexo 4. Abreviaturas empleadas en el texto
153155
159
165169
PARTE TEÓRICA
ANTECEDENTES Y JUSTIFICACIÓN
INTRODUCCIÓN
La coagulación es un mecanismo esencial para la homeostasis de nuestra
economía. Toda solución de continuidad en los vasos sanguíneos desencadena una serie
de mecanismos fisiológicos conducentes a la hemostasia del lecho injuriado. Los autores
clásicos como Hipócrates en el año 460 aC (Nova, 1990) ya señalaban que la
coagulación sanguínea podía deberse al “enfriamiento de la sangre fuera del cuerpo”
cuando se producía la salida de la misma fuera de la piel y ya en el Talmud Babilónico
(499 dC) se reconoce la necesidad de una hemostasia adecuada en quizá una de las más
primitivas formas de cirugía: la circuncisión.
Sin embargo los mecanismos hemostáticos pueden ser causantes también de
patología. Históricamente, la primera referencia de trombosis venosa periférica la
encontramos probablemente en el papiro de Ebers (1580 aC) al describirse una
hemorragia potencialmente fatal como resultado de la cirugía por varices venosas. En
1644 Shenck describió la oclusión de la vena cava por trombosis venosa
(www.emedicine.com). En 1856, Virchow describió por primera vez la patogénesis de la
enfermedad trombótica venosa, referenciándose desde entonces como “triada de
Virchow” la asociación de tres factores independientes en el desarrollo de la misma:
estasis venoso, lesión endotelial e hipercoagulabilidad (Virchow, 1856).
Los pacientes que se intervienen de cirugía ortopédica mayor, que incluye la
artroplastia total de rodilla (ATR) o de cadera (ATC) presentan un alto riesgo de
desarrollar una enfermedad tromboembólica venosa (ETEV) en cualquiera de sus
modalidades reconocidas, la trombosis venosa profunda (TVP) o el tromboembolismo
pulmonar (TEP). Clásicamente se ha reconocido a la tríada de Virchow: estasis vascular,
lesión del endotelio e hipercoagulabilidad como la responsable de esta elevada
Antecedentes y Justificación 5
incidencia. La administración de una tromboprofilaxis farmacológica reduce este riesgo de
forma importante, habiéndose cuantificado esta reducción entre un 60 y un 70% (Warwick
et al, 2009). Los fármacos que se puede administrar para realizar la tromboprofilaxis
incluye la heparina no fraccionada (HNF), las heparinas de bajo peso molecular (HBPM)
(como enoxaparina, tinzaparina, dalteparina o bemiparina), el pentasacárido sintético
fondaparinux, los anticoagulantes orales con acción anti-vitamina K como la warfarina o el
acenocumarol, y los fármacos con acción directa anti-Xa (rivaroxaban o apixaban, ambos
de administración oral) o anti-IIa (como lepirudina o hirudina de administración parenteral,
o dabigatran, de administración oral). De entre todos estos fármacos, las HBPM se han
convertido en los fármacos de elección siendo la enoxaparina el que más ampliamente se
emplea en todo el mundo y es considerado como el “patrón de oro” para todas las
comparaciones.
Por tanto parece evidente la necesidad de administración de tromboprofilaxis
farmacológica en los pacientes que se intervienen de cirugía ortopédica mayor pero hay
cuestiones controvertidas pendientes de resolver. Sin duda el paradigma de esta
controversia es la idoneidad en el momento del inicio de la tromboprofilaxis con HBPM.
El objetivo de este trabajo es demostrar que la administración de enoxaparina en el
período postoperatorio inmediato, es decir, de 6 a 12 horas tras la finalización del acto
quirúrgico y a dosis profilácticas, es, al menos, igual de eficaz y segura que la
administración preoperatoria 12 horas antes del mismo.
6 Antecedentes y Justificación
ENFERMEDAD TROMBOEMBÓLICA VENOSA
Enfermedad tromboembólica venosa: visión general
La ETEV constituye un problema sanitario de dimensiones considerables por su
impacto en términos de morbimortalidad, coste y consumo de recursos (Geerts et al,
2008).
A pesar de los numerosos estudios epidemiológicos realizados, no se conoce bien
la verdadera incidencia de la ETEV. Las propias características de la enfermedad (de
diagnóstico difícil y con frecuencia asintomática), la influencia de los factores de riesgo (el
más importante de ellos es, probablemente, la actividad hospitalaria), las diferentes
metodologías utilizadas en la realización de los estudios de campo y la dificultad en la
extrapolación de los resultados obtenidos a poblaciones distintas de las estudiadas, son
factores que hacen que los resultados de incidencia sean muy variables entre las zonas
consideradas y difícilmente comparables (Guijarro et al, 2008-1). En EEUU se ha
calculado que la incidencia de ETEV que se diagnostica por primera vez es de alrededor
de 100/100.000 habitantes y año, aumentando de forma exponencial en función de la
edad (White, 2003), mientras en Europa, el estudio VITAE estimó una incidencia de TVP
de 148/100.000 personas/año y de EP de 95/100.000 (Cohen et al, 2007). En España la
incidencia estimada en 2005 fue de alrededor de 154/100.000, con una tendencia
ascendente entre los años 1999-2005 (Guijarro et al, 2008-2).
La ETEV sufre un incremento exponencial con la edad, alcanzando una incidencia
superior a 500/100.000 en mayores de 80 años (Kroegel et al, 2003). Por ello que debe
ser considerada un factor de riesgo independiente sobre el que se añadirían los demás
factores de riesgo de acción mantenida (p. ej. la obesidad) o circunstancial (p. ej. la
realización de una cirugía). Esta situación se refleja en la figura 1, realizada a partir de
una propuesta de Rosendaal (Rosendaal, 1999).
Antecedentes y Justificación 7
Si bien el número global de hombres y mujeres es similar, las tasas con respecto a
la población por grupos de edad son mayores en hombres a partir de la década de los 40
años, con una mayor tasa de recurrencia (Guijarro et al, 2008-2).
El riesgo de desarrollar una ETEV para un paciente es enormemente variable,
dependiendo de la suma del riesgo propio de la circunstancia clínica del paciente
(hospitalización, patología médica, tipo de cirugía al que va a ser sometido, etc.), más el
debido a factores de riesgo basales, definidos por sus características personales y su
comorbilidad (figura 2) (Samama et al, 1999; Raich et al, 2011). Las tablas 1, 2 y 3
presentan factores de riesgo para la ETEV publicados y aceptados por Sociedades
Científicas y prestigiosos grupos de trabajo en artículos de referencia (Samama et al,
1999; Geerts et al, 2004; Samama et al, 2006; Raich et al, 2011; Guía NICE, 2010).
Brevemente podemos decir que la hospitalización por ella misma es un factor de
riesgo importante para el desarrollo de una ETEV, de forma que la mayor incidencia en el
ámbito hospitalario se da entre los pacientes ingresados por causa médica. En España,
según los datos del Sistema Nacional de Salud, entre los pacientes hospitalizados que
presentaron ETEV, el 74% padecía patología médica (Guijarro et al, 2008-1). Además de
la hospitalización, otros factores como la cirugía, la enfermedad neoplásica, la
inmovilización, determinadas patologías médicas agudas (insuficiencia cardiaca, EPOC,
infecciones), los viajes prolongados y el uso de estrógenos han demostrado ser factores
de riesgo independientes (Guijarro et al, 2008-2).
8 Antecedentes y Justificación
Antecedentes y Justificación 9
10 Antecedentes y Justificación
Antecedentes y Justificación 11
12 Antecedentes y Justificación
Antecedentes y Justificación 13
Enfermedad tromboembólica venosa: nuevos conceptos en la hipercoagulabilidad e
hiperfibrinolisis en el perioperatorio
Además de estas cuestiones clínicas, recientemente se han publicado nuevos
conceptos de la formación y el desarrollo de los trombos venosos en cirugía ortopédica.
En este sentido, se ha propuesto que el estudio de marcadores de la generación de
trombina (fragmentos 1+2 de la trombina) y de fibrinolisis (el complejo plasmina/alfa2-
antiplasmina y dímero-D) en diferentes momentos del periodo perioperatorio, podrían ser
buenos predictores del momento en que se produce el trombo venoso, orientando así a
una mejor tromboprofilaxis en cada caso (Reikeras et al, 2009). En un estudio preliminar
llevado a cabo por este grupo de investigadores se encontró que los marcadores de
generación de trombina se incrementaban antes en los pacientes intervenidos de una ATC
que en los intervenidos de ATR, donde el incremento se iniciaba inmediatamente tras la
retirada del torniquete neumático empleado en estas últimas intervenciones. De igual
forma, el estudio de los marcadores de fibrinolisis mostró un incremento intraoperatorio de
la misma en los pacientes intervenidos de ATC frente a los de ATR, sugiriendo que no
habría una activación de la cascada de la coagulación en la cirugía de ATR mientras dure
la isquemia en el miembro. Además este efecto podría darse a distancia en el lecho
capilar pulmonar al haberse descrito un incremento de la concentración del complejo
trombina-antitrombina, niveles plasmáticos de protrombina 1+2 y fibrinopéptido A
marcadamente más elevados en la sangre arterial que en la venosa tras ATC,
probablemente producido por generación de trombina por el parénquima pulmonar (Dahl
et al, 1999).
Por lo tanto, aparentemente, durante la propia intervención, el estado de
hipercoagulabilidad estimulado por el estasis venoso, el daño endotelial, la hipoxia celular,
etc., es compensado por un estado concomitante de incremento de la fibrinolisis cuyo
14 Antecedentes y Justificación
desarrollo aparece estimulado precisamente por la generación de trombina que se está
produciendo (y que en las ATR aparecería posteriormente también a las ATC). Este
incremento de la fibrinolisis es más transitorio que el estado de hipercoagulabilidad y
disminuye de forma brusca en el postoperatorio. El descenso de la actividad fibrinolítica
podría ser debido, entre otros, a un incremento transitorio del nivel plasmático del
inhibidor tisular del plasminógeno (PAI) tras la cirugía (éste, que procede de las células
endoteliales y de los gránulos alfa de las plaquetas tras su activación, se incrementa por
el estímulo de la trombina generada), en un intento de mantener la estabilidad del coágulo
sanguíneo formado en el mismo lugar de la agresión quirúrgica (Dahl OE, 1999).
Todos estos resultados llevarían a poder plantear la hipótesis de que la generación
de trombina que se inicia en el intraoperatorio se acompaña de una activación
concomitante de la fibrinolisis, de menor duración que la primera pero que mantendría el
control sobre la formación del trombo hasta el postoperatorio inmediato, tras el cierre
quirúrgico, y determinando un estado de hipercoagulabilidad tras éste (Dahl et al, 1995;
Wilson et al, 2002). Así, y aunque estos hallazgos y propuestas, son difícilmente
trasladables a unas recomendaciones sobre el momento de inicio de la tromboprofilaxis,
sí apoyarían la necesidad de inicio de la misma en el postoperatorio y no tanto en el
preoperatorio.
Enfermedad tromboembólica venosa: profilaxis
La importancia de esta patología ha hecho que se hayan consensuado diversos
modelos de estimación del riesgo de desarrollo de ETEV, que permiten estratificar a los
pacientes (Samama, 1999; Samama et al, 2003; Raich et al, 2011; Geerts et al, 2008) y
aplicar la mejor profilaxis a cada uno de ellos. En general podemos clasificar a los
pacientes en riesgo “bajo”, “moderado” o “alto” de ETEV (Geerts et al, 2008).
Antecedentes y Justificación 15
Existen muchos artículos en los que podemos encontrar una amplia descripción y
desarrollo de las recomendaciones específicas de tromboprofilaxis, tanto en los pacientes
médicos como en los quirúrgicos (Arcelus et al, 2002; Geerts et al, 2004; Samama et al
2006; Guía NICE, 2007; Geerts et al, 2008).
Brevemente, la profilaxis de la ETEV se puede realizar con dos métodos (Lozano,
2009):
- Métodos mecánicos: Todas las medidas físicas que favorecen el retorno
sanguíneo son beneficiosas. La deambulación precoz debe formar parte de la
rutina de los cuidados postoperatorios. Sin embargo, es insuficiente para prevenir
una ETEV en pacientes de riesgo. Los métodos mecánicos específicos
incrementan la velocidad del flujo en las venas de las piernas y reducen el estasis
venoso. Incluyen las medias de compresión elástica, los dispositivos de
compresión neumática intermitente y aquéllos que facilitan el drenaje venoso del
pie como la bomba del pie. Las primeras son las de uso más extendido, por su
sencillez y coste, ejerciendo una compresión decreciente, de aproximadamente
18-23 mm Hg en el tobillo y 8-10 mm Hg en el hueco poplíteo. Los aparatos de
compresión neumática intermitente realizan una compresión periódica de los
músculos de la pantorrilla y del muslo, inflando a presiones de 35-40 mm Hg
alrededor de 10 s/min. El principal atractivo de los métodos mecánicos es la
carencia de potencial hemorrágico. Por tanto, estas modalidades se contemplan
fundamentalmente para pacientes con mayor riesgo de hemorragia.
- Métodos farmacológicos: son de elección cuando el riesgo trombótico es elevado
y el riesgo hemorrágico lo permite. Incluyen las heparinas no fraccionadas (HNF),
las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) (como enoxaparina, tinzaparina,
dalteparina o bemiparina), el pentasacárido sintético fondaparinux, los
16 Antecedentes y Justificación
anticoagulantes orales con acción anti-vitamina K como la warfarina o el
acenocumarol, y los fármacos con acción directa anti-Xa (rivaroxaban o apixaban,
ambos de administración oral) o anti-IIa (como lepirudina o hirudina de
administración parenteral, o dabigatrán, de administración oral).
En general podemos establecer las siguientes recomendaciones básicas para la
tromboprofilaxis de los pacientes que lo precisan (Geerts et al, 2008) (tabla 4):
- Pacientes de bajo riesgo trombótico: no precisan tromboprofilaxis farmacológica
específica y es suficiente con la deambulación precoz.
- Pacientes de moderado riesgo trombótico: la recomendación básica es la
administración de una HBPM a dosis moderadas (alrededor de 2000-2500 UI/24h
sc); en los pacientes de alto riesgo hemorrágico, se recomienda el empleo de
medidas mecánicas, como las medias de compresión gradual o la compresión
neumática intermitente ya sea sólo a nivel plantar o a nivel de pantorrilla. Ambas
medidas no son excluyentes, antes bien, son complementarias y suman su
eficacia, aunque en los pacientes de este grupo no sea imprescindible tener en
cuenta la adición de los efectos.
- Pacientes de alto riesgo trombótico: en este grupo es imprescindible la profilaxis
farmacológica, que en nuestro medio se hace preferentemente y por este orden
con HBPM a dosis altas (>3500 UI/24h sc), con fondaparinux (2.5 mg/24h sc) o con
los nuevos anticoagulantes orales de acción directa anti-Xa o antitrombina (en las
indicaciones aprobadas). La profilaxis mecánica es aconsejable cuando el paciente
debe permanecer encamado, y en este caso la suma de efectos beneficiosos de
ambas prácticas recomienda que sea práctica habitual en este grupo de pacientes.
En los casos de alto riesgo hemorrágico el inicio de la administración de
tromboprofilaxis farmacológica debe demorarse hasta que disminuya el mismo.
Antecedentes y Justificación 17
18 Antecedentes y Justificación
Trombosis venosa profunda: diagnóstico
El proceso diagnóstico de la TVP se inicia con la sospecha clínica. A continuación
una estrategia diagnóstica que incluye un modelo predictivo, el dímero-D y el eco-Doppler
(exploración complementaria de primera elección) puede ser definitiva. La flebografía se
mantiene como la “regla de oro”, pero se debe reservar para casos dudosos y los
modernos métodos diagnósticos de imagen como la resonancia magnética o la TAC
helicoidal, aunque muy desarrollados, están todavía en proceso de validación.
Diagnóstico clínico de sospecha
Los signos y síntomas de TVP derivan de la obstrucción del flujo venoso, la
inflamación perivascular y la eventual consecuencia clínica de la migración de un trombo
venoso al territorio pulmonar y la aparición de sintomatología de TEP. Incluso en el mejor
de los casos, el diagnóstico clínico presenta escasa sensibilidad y especificidad (alrededor
del 68% y del 58% respectivamente (Wheeler et al, 1995). Los signos y síntomas de TVP
habituales incluyen entre otros: dolor espontáneo o a la exploración, hinchazón y/o
edema, eritema, calor, dilatación de las venas superficiales, trombo palpable, etc.
(Lozano, 2004). El diagnóstico diferencial se debe realizar de entrada con diversas
patologías como síndrome postrombótico, rotura de un quiste de Baker, hematoma
muscular, linfedema, erisipela, síndrome compartimental, edemas locales, compresión
venosa extrínseca o linfangitis (Kahn, 1998).
Dado el insuficiente rendimiento diagnóstico que los síntomas y el examen clínico
obtienen en la TVP se han desarrollado sistemas de predicción diagnóstica que permiten
estratificar la sospecha clínica en tres grados: alta, moderada y baja probabilidad de
padecer la enfermedad. El sistema de predicción más empleado es el desarrollado por
Wells en 1995, modificado en 1997 (Wells et al, 1997) y del que existen múltiples
Antecedentes y Justificación 19
versiones posteriores, adaptadas en general a cada uno de los hospitales o centros de
atención primaria para mejorar la eficiencia de la escala (tabla 5).
Pruebas complementarias: Test de laboratorio: dímero D
La elevación de la concentración plasmática del dímero D (productos de
degradación de la fibrina) no es, ni mucho menos, específica de la TVP; sin embargo, sí
se ha demostrado que su normalidad es de utilidad en el proceso diagnóstico gracias a su
elevada sensibilidad y valor predictivo negativo (VPN) (superior al 95%). Actualmente hay
disponibles diversos métodos de diagnóstico, entre los que siguen siendo de referencia
los tests de inmunoanálisis (ELISA), que presentan una alta sensibilidad y valor predictivo
negativo, aunque sus limitaciones (sobre todo las circunstancias que pueden provocar su
elevación plasmática sin relación con el desarrollo de una TVP) deben ser conocidas y
tenerse en cuenta (tabla 6) (Adam et al, 2009).
La combinación de baja probabilidad de la puntuación de la escala de Wells y un
dímero D negativo se acompaña de una predicción correcta de casi el 100% de los casos
pudiéndose llegar a excluir la TVP (Stein et al, 2004; Qaseem et al, 2007).
20 Antecedentes y Justificación
Antecedentes y Justificación 21
22 Antecedentes y Justificación
Diagnóstico de confirmación: pruebas de imagen
La sospecha clínica de TVP y la probabilidad moderada-alta en el algoritmo de
Wells de muchos pacientes hace necesaria la realización de algún método de imagen que
lleve a la confirmación del diagnóstico. Todos los métodos complementarios son más
sensibles y específicos que la clínica. En la actualidad el eco-Doppler o dúplex (mediante
la ultrasonografía de compresión venosa) es el examen complementario de primera
elección (Lozano, 2004), aunque la flebografía se mantiene como la técnica estándar de
referencia y sigue siendo necesaria en algunos casos.
El eco-Doppler presenta las ventajas de ser una prueba no invasiva, rápida,
disponible en la actualidad en la gran mayoría de hospitales (e incluso de centros de
atención primaria), rápida y que permite exploraciones seriadas para ver la evolución de la
enfermedad. Tiene una alta sensibilidad y especificidad en pacientes sintomáticos con
trombosis proximales, pudiendo alcanzar su valor predictivo positivo hasta el 97%, aunque
no muestra igual sensibilidad en las TVP que afectan exclusivamente a la pantorrilla (TVP
distales), en pacientes asintomáticos postquirúrgicos y en casos de trombosis recurrentes
(Qaseem et al, 2007).
La flebografía convencional sigue siendo el método diagnóstico de referencia y es
el empleado en la práctica totalidad de ensayos clínicos en que se valora la eficacia de los
anticoagulantes en profilaxis perioperatoria. La razón fundamental de esta elección es que
se trata de una prueba mucho más objetiva que el propio eco-Doppler, pero también es
una prueba invasiva, relativamente cara, con un porcentaje de flebitis como complicación
de alrededor del 2%, y está contraindicada en el 5-10% de los pacientes por alergia al
contraste. Por estas razones, en la práctica diaria se reserva para los casos en los que la
anterior no haya sido concluyente y cuando no es posible o no se considera oportuno la
realización de eco-Doppler seriados.
Antecedentes y Justificación 23
Entre los modernos métodos de imagen destacamos la posibilidad de realizar el
diagnóstico con resonancia magnética o TAC, cuya limitada disponibilidad, precio y falta
en la actualidad de validación completa, los hacen de escasa importancia en la práctica
diaria habitual (Ho, 2010).
Embolismo pulmonar: diagnóstico
(basado en las recomendaciones de la SEPAR, Uresandi et al 2004)
El diagnóstico del TEP se basa en la sospecha clínica, a partir de la cual se
realizarán pruebas dirigidas a excluir o confirmar la enfermedad. Estas decisiones están
estructuradas en algoritmos diagnósticos, adaptados a la práctica clínica diaria de cada
hospital con el objetivo de conseguir la mejor relación coste-efectividad.
Sintomatología y pruebas iniciales
Las manifestaciones clínicas más frecuentes del TEP son disnea, dolor torácico y
taquipnea, que aparecen en alrededor del 70-90% de los pacientes. Suelen ir
acompañadas de alguno de los siguientes síntomas/signos: síncope, hemoptisis, fiebre,
palpitaciones, auscultación pulmonar alterada con crepitantes o sibilancias localizadas,
derrame pleural, etc. Una manifestación clínica de enorme relevancia en el proceso
diagnóstico es la existencia de signos de TVP que hay que buscar sistemáticamente en
los casos de sospecha de TEP.
Una radiografía de tórax normal en un paciente con alguna de las manifestaciones
anteriores supone un dato a favor del diagnóstico de TEP. De hecho en la mayoría de los
casos la radiografía de tórax es normal o al menos no hay hallazgos específicos que nos
orienten hacia un TEP. Dicho de otro modo: la probabilidad de que nos encontremos
frente a un TEP aumenta cuando los hallazgos radiológicos no justifican la situación
24 Antecedentes y Justificación
clínica del paciente. No obstante, pueden aparecer algunos signos inespecíficos, como
opacidad triangular con base pleural (“joroba de Hampton”), ascenso del hemidiafragma,
derrame pleural de escasa cuantía, oligohemia periférica y atelectasias subsegmentarias.
El electrocardiograma forma parte del arsenal diagnóstico inicial ante la sospecha
de un TEP. En la mayoría de los casos es normal. Ocasionalmente podemos encontrar
taquicardia sinusal y signos de sobrecarga derecha (el más habitual, patrón S1Q3T3,
bloqueo de rama derecha del haz de Hiss o T invertida en precordiales derechas).
Finalmente, en este grupo diagnóstico inicial se incluye la gasometría arterial.
Aunque puede ser normal en pacientes jóvenes con TEP pequeño y buena reserva
cardiopulmonar, en la mayoría de los pacientes cursará con diferentes grados de
hipoxemia, con gradiente alveolo-arterial elevado y, si bien es más frecuente la
hipocapnia, la existencia de normo o hipercapnia no lo excluyen.
Probabilidad clínica pretest (PTP)
Una vez realizada la valoración clínica y las exploraciones anteriores, se deberá
establecer la PTP, que engloba combinaciones de tres aspectos: factores de riesgo para
ETEV, cuadro clínico compatible con TEP y existencia de diagnóstico alternativo que
explique el cuadro. Así por ejemplo, ante un paciente con factores de riesgo, clínica
compatible y sin diagnóstico alternativo que explique el cuadro estaremos ante una PTP
alta (> 80% diagnóstico de TEP); por contra, un paciente sin factores de riesgo conocidos
y con diagnósticos alternativos posibles, tendría una PTP baja (inferior al 20%).
Existen varios modelos para calcular la PTP, que han sido validados de forma
adecuada (Kelly et al, 2003), siendo uno de los más utilizados el de Wells (Wells et al,
2000), que posteriormente ha sido modificado por el grupo de Ginebra (Wicki et al, 2001)
(tabla 7).
Antecedentes y Justificación 25
26 Antecedentes y Justificación
Dímero D (DD)
Se producen como consecuencia de la lisis de la fibrina. Numerosos estudios han
confirmado su alta sensibilidad pero baja especificidad para el diagnóstico de ETEV, es
decir, un alto VPN, ya que su elevación puede estar asociada a numerosas situaciones
clínicas (Kelly et al, 2002).
Actualmente se considera útil para la exclusión de una ETEV (TEP o TVP) si es
inferior a 500 ng/mL, pero para que su sensibilidad sea elevada debe ser determinado
mediante ELISA, siendo variable con los métodos de aglutinación por látex. En los
algoritmos validados, un DD (-) por ELISA, con prueba de imagen normal, excluyen
fiablemente una ETEV.
Pruebas de imagen
La prueba de imagen más útil para diagnosticar una TVP cuando el paciente tiene
sintomatología en los miembros inferiores, como ya se ha comentado en el apartado
anterior, es el eco-Doppler. Dada su inocuidad, cuando un paciente con sospecha clínica
de TEP tiene clínica sugestiva de TVP debe ser la primera prueba a solicitar.
La angio-TAC con contraste se desarrolló para el diagnóstico de el TEP desde el
inicio de la década de los noventa. Paulatinamente ha ido desplazando a la gammagrafía
pulmonar y estableciéndose como la técnica de elección. Presenta las ventajas de tener
una especificidad cercana 100%, alta disponibilidad en la mayoría de nuestros hospitales
actualmente, poca variabilidad inter-observador y poder ofrecer un diagnóstico alternativo
que descarte la sospecha inicial (neumonía, tumor…). Entre sus inconvenientes se
encuentran el poseer una sensibilidad global de alrededor del 80%, dado que no detecta
embolismos periféricos, y precisar de la administración de contraste. Con todo, recordar
Antecedentes y Justificación 27
que una TAC normal no excluye la existencia de TEP y debe interpretarse junto con el
resto de pruebas diagnósticas.
Cabe recordar que hasta hace poco tiempo la gammagrafía pulmonar de
ventilación/perfusión era la prueba diagnóstica más empleada, pero hoy en día ha sido
totalmente superada por la angio-TAC. Aún presenta algunas ventajas, como poderse
realizar en embarazadas, no precisar de la administración de contraste, y que menos del
2% de los pacientes con TEP presenta una gammagrafía normal.
Respecto a otros métodos diagnósticos, citar a la angiografía pulmonar, que se ha
citado como la prueba diagnóstica de referencia, aunque en el momento actual, de la
misma forma que la anterior, ha sido superada en uso y eficiencia por la angio-TAC
multicorte.
Tras el conocimiento de los métodos diagnósticos, se aplican estratificándolos en
un algoritmo diagnóstico, como el que presenta en su guía clínica la SEPAR (Uresandi et
al, 2004) (figura 3).
28 Antecedentes y Justificación
Antecedentes y Justificación 29
HEPARINAS DE BAJO PESO MOLECULAR
Heparinas de bajo peso molecular: perspectiva histórica
Jay McLean (1890-1957), un estudiante de segundo de Medicina en la Universidad
Johns Hopkins en 1916 descubrió de forma casual las propiedades antitrombóticas de la
heparina, formada por una mezcla heterogénea de glicosaminglicanos (McLean, 1916).
Unos años antes, en 1912, M. Doyon había publicado un artículo que se podría
considerar uno de los precursores del trabajo publicado por el propio McLean, en el que
describía su trabajo intentando aislar y caracterizar un anticoagulante tras inyectar
peptona a un perro (Doyon, 1912).
McLean investigaba bajo la dirección de William Henry Howell, que fue quien en
1918 introdujo el término heparin (del griego hepar, que significa hígado). Los trabajos de
ambos llevaron al aislamiento al principio de los años 20, de un anticoagulante
polisacárido hidrosoluble, que también recibió el mismo nombre, aunque no se trataba
exactamente del mismo preparado.
Fue en el año 1939 cuando se descubrió que la heparina es un anticoagulante
indirecto que necesita de un cofactor para ejercer su acción (Brinkhous et al, 1939).
Muchos años más tarde, en 1968, el cofactor recibió el nombre de antitrombina III
(Abilgaard, 1968). El mecanismo exacto de la interacción entre la heparina y la propia
antitrombina (AT) (como se conoce actualmente) fue descubierto y puesto en evidencia a
finales de los años 70 (Rosenberg et al, 1979, Lindahl et al, 1979), describiéndose que los
preparados de heparina poseen una fracción con alta afinidad por la AT y otra con afinidad
baja, por lo que únicamente una parte de las moléculas de heparina son capaces de
unirse a la AT. Dicha unión se realiza gracias a la unión de un pentasacárido de 1.700
daltons (Choay et al, 1983) presente en la fracción de alta afinidad, que se encuentra sólo
30 Antecedentes y Justificación
en un tercio aproximadamente de las moléculas de HNF. También se demostró que la
actividad anticoagulante de la heparina dependía enormemente del peso molecular, de
manera que conforme desciende el mismo se pierde capacidad de prolongar el TTPA y de
potenciar la inhibición de la trombina por la AT (Laurent et al, 1978). Todo ello llevó al
estudio de la acción de oligosacáridos de diferentes tamaños, descubriéndose que
aquellos que contenían la región del pentasacárido, más algunas unidades adicionales de
azúcar, poseían una capacidad muy elevada de potenciar la inhibición del factor Xa, pero
no de potenciar la inhibición de la trombina ni de alargar el TTPA. Se descubrió que para
que ambos hechos sucedieran la cadena de oligosacárido debe poseer al menos 18
unidades (equivalentes a un peso molecular de entre 5000 y 6000 Da), pues de otra
forma no era capaz de unirse simultáneamente a la trombina y a la AT y no era capaz de
catalizar la inhibición de la trombina. Por contra, fragmentos muy pequeños de heparina
(con sólo 6 azúcares) pero con la secuencia del pentasacárido de alta afinidad sí eran
capaces de inducir la inhibición del Factor Xa por la AT.
Así se trabajó en los años siguientes en el desarrollo clínico de las HBPM. Hirsh y
sus colaboradores describen cuáles fueron en esos años los aspectos fundamentales que
llevaron precisamente a ese desarrollo y extensión de uso en clínica (Hirsh et al, 2004):
- Las HBPM tienen disminuida la inhibición relativa del Factor IIa en relación con el
Xa, en diferente grado en función del fármaco que se considere.
- Las HBPM presentaron un mejor balance beneficio/riesgo en los estudios con
animales.
- Las HBPM poseen propiedades farmacocinéticas muy beneficiosas en
comparación con la HNF.
De estas tres cuestiones sólo la última de ellas posee relevancia clínica.
Antecedentes y Justificación 31
Actualmente el empleo de las HBPM es enormemente amplio y sus indicaciones
abarcan desde la profilaxis y tratamiento de la enfermedad tromboembólica venosa tanto
en pacientes médicos como en postquirúrgicos, hasta el tratamiento de la angina
inestable o el infarto de miocardio.
Heparinas de bajo peso molecular: estructura química y mecanismo de acción.
La mayoría de la HNF y de las HBPM son de origen porcino. Como ya se ha dicho,
las HBPM son colecciones de moléculas de heparina que tienen unos pesos moleculares
medios considerablemente inferiores a los de la HNF, a partir de la cual son obtenidas
mediante despolimerización química o enzimática (White, 2003). Existen diversos
preparados comerciales de HBPM, que difieren en el peso molecular medio, en sus
propiedades farmacocinéticas y en sus perfiles anticoagulantes, por lo que, aunque se
trata de fármacos similares, pertenecientes al mismo grupo farmacológico, evidentemente,
hay un consenso general en considerar que no se trata de productos clínicamente
intercambiables (figura 4 y tabla 8) (Llau et al, 2003; Castillo et al, 2005).
El mecanismo de acción anticoagulante de la HNF y de las HBPM se ejerce
fundamentalmente a través de su unión a la AT (figura 5, modificada a partir de un
esquema de Weitz, 1997). Tanto la HNF como las HBPM son capaces de unirse a la AT
por la existencia en ambas del pentasacárido específico, provocando un cambio
conformacional que determina el aumento de la capacidad de inhibición del F-Xa por
parte de ésta a través de un único locus de unión. La inhibición del factor IIa necesita otro
locus donde ensamblarse de forma simultánea a la cadena de sacáridos de la heparina,
de manera que las HBPM que tienen mayor proporción de cadenas menores de 18
sacáridos presentan una capacidad mayor de inactivación del factor Xa que del IIa.
32 Antecedentes y Justificación
Antecedentes y Justificación 33
34 Antecedentes y Justificación
Antecedentes y Justificación 35
Además de su acción anticoagulante, las HBPM ejercen otras acciones, que no son
mediadas por la AT y que se pueden resumir en las siguientes:
- Liberación del tissue factor pathway inhibitor (TFPI)
El TFPI es un regulador plasmático, sintetizado y almacenado en las
células endoteliales, que controla un mecanismo de retroalimentación
negativo desencadenado por el factor Xa en la vía extrínseca. La
administración de una HBPM libera TFPI de las células endoteliales e
incrementa hasta tres veces sus niveles plasmáticos (Sandset et al, 1988).
Conjuntamente, el TFPI y las HBPM tienen efectos anticoagulantes
sinérgicos (Valentin et al, 1991) y esta potenciación se lleva a cabo por
diferentes caminos:
- neutralización del factor tisular endógeno,
- inhibición directa del factor Xa,
- inhibición del complejo factor tisular-factor VIIa,
- inhibición del factor tisular mediado por plaquetas y macrófagos,
- interacción con LDL-colesterol,
- modulación de glicosaminoglicanos endógenos.
- Activación de la fibrinolisis
La capacidad del endotelio para liberar activador tisular del plasminógeno
(t-PA) es la base del mecanismo fisiológico de la fibrinolisis. Los
mecanismos precisos implicados en la producción de los efectos
trombolíticos observados in vitro e in vivo, de HNF y HBPM, han sido motivo
de discusión, pero se ha sugerido que el efecto fibrinolítico natural activado
por fracciones de heparina a través de la liberación directa del t-PA por las
36 Antecedentes y Justificación
células endoteliales podría contribuir a la discrepancia entre la actividad
calculada de anti-IIa y anti-Xa y la eficacia antitrombótica clínica de estos
fármacos (Gaffney et al, 1982; Fareed et al, 1985).
- Potenciación del cofactor II de la heparina
El cofactor II de la heparina inhibe directamente a la trombina y no tiene
acción sobre el factor Xa. Su acción no depende de la AT y tiene menor
importancia fisiológica que las inhibiciones descritas hasta ahora. Su efecto
se potencia en presencia de heparina con cadenas de 24 o más sacáridos,
por lo que esta inhibición parece poco relevante en el caso de las HBPM.
- Inhibición indirecta de la agregación plaquetaria
La HNF se une a las plaquetas, inhibiendo su agregación, lo que
explicaría la prolongación del tiempo de sangría que se observa en los
pacientes que se encuentran bajo los efectos de la HNF. Con la HBPM este
efecto es menor, pues las fracciones de la heparina que tienen mayor
afinidad por las plaquetas serían aquéllas de mayor peso molecular,
mientras que las de peso molecular bajo tienen menos efecto antiagregante
(Hirsh et al, 1994; Rocha et al, 1993). Esta interacción entre las fracciones
de alto peso molecular podría explicar también un mecanismo de sangrado
independiente de la inhibición de los factores de la coagulación que puede
aparecer en los pacientes en tratamiento con HNF (y que no sería relevante
clínicamente en los tratados con HBPM).
Antecedentes y Justificación 37
Heparinas de bajo peso molecular: farmacocinética
Tanto las acciones anticoagulantes de las HBPM en comparación con la HNF, como
su farmacocinética y otras acciones biológicas se pueden explicar y comprender por la
escasa unión a proteínas circulantes y células endoteliales (tabla 9) (Hirsh et al, 2001).
Las HBPM se absorben rápidamente desde el tejido subcutáneo con una
biodisponibilidad superior al 90%. Tras la administración subcutánea se alcanzan niveles
terapéuticos en plasma a los 30-60 minutos y la actividad máxima anti-Xa, en un rango de
2 a 4 horas tras su administración (Hirsh et al 2001).
La HNF tiene un doble mecanismo de eliminación, que incluye una primera fase
dosis-dependiente en relación con la unión a células endoteliales y macófagos, y una
posterior de eliminación renal (Hirsh et al, 2008). La primera es saturable y, una vez todos
los sitios de unión a las células citadas se han cubierto, se inicia la fase renal. Estos
mecanismos dependen del tamaño de los fragmentos de heparina, de forma que sólo los
mayores tienen afinidad por las células endoteliales y los macrófagos. Por lo tanto,
trasladando esta situación a las HBPM, su eliminación incluye casi exclusivamente un
mecanismo de origen renal, dado que no se produce esa unión celular rápida, y por lo
tanto, la vida media de las HBPM será más larga que la de la HNF (Weitz, 1997, Hirsh et
al 2008).
38 Antecedentes y Justificación
Antecedentes y Justificación 39
Heparinas de bajo peso molecular: monitorización
El objetivo fundamental de la monitorización de una terapia anticoagulante es
asegurar su efectividad a la vez que se minimiza el riesgo de hemorragia. Para controlar
el tratamiento, en los pacientes que están recibiendo una HNF se emplea habitualmente
el TTPA (excepto en la cirugía cardiaca con circulación extracorpórea, donde se prefiere la
monitorización del efecto anticoagulante de la HNF con el Tiempo de Coagulación
activado, que aporta algunas ventajas en este caso sobre el TTPA). Sin embargo, las
HBPM modifican muy poco los tests de monitorización habituales. En todo caso, la
mínima capacidad de prolongación del TTPA que poseen las diferentes HBPM sería
inversamente proporcional a la relación de inhibición anti-Xa/antiIIa que poseen cada una
de las HBPM.
Por otra parte, el estudio de la actividad anti-Xa es el método más usado como
marcador de la actividad antitrombótica, aunque no aporta información sobre la misma. En
la práctica clínica habitual la monitorización del efecto anticoagulante de la administración
de las dosis de HBPM recomendadas en los protocolos no suele ser necesario (Hirsh
2001). Sin embargo se ha sugerido que esta monitorización podría ser de utilidad en
determinados grupos de pacientes, como los pacientes obesos mórbidos, los pacientes
críticos, las mujeres embarazadas o los pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de
creatinina inferior a 30 ml/min). En estos grupos de pacientes, los niveles de anti-Xa
considerados en rango adecuado para la tromboprofilaxis óptima (entre 0.1 y 0.2 UI/ml,
Levine et al, 1989), podrían no alcanzarse, resultando una práctica de tromboprofilaxis
que pudiera ser considerada subóptima en los tres primeros casos, o bien se
sobrepasarían, incrementándose el riesgo hemorrágico en los pacientes insuficientes
renales.
40 Antecedentes y Justificación
Heparinas de bajo peso molecular: neutralización
Los efectos de la HNF se neutralizan con una dosis equivalente de sulfato de
protamina (es decir, su neutralización completa es posble con la administración de 1 mg
de protamina por cada 100 UI de HNF). Entre las diferencias más importantes que
podemos encontrar a nivel clínico entre ambos anticoagulantes destaca que la
administración de protamina no es capaz de neutralizar completa y eficazmente la
actividad de las HBPM.
Profundizando en la actividad neutralizante de la protamina en las HBPM, nos
encontramos con que sí sería capaz de neutralizar el efecto anti-IIa que aquéllas ejercen,
actuando de forma muy limitada sobre el efecto anti-Xa. Esto es debido, probablemente, a
que la protamina tiene capacidad de unión con las fracciones de más de 16-18 sacáridos,
pero lo hace de forma muy limitada cuando los fragmentos son pequeños (8-14
monosacáridos) (Hubbard et al, 1985; Falcon et al, 1998). En la práctica se ha sugerido
que ante una complicación hemorrágica derivada de la administración de una HBPM,
estaría indicada la protamina (1 mg/100 UI anti-Xa de HBPM administrada), siendo más
efectiva si la hemorragia se ha producido antes de las 8 horas desde la administración de
la HBPM (Martínez-Brotóns, 2004).
Heparinas de bajo peso molecular: la idoneidad temporal
Se puede afirmar con rotundidad que los esquemas de administración de las
HBPM en la mayoría de los protocolos imperantes en los servicios de COT no están
basados en datos fisiopatológicos publicados, sólo conocidos recientemente. A esta
inquietante afirmación cabe añadir la introducción en al año 2001 (Hull et al, 2001) del
concepto de administración “just in time”, refiriéndose al inicio de la tromboprofilaxis en el
Antecedentes y Justificación 41
postoperatorio entre las 4 y las 6 horas tras el final de la cirugía en base a los datos de
riesgo-beneficio del metanálisis realizado por su grupo de trabajo. En este artículo señala
que quizás ése sea el momento óptimo para el inicio de la tromboprofilaxis con una HBPM
al conjugar de forma idónea la eficacia frente a la trombosis y la seguridad sin incremento
significativo de hemorragias. Las razones de este debate temporal con las HBPM las
encontramos en la dificultad de saber cuál de los protocolos citados, inicio en el
preoperatorio o inicio en el postoperatorio, presenta el mejor balance beneficio-riesgo:
máxima eficacia antitrombótica con mínimo riesgo hemorrágico. Es más, una cuestión
interesante en este debate está también por definir: dentro del inicio postoperatorio, el
momento idóneo para la administración de la primera dosis de HBPM. Parece que un
inicio en el postoperatorio tardío puede suponer una disminución de la eficacia, resultando
en un protocolo subóptimo (Hull et al 2001; Lassen, 2009), y que la administración de la
primera dosis de HBPM en el preoperatorio cercana al inicio de la cirugía, supondría un
incremento del riesgo hemorrágico (Hull et al, 2001; Strebel et al, 2002). Sin embargo,
cuando se comparan los estudios existentes en los que la HBPM se ha administrado en el
preoperatorio frente a los de inicio en el postoperatorio, nos encontramos con el hándicap
de que la administración postoperatoria se realiza habitualmente no antes de las 12 horas
tras la finalización de la cirugía, siendo beneficiado en todos los casos el inicio en el
preoperatorio.
Dos años después de la propuesta de Hull, Raskob (Raskob et al, 2003) la modifica
ligeramente y resume las directrices en que, a su juicio, se deberían basar los esquemas
de tromboprofilaxis con una HBPM:
- No es necesario el inicio preoperatorio de la tromboprofilaxis con una HBPM para
asegurar su eficacia.
42 Antecedentes y Justificación
- La administración de la primera dosis de HBPM a las 6 horas tras el final de la
cirugía es efectivo y no está relacionado con un incremento del sangrado.
- La administración de una HBPM en régimen de profilaxis antes de las 6 horas del
final de la cirugía incrementa el sangrado sin mejorar la eficacia.
- El protocolo de inicio entre las 12 y las 24 horas tras el final de la cirugía es
probablemente menos eficaz que el de inicio a las 6 horas, y por lo tanto
subóptimo.
- A pesar de esta propuesta, se deberían hacer estudios comparativos para
encontrar el momento idóneo de administración de la primera dosis entre las 6
horas y las 12 horas tras el final del acto quirúrgico.
Debe mencionarse también que el protocolo de inicio en el postoperatorio se ha
destacado como más conveniente en los pacientes de cirugía ortopédica por el gran
número de anestesias neuroaxiales que se realizan en la práctica diaria, debiéndose tener
presente que esta opción estaría asociada con un menor riesgo de desarrollo de
hematoma espinal que la administración preoperatoria (Gogarten et al, 2010). En los
últimos años, y en este mismo sentido, las guías de tromboprofilaxis han insistido en la
recomendación de inicio en el periodo postoperatorio con una HBPM, pero sin concretar
cuál es el momento más adecuado en este periodo (Samama et al, 2006, Geerts et al
2008). Sólo la Guía NICE menciona que es precisamente ese periodo en el postoperatorio
el más adecuado para el inicio de la tromboprofilaxis en cirugía ortopédica, aunque
reconoce que esta recomendación se encuentra “fuera de indicación” debido a las
posibles implicaciones con un incremento del sangrado que ello pudiera determinar
debido a la falta de evidencia en este sentido (Guía NICE, 2010).
Antecedentes y Justificación 43
A estas cuestiones se añade la realización frecuente de este tipo de intervenciones
también en programas de cirugía de tarde (en un estudio observacional realizado en
nuestro país se recoge que casi el 30% de los pacientes que se intervienen de ATR o ATC
ingresan en el hospital el mismo día de la intervención (Abad et al, 2007)). En estos casos
la administración de la tromboprofilaxis 12 horas antes de la cirugía resulta en muchas
ocasiones complicada. Finalmente, la generalización de los procesos de cirugía mayor
ambulatoria en otros procedimientos quirúrgicos en que el paciente no queda ingresado
tras la intervención quirúrgica, ha contribuido también a que sea ya habitual el inicio de la
profilaxis antitrombótica en el postoperatorio, evitando únicamente la administración de la
dosis preoperatoria. No en vano, las “ocho de la tarde” se ha convertido en muchos
Hospitales en la llamada “hora de las heparinas”, debido a que es ése precisamente el
momento más común de administración de la primera y de las siguientes dosis de HBPM.
En este sentido, hay que destacar que existen pocos estudios en los que se
compare directamente el inicio preoperatorio de una HBPM 12 horas antes de la cirugía
con el inicio postoperatorio antes de las 12 horas tras el final de la misma (Navarro-Quilis
et al, 2003), pero no existe ninguno de ellos en los que se haga la comparación
empleando el mismo fármaco.
Enoxaparina: breve revisión bibliográfica
Enoxaparina es la HBPM de mayor uso en todo el mundo. Desde que en 1986 se
llevara a cabo en Estados Unidos el primer estudio con el fármaco en cirugía de cadera
(Turpie et al, 1986), la entrada en pubmed como “enoxaparin” aporta 2971 referencias en
los últimos 25 años. De hecho, la importancia del fármaco se entiende aún mejor cuando
se revisan los artículos de los nuevos fármacos que han ido surgiendo en los últimos años
en la indicación de profilaxis tromboembólica, en los que fondaparinux, dabigatrán,
44 Antecedentes y Justificación
rivaroxabán o apixabán (Bauer KA et al, 2002; Eriksson BI et al, 2007(1); Turpie AGG et
al, 2009; Lassen MR et al, 2010) se estudian frente a enoxaparina que es considerada a
todos los efectos como el “patrón oro” con el que compararse en términos de seguridad y
eficacia.
Algunos de los artículos que se pueden considerar históricamente más interesantes
se revisan a continuación, incluyendo las dos revisiones sistemáticas en que se comparan
los protocolos de administración de enoxaparina (Hull et al, 2001; Stebel et al, 2002), un
reciente análisis post hoc en que se justifica la supuesta necesidad del inicio antes de la
cirugía (Lassen, 2009) y terminando con dos muy recientes revisiones sobre el tema.
- Como se ha comentado, en 1986 se publicó el primer ensayo clínico llevado a
cabo en Estados Unidos comparando enoxaparina con placebo en pacientes
sometidos a cirugía de cadera y en el que se comenzó la administración del
fármaco de 12 a 24 horas después de la intervención quirúrgica a dosis de 30 mg
cada 12 horas (Turpie et al, 1986). Los resultados de este estudio pusieron de
manifiesto que la incidencia de TVP detectada por flebografía fue del 12% (6/50) y
42% (21/50) de los pacientes tratados y el placebo (p=0.0007) respectivamente.
- En el año 1991 se publica un estudio en que se compara enoxaparina con HNF
en 665 pacientes sometidos a prótesis total de cadera en un estudio doble-ciego,
521 con flebografías evaluables (Levine et al, 1991). Los pacientes recibieron
enoxaparina (30 mg cada 12 horas) o HNF (7500 UI cada 12 horas) durante 10 a
14 días, comenzando su administración 12 a 24 horas después de la intervención.
La incidencia de TVP fue del 19.4 % y 23.2% de los pacientes en los grupos de
enoxaparina y HNF, respectivamente (p>0.2). Por su parte, la incidencia de TVP
proximal fue 5.4% y 6.5% (p>0.2) y se presentaron complicaciones hemorrágicas
totales de 5.1% y 9.3% (p=0.035).
Antecedentes y Justificación 45
- En el mismo año se realiza un estudio en el que a 188 pacientes sometidos a
artroplastia total de cadera se les administró enoxaparina en tres protocolos
diferentes (Planés et al, 1991). Se realizó flebografía a los 13 días de la
intervención quirúrgica: 40 mg empezando 12 horas tras la cirugía, 20 mg
administrados 12 horas tras el final de la cirugía y siguiendo con 40 mg a las 12
horas y después cada 24 horas, y un tercer grupo en el que se aplicó la pauta de
40 mg 12 horas antes de la cirugía y después cada 24 horas. Los resultados
mostraron que la incidencia de TVP proximal (6%, 6.7% y 6.5%,
respectivamente), no presentó diferencias significativas; sí hubo una reducción
significativa de la incidencia de la TVP distal (11%, 5% y 0, respectivamente,
p=0.007). No se produjeron diferencias en la incidencia de complicaciones
hemorrágicas.
- En el año 1992 se hace un estudio similar al de Turpie de 1986, pero llevado a
cabo en cirugía de artroplastia de rodilla (Leclerc et al, 1992). En éste 131
pacientes recibieron enoxaparina (30 mg cada 12 horas) o placebo la mañana
siguiente a la intervención. Se detectó TVP mediante flebografía bilateral en 17%
y 58%, respectivamente, lo que representó una reducción del riesgo del 71% en
el grupo que recibió enoxaparina (p<0.0001). Las complicaciones hemorrágicas
fueron similares en ambos grupos (6% en el grupo de tratamiento y 8% en el de
placebo, p=0.71). Los autores concluyen que el inicio postoperatorio de
enoxaparina es efectivo y seguro para reducir la frecuencia de TVP también en
cirugía mayor de rodilla.
- Posteriormente, en el año 1994 se publican los resultados de un estudio doble
ciego que comparó la eficacia de tres pautas de administración de enoxaparina
en 568 pacientes sometidos a prótesis total de cadera (Spiro et al, 1994): a) 10
46 Antecedentes y Justificación
mg una vez al día, b) 40 mg una vez al día y c) 30 mg dos veces al día. En todos
los pacientes la profilaxis se inició en las primeras 24 horas del postoperatorio y
se mantuvo durante 7 días. Se detectó mediante flebografía TVP en 25 %, 14% y
11% de pacientes que recibieron 10 mg, 40 mg o 60 mg de enoxaparina al día,
respectivamente. Estas diferencias fueron significativas comparando la pauta de
10 mg con el resto, pero no alcanzaron significación al comparar 40 mg una vez al
día con 30 mg cada 12 horas. Por otra parte, se produjo un número
significativamente mayor de complicaciones hemorrágicas en los pacientes que
recibieron 30 mg dos veces al día (13%) que el grupo que recibió 10 mg (5%),
pero no hubo diferencias significativas con el grupo que recibió 40 mg diarios
(11%). Los autores concluyen que tras la cirugía enoxaparina 30 mg/12 horas o
40 mg diarios es más efectivo que 10 mg/día para prevenir la TVP en prótesis de
rodilla, con incidencia de hemorragia baja, y que ambas pautas proporcionan
similar profilaxis.
- En la búsqueda de la pauta óptima de enoxaparina y teniendo en cuenta que ya
se consideraba hacia mediados de los años 90 que era imprescindible la
administración de tromboprofilaxis, se publica otro estudio aleatorizado y abierto
(no doble ciego) en el mismo año (Colwell et al, 1994). Se evaluó la eficacia y
seguridad de la administración postoperatoria de enoxaparina durante 7 días en
cirugía de prótesis de cadera. Se asignaron 607 pacientes a tres grupos: a) uno
recibió 30 mg de enoxaparina cada 12 horas, empezando en las primeras 24
horas tras la intervención, b) otro grupo recibió 40 mg de enoxaparina, según la
misma pauta postoperatoria y c) un grupo control al que se administraron 5000 UI
de HNF cada 8 horas, también después de la intervención. Se detectó TVP en 5%
en el grupo de 30 mg/12h de enoxaparina, 15% en el grupo de 40 mg/24h y 12%
Antecedentes y Justificación 47
en el grupo de HNF. Estos datos suponen que la administración postoperatoria de
30 mg/12h de enoxaparina consigue una reducción estadísticamente significativa
en la incidencia de TVP en comparación con 40 mg (p=0.0002) iniciada en el
postoperatorio en las primeras 24 horas tras la cirugía y con 15.000 UI HNF
(p=0.03). No se produjeron diferencias significativas en la incidencia de
complicaciones hemorrágicas, aunque fueron más frecuentes tras la
administración de 30 mg de enoxaparina (4%) o HNF (6%) que cuando se
utilizaron 40 mg de enoxaparina (1%).
- En el año 1996, se realiza un estudio similar al de Colwell y colaboradores en
1994 pero en prótesis de rodilla (Leclerc et al, 1996), encontrando con
enoxaparina 30mg/12 h postoperatoria una reducción significativa de la TVP total
vs warfarina (37% vs 52%; p=0.003 en 441 pacientes) sin que se produjeran
diferencias significativas con respecto a las complicaciones hemorrágicas graves.
- En un ensayo clínico doble ciego cuyo objetivo principal era valorar la eficacia y
seguridad de la enoxaparina en pacientes sometidos a prótesis total de cadera
bajo anestesia espinal con medias de compresión gradual, se comparó la
administración de 40 mg de enoxaparina comenzando pasadas 6 horas de la
intervención, con placebo (Samama et al, 1997). Entre los 170 pacientes
evaluados, la incidencia de TVP fue de 14.1% en el grupo tratado y 37.3% en el
placebo (p=0.0016). Se produjeron complicaciones hemorrágicas en 33 pacientes
del grupo tratado y 20 en el grupo placebo (p<0.04). No se presentaron
complicaciones neurológicas en ningún paciente. Esta pauta postoperatoria se
adoptó de acuerdo a las recomendaciones francesas en relación con la anestesia
regional y anticoagulación publicadas en 1992.
48 Antecedentes y Justificación
- Otros estudios similares realizados unos años después emplearon dosis de
enoxaparina 30 mg/12 h, iniciado su administración según la pauta postoperatoria
habitual en Estados Unidos (Comp et al, 2001; Fizgerald et al, 2001).
- En el año 2001, ante la naciente controversia sobre el momento óptimo de
administración de la HBPM en régimen de tromboprofilaxis, fundamentalmente en
cirugía ortopédica, se publica una primera revisión sistemática en artroplastia de
cadera que analiza la cuestión (Hull et al, 2001). Los autores concluyen que el
inicio entre las 6 y las 8 horas después de finalizar la cirugía, a la mitad de la
dosis habitual resulta más eficaz que si la administración se realiza a las 24 horas
o se inicia antes de la intervención, y también que es más segura en términos de
hemorragia asociada que la administración 2 horas antes de la cirugía. En las
conclusiones, los autores remarcan que el momento de administración de la
HBPM sí tendría influencia en la incidencia de eventos trombóticos y
hemorrágicos, siendo importante tener en cuenta que el retraso en dicha
administración resultaría en un protocolo subóptimo de tromboprofilaxis.
- Un año después se publica un segundo artículo de revisión sistemática (Strebel et
al, 2002). Su análisis se centra en la comparación de la administración
preoperatoria (12 horas antes de la cirugía), perioperatoria (entre 12 horas antes y
12 horas después de la cirugía) y postoperatoria (más allá de las 12 horas tras la
intervención quirúrgica). En los resultados se expresa que entre los pacientes que
recibieron una HBPM en régimen preoperatorio en los estudios analizados, la
incidencia de TVP fue del 19.2%, frente al 12.4% de los del grupo perioperatorio y
del 14.4% de los del postoperatorio. En términos de seguridad, los resultados
muestran una incidencia del 1.4% frente al 6.3% y 2.5% respectivamente. Sus
conclusiones reflejan que no es posible ser tajante en afirmar que la profilaxis
Antecedentes y Justificación 49
preoperatoria presente ventajas en la eficacia sobre la postoperatoria, y que la
administración perioperatoria sí sería más eficaz, pero a costa de un mayor índice
de hemorragias, que se debería tener en cuenta.
- Finalmente, se ha publicado un análisis de la eficacia de la administración de
enoxaparina en el postoperatorio, iniciando la misma en el momento en que se
debería haber dado la segunda dosis de la misma (es decir, evitando sólo la
primera dosis y no modificando la pauta de administración, o lo que es lo mismo,
iniciando la profilaxis a partir no antes de las 12 horas tras el final de la cirugía)
(Lassen, 2009). El resultado de este análisis hace sugerir al autor que este
protocolo de profilaxis es subóptimo y no debería emplearse, en tanto hay otros
protocolos de administración de enoxaparina en el preoperatorio que sí han
demostrado su eficacia.
- La revisión de los protocolos actuales en tromboprofilaxis en artroplastia de
cadera es objeto de una revisión recientemente publicada (Lazo-Langner et al,
2009) en que se hace un repaso de las cuestiones más importantes y también las
más controvertidas. Los autores hacen hincapié en la necesidad de aplicar
protocolos de tromboprofilaxis que sean cada vez más eficaces, destacando que
en los últimos años algunos factores como la deambulación precoz tras la cirugía,
la realización de las intervenciones quirúrgicas con anestesia epidural, la
disminución de los tiempos quirúrgicos o el empleo frecuente de medidas de
prevención físicas junto a las farmacológicas, han hecho que la prevalencia de la
enfermedad tromboembólica sea mucho menor que hace varios años. Se
mantienen algunos de los aspectos controvertidos, sobre todo cuando la
tromboprofilaxis elegida es con HBPM, en relación con la duración de la misma,
con la preferencia o no del empleo de fondaparinux (que en algunos pacientes
50 Antecedentes y Justificación
podría resultar beneficioso), la posibilidad de intercambio entre las distintas
HBPM , o, una vez más, el momento idóneo de administración de la HBPM. En
este y otros aspectos, los autores no extraen conclusiones definitivas y, a pesar
de los intentos para clarificarlos, se sigue manteniendo la incertidumbre en estos
aspectos.
- Las diferencias entre las recomendaciones publicadas por las Sociedades
Científicas son el objeto de revisión y comentario de un artículo aparecido hace
sólo unos meses y que merece ser comentado (Sheth et al, 2010). Así, los
autores profundizan en que entre la guía de la ACCP y la guía de los cirujanos
ortopédicos existe la diferencia fundamental de la opinión de los primeros en
considerar que las TVP asintomáticas son relevantes clínicamente, mientras que
la guía de profilaxis de los segundos refleja la preocupación de los mismos sobre
todo por las TVP sintomáticas, los embolismos pulmonares y el riesgo de
sangrado. En este sentido, se estimula a que los protocolos de profilaxis se
apliquen de forma individualizada, en base precisamente al riesgo trombótico y
hemorrágico de cada paciente en cada circunstancia, recomendándose que se
estratifique en función de ambos riesgos a todos los pacientes.
Antecedentes y Justificación 51
Así pues, y a partir del estudio teórico realizado, se establecen las siguientes
bases de la hipótesis de trabajo:
- La eficacia y seguridad de la administración de enoxaparina en régimen de
tromboprofilaxis para los pacientes que se intervienen de artroplastia total de
cadera o rodilla, cuando ésta se inicia 12 horas antes de la cirugía (40 mg/24h sc.),
ha sido ampliamente demostrada y validada en múltiples estudios y en la práctica
clínica diaria. Este régimen de tromboprofilaxis con enoxaparina es el aprobado y
empleado mayoritariamente en Europa.
- La administración de enoxaparina como tromboprofilaxis en pacientes intervenidos
de artroplastia total de cadera o rodilla, de inicio en el postoperatorio se ha validado
ampliamente en cuanto a eficacia y seguridad cuando el protocolo empleado ha
sido 30 mg/12h sc de inicio a las 12 horas del final de la cirugía. Se trata de un
protocolo empleado casi de forma exclusiva en Estados Unidos, donde está
aprobado y donde el protocolo anterior no está permitido.
- La administración de enoxaparina en régimen de tromboprofilaxis en pacientes
intervenidos de artroplastia total de cadera o rodilla, a dosis de 40 mg/24h sc,
administrando la primera de ellas en el periodo postoperatorio, entre las 6 y las 12
horas tras la finalización de la cirugía, no ha sido evaluada en términos de eficacia
ni de seguridad, ni de forma aislada ni comparativamente con otros regímenes de
tromboprofilaxis en los que se hubiera empleando enoxaparina.
52 Antecedentes y Justificación
Por lo tanto, el presente estudio observacional nace de la necesidad de esclarecer
esta controversia en la práctica diaria, dada la ausencia de estudios comparativos con el
mismo fármaco, en que se evalúe el protocolo de administración preoperatoria (inicio de la
tromboprofilaxis con una HBPM 12 horas antes de la cirugía) con el inicio de
administración de la HBPM en el postoperatorio (entre las 6 y las 12 horas después de la
finalización de la cirugía).
Antecedentes y Justificación 53
54 Antecedentes y Justificación
HIPÓTESIS Y OBJETIVOS
HIPÓTESIS DE TRABAJO
La tromboprofilaxis con enoxaparina 40 mg/ 24h sc de inicio en el postoperatorio
(6-12 horas) en pacientes que se intervienen de artroplastia total de cadera o rodilla es al
menos tan eficaz como el inicio de dicha profilaxis 12 horas antes de la intervención.
La tromboprofilaxis con enoxaparina 40 mg/24h sc de inicio en el postoperatorio
(6-12 horas) en pacientes que se intervienen de artroplastia total de cadera o rodilla es al
menos tan segura como el inicio de dicha profilaxis 12 horas antes de la intervención.
Hipótesis y objetivos 57
OBJETIVOS
Objetivo principal
Comprobar la existencia de una incidencia similar o menor de eventos trombóticos
sintomáticos (trombosis venosa profunda y/o tromboembolismo pulmonar) acontecidos en
el ámbito de la cirugía ortopédica mayor (artroplastia total de cadera o rodilla, unilateral o
bilateral) en los pacientes que reciben profilaxis tromboembólica con enoxaparina a dosis
de 40 mg/24h administrada de forma subcutánea en el postoperatorio (6-12 horas) frente
a su administración 12 horas antes de la cirugía.
Objetivos secundarios
Comprobar la existencia de una incidencia similar o menor de sangrados
acontecidos en el ámbito de la cirugía ortopédica mayor (artroplastia total de cadera o
rodilla, unilateral o bilateral) en los pacientes que reciben profilaxis tromboembólica con
enoxaparina a dosis de 40 mg/24h administrada de forma subcutánea en el
postoperatorio (6-12 horas) frente a su administración 12 horas antes de la cirugía.
Comprobar la existencia de una incidencia similar o menor de fallecimientos
acontecidos en el ámbito de la cirugía ortopédica mayor (artroplastia total de cadera o
rodilla, unilateral o bilateral), relacionados con eventos trombóticos y/o hemorrágicos, en
los pacientes que reciben profilaxis tromboembólica con enoxaparina a dosis de 40 mg/
24h administrada de forma subcutánea en el postoperatorio (6-12 horas) frente a su
administración 12 horas antes de la cirugía.
58 Hipótesis y objetivos
PARTE EXPERIMENTAL
MATERIAL Y MÉTODOS
DISEÑO DEL ESTUDIO
Se trata de un estudio observacional, retrospectivo, abierto, no aleatorizado,
multicéntrico para evaluar la eficacia clínica y la seguridad de dos esquemas de
administración de enoxaparina en la profilaxis de la trombosis venosa perioperatoria en
pacientes que se sometieron a artroplastia total de cadera o rodilla y que recibieron
enoxaparina como tromboprofilaxis. La eficacia se evaluó por la incidencia clínica de
eventos tromboembólicos (TVP y/o TEP) y la seguridad por la incidencia de efectos
adversos (hemorragia significativa y/o fallecimiento debido a trombosis y/o hemorragia). El
seguimiento de todos los pacientes fue de 90 días a partir del momento de la intervención
quirúrgica.
A todos los pacientes se administró enoxaparina (Clexane (R), Sanofi-Aventis, París,
Francia) a dosis de 40 mg/24h, de forma subcutánea, en uno de los dos siguientes
regímenes de administración (figura 6):
- Tromboprofilaxis preoperatoria: Administración de la primera dosis de
enoxaparina en el periodo preoperatorio, alrededor de 12 horas antes del inicio de
la cirugía, denominándose genéricamente a este grupo “G-PRE”.
- Tromboprofilaxis postoperatoria: Administración de la primera dosis de
enoxaparina en el periodo postoperatorio, entre 6 y 12 horas después de la
finalización de la cirugía, denominándose a este grupo “G-POST”.
Material y Métodos 63
64 Material y Métodos
No existió randomización de los pacientes y el protocolo de tromboprofilaxis elegido
dependió de la práctica clínica diaria de cada Hospital o, incluso, de cada médico dentro
de cada uno de los Centros participantes en el estudio, formando parte dela práctica
habitual de los mismos.
Para la recogida de datos se incluyeron 60 Centros Hospitalarios, designándose un
responsable en cada uno de ellos. Los datos del estudio se recogieron de forma
retrospectiva, incluyendo los pacientes que cumplían los criterios de inclusión de forma
consecutiva. El periodo de estudio fue de tres años, desde enero del año 2000 hasta
diciembre del 2003.
En la figura 7 se recoge el cuadro flujo de recogida de información y seguimiento
de los pacientes en función del grupo de tromboprofilaxis que recibieron, según la práctica
habitual de cada Servicio de Cirugía Ortopédica donde se realizó la intervención
quirúrgica.
Material y Métodos 65
66 Material y Métodos
CRITERIOS DE INCLUSIÓN Y EXCLUSIÓN
Los pacientes se incluyeron en el estudio en base a los siguientes criterios de
inclusión:
- Edad igual o superior a 18 años, ambos sexos.
- Intervención quirúrgica programada en la que se realizó artroplastia total de
cadera o rodilla, unilateral o bilateral.
- La intervención quirúrgica se llevó a cabo en una Unidad o Servicio de Cirugía
Ortopédica.
- La profilaxis de la ETEV se realizó con enoxaparina a dosis de 40 mg/24h,
administrada de forma subcutánea, en uno de los dos regímenes descritos en el
apartado de Material y Métodos, durante el tiempo que cada Facultativo
responsable del paciente consideró adecuado.
Se establecieron como criterios de exclusión específicos los siguientes:
- Realización de artroplastia de cadera o rodilla en el contexto de enfermedad
neoplásica activa y como consecuencia de la misma.
- Antecedente de ETEV en los últimos 6 meses.
- Tratamiento con anticoagulación oral (acenocumarol o warfarina) por cualquier
causa.
Material y Métodos 67
RECOGIDA DE DATOS
Se recogieron los siguientes datos procedentes de la Historia Clínica:
- Demográficos estándar: Sexo, edad, peso.
- Relacionados con la cirugía: Tipo de cirugía a que fue sometido el paciente
(artroplastia total de cadera o artroplastia total de rodilla, unilateral o bilateral),
fecha de la cirugía, tipo de anestesia (general, neuraxial, combinada), duración de
la cirugía.
- Relacionados con la tromboprofilaxis: Momento de inicio de la tromboprofilaxis
(administración de enoxaparina 40 mg/24h sc iniciada alrededor de 12 horas antes
de la cirugía vs 6-12 horas tras la finalización de la misma), duración de la
tromboprofilaxis.
- Comorbilidades asociadas: cardiopatía filiada, hipertensión arterial, insuficiencia
respiratoria crónica.
- Factores de riesgo relacionados con la enfermedad tromboembólica venosa:
antecedentes personales de episodios previos enfermedad tromboembólica
venosa, existencia de venas varicosas, obesidad (definida como IMC > 30),
inmovilización previa (definida como permanencia en cama al menos 5 días antes
del acto quirúrgico), diabetes que precisara tratamiento con antidiabéticos orales o
insulina.
- Factores de riesgo potencialmente relacionados con riesgo hemorrágico:
trombopenia (recuento plaquetario inferior a 100.000 plaquetas/microlitro), diátesis
hemorrágica conocida y filiada por parte del paciente, insuficiencia renal crónica
(definida como concentración plasmática de creatinina igual o superior a 2 mg/dL).
68 Material y Métodos
- Relacionados con la eficacia: Diagnóstico clínico de evento trombótico (trombosis
venosa profunda o tromboembolismo pulmonar), método de confirmación del
mismo (en base a los estándares de cada centro hospitalario), momento en que se
produjo el evento trombótico en relación con la cirugía (tiempo transcurrido desde
la cirugía hasta la aparición del evento trombótico) y con la tromboprofilaxis (si
sigue con la administración de enoxaparina 40 mg/24h o si ha finalizado la
administración de la misma, y en este caso cuánto tiempo transcurrió desde la
última dosis administrada).
- Relacionados con la seguridad: A) Diagnóstico de evento hemorrágico, momento
en que se produjo, relación temporal con la cirugía (tiempo transcurrido desde la
cirugía hasta la aparición del sangrado) y con la tromboprofilaxis (si sigue con la
administración de enoxaparina 40 mg/24h o si ha finalizado la administración de la
misma, y en este caso cuánto tiempo transcurrió desde la última dosis
administrada). B) Muerte del paciente relacionada con el desarrollo de un evento
trombótico y/o hemorrágico.
Material y Métodos 69
DIAGNÓSTICO DE ENFERMEDAD TROMBOEMBÓLICA VENOSA
El diagnóstico de eventos trombóticos en el ámbito de la ETEV (TVP o TEP) se
realizó inicialmente de forma clínica, con valoración retrospectiva en un análisis de tres
meses desde la realización de la intervención quirúrgica.
La TVP sintomática se diagnosticó tomando como base el algoritmo de Wells
evaluando los signos y síntomas que la hacen sospechar (edema, dolor, enrojecimiento,
incremento de temperatura a nivel local, etc.) en alguno de los miembros inferiores. El
diagnóstico de confirmación se hizo con una prueba de imagen, ecografía y/o venografía
según la práctica habitual de cada Hospital.
Los síntomas clínicos que hicieron sospechar un TEP se siguieron necesariamente
de un diagnóstico de confirmación mediante la realización de una gammagrafía pulmonar
y/o tomografía axial computerizada, en función de la práctica habitual de cada Centro.
70 Material y Métodos
DEFINICIONES
-Trombosis venosa profunda: evento trombótico en territorio venoso de miembros
inferiores, con diagnóstico clínico de sospecha en base al algoritmo de Wells y
confirmación posterior por eco-Doppler y/o venografía.
- Tromboembolismo pulmonar: diagnóstico clínico de sospecha en base al
algoritmo de Wells y confirmación posterior mediante un método de imagen
adecuado (TAC o gammagrafía pulmonar).
- Sangrado: hemorragia clínicamente significativa en el lugar de la intervención
(herida quirúrgica en cadera o rodilla en función del tipo de cirugía a que sea
sometido el paciente), hemorragia digestiva alta o baja, hematuria macroscópica.
Material y Métodos 71
TAMAÑO MUESTRAL
Asumiendo una incidencia de eventos trombóticos sintomáticos de alrededor del
2.5% en la población de estudio y entendiendo que ambos protocolos deberían ser
equivalentes en eficacia y seguridad, se calculó la necesidad de inclusión de 1407
pacientes evaluables en cada uno de los grupos (G-PRE y G-POST), fijando una potencia
del estudio del 80% (pow=0.80) y un nivel de significancia estadística del 5% (alfa=0.05).
Dado que se trata de un estudio observacional retrospectivo y de práctica diaria, se
supuso un porcentaje de pacientes recogidos no evaluables de alrededor del 15%.
Igualmente, se supuso que en la práctica habitual el G-PRE está más extendido que el G-
POST en un porcentaje de alrededor del 20% (60% vs 40% si sólo se tienen en cuenta
ambos protocolos). Con todo ello se calculó un tamaño muestral de estudio de 3500
pacientes (2800 + 420 + 280). Para estos cálculos se empleó el programa estadístico de
cálculo de tamaño muestral “Ene” (versión 2.0).
72 Material y Métodos
ANÁLISIS ESTADÍSTICO
Para la presentación de los resultados se emplearon estadísticos descriptivos
habituales para datos numéricos: media, desviación estándar, valor porcentual, rango y
mediana, donde son adecuados cada uno de ellos.
Los datos porcentuales relacionados con los aspectos demográficos se
proporcionaron con un decimal (aproximación a la décima). Los datos porcentuales que
hacen referencia a la incidencia de eventos trombóticos o hemorrágicos y los que aportan
información sobre el riesgo de padecer un evento trombótico o hemorrágico en forma de
odds ratio, se mostraron con dos decimales (aproximación a la centésima). Los datos de
significación estadística se proporcionaron con tres decimales (aproximación a la
milésima).
El análisis comparativo de los datos obtenidos se realizó mediante el estadístico ji-
cuadrado. En los casos en que los resultados de las poblaciones de cada uno de los
grupos de estudio presentaron algún desequilibrio se realizó un análisis de regresión
logística de Cox con los factores de desequilibrio, realizando posteriormente el análisis
comparativo mediante el citado estadístico.
Para los resultados de los objetivos principal y secundarios se proporcionaron
datos de significación estadística y de riesgo relacionado en forma de odds ratio,
aportando el intervalo de confianza al 95%.
Para la representación temporal de los eventos trombóticos se emplearon
diagramas de curvas acumulativas tipo Kaplan-Meier, y para las comparaciones entre
grupos, el test log-rank y el log-rank estratificado.
Se consideró significancia estadística si el valor de p era inferior a 0.050.
Material y Métodos 73
ASPECTOS ÉTICOS
Este estudio se llevó a cabo según los estándares aceptados globalmente de
Buenas Prácticas Clínicas (como se definen en la Guía ICH E6 para Buenas Prácticas
Clínicas, 1 de Mayo de 1996), de acuerdo con la Declaración de Helsinki y las leyes
locales.
La profilaxis administrada a los pacientes formó parte del tratamiento habitual que
reciben quienes son intervenidos de de artroplastia total de cadera o rodilla. Su
prescripción fue incluida en el consentimiento informado que cada uno de los pacientes
firma previamente a la intervención quirúrgica.
El estudio objeto de esta Tesis Doctoral no requirió la obtención del consentimiento
informado específico por parte de los pacientes para la evaluación de los datos de su
Historia Clínica. En el periodo de realización el estudio (enero 2000-diciembre 2003) en la
legislación española se mantenía vigente el Real Decreto 561/1993 (BOE 114, de 13 de
Mayo [RCL 1993, 1476]) por el que se establecían los requisitos para la realización de
ensayos clínicos con medicamentos, excluyéndose los estudios observacionales con
fármaco de dicho requisito.
74 Material y Métodos
RESULTADOS
PACIENTES
Para este estudio se recogieron datos de 3595 pacientes en 60 Servicios de
Cirugía Ortopédica y Traumatología ubicados en 59 hospitales de toda España (Anexo 1),
intervenidos entre enero de 2000 y Diciembre de 2003. De ellos se valoraron como
adecuados para evaluación por cumplimento del protocolo 2954, de los que quedaron
incluidos para el análisis final 2775. De los pacientes excluidos, 179 lo fueron en este
momento por pérdida de datos, por tener datos incompletos para el análisis de eficacia y
de seguridad o porque el seguimiento fue inferior a 90 días; hubo 741 pacientes excluidos
por incumplimiento del protocolo, de los cuales 428 habían recibido la dosis de
enoxaparina más de 12 horas antes de la cirugía y 313 la habían recibido más de 12
horas después del final de la intervención. De los citados 2775 pacientes incluidos para el
análisis final, 2699 fueron incluidos en el análisis de seguridad y 2688 en el de eficacia;
ambos análisis se llevaron a cabo en un total de 2612 pacientes. En la figura 8 se muestra
el flujo de inclusión-exclusión de pacientes.
En la tabla 10-A se recogen los datos demográficos básicos del estudio para los
pacientes valorados para eficacia y en la tabla 10-B los correspondientes a los pacientes
analizados para seguridad; en las tablas 11 y 12 se muestran separadamente datos
relacionados con el tipo de anestesia y duración de la cirugía, pertenecientes a los 2612
pacientes que fueron analizados tanto para eficacia como para seguridad.
De los 2688 pacientes evaluables para eficacia, 1467 pertenecían al grupo de
administración de enoxaparina en el preoperatorio (G-PRE) (54.6%) y 1221 al grupo de
administración en el postoperatorio (G-POST) (45.4%). Por tipo de intervenciones, la
distribución mostró que 1440 pacientes (53.6%) fueron intervenidos de ATR (en 6 casos la
Resultados 77
ATR fue bilateral) y 1248 pacientes (46.4%) de ATC (en un único caso se realizó una
artroplastia bilateral).
Se consideraron adecuados para el análisis de seguridad 2699 pacientes (1502 y
1197 en el G-PRE y G-POST respectivamente, que equivalen al 55.7% y 44.3%). Para
este análisis la distribución por intervenciones mostró que 1439 pacientes (53.3%) fueron
intervenidos de ATR (seis casos de ATR bilateral) y 1260 pacientes (46.7%) de ATC (un
caso de ATC bilateral).
El tiempo medio de administración de enoxaparina en los 90 días de seguimiento
fue de 33.9 + 11.6 días. La distribución en función del tipo de (G-PRE vs G-POST) o del
tipo de intervención (ATR vs ATC) se recoge en la tabla 13.
Haciendo un subanálisis de estos datos para ver todos los protocolos empleados
en la práctica habitual se encontró que sólo el 3% de los pacientes que fueron
intervenidos de ATR tuvieron una profilaxis de duración inferior a 14 días y el 21% recibió
enoxaparina entre 14 y 27 días; la prolongación de la profilaxis se realizó en el 76%
restante de pacientes, y si bien en el 18% la duración excedió las 6 semanas de duración,
esta cifra se vería reducida hasta sólo el 6% si se supone una hospitalización media de 6
días tras la cirugía y una profilaxis extendida a partir de ese momento de 6 semanas.
Entre los intervenidos de ATC, el 24% recibió la profilaxis durante menos de las 4
semanas establecidas como límite inferior habitualmente, y el 19% recibió una profilaxis
excesivamente prolongada durante más allá de las 6 semanas establecidas como límite
máximo.
78 Resultados
Resultados 79
80 Resultados
Resultados 81
82 Resultados
Resultados 83
84 Resultados
RESULTADOS DE EFICACIA
La incidencia global de pacientes que presentaron una ETEV clínica (que incluye la
presentación en forma de TVP y/o de TEP) entre los 2688 pacientes evaluables fue de
1.86% (50/2688). La comparación entre los grupos mostró una incidencia del 2.31%
(34/1467) entre los pacientes del G-PRE y 1.31% (16/1221) entre los del G-POST (OR
para G-PRE 1.79, IC95 0.98-3.25; p=0.058) (tabla 14).
La incidencia de TVP clínica fue de 1.45% (39/2688). En el estudio diferenciado por
grupos la incidencia fue de 1.84% (27/1467) en el G-PRE y de 0.98% (12/1221) en el G-
POST (OR para G-PRE 1.89, IC95 0.95-3.75; p=0.068).
La incidencia de TEP clínico fue de 0.63% (17/2688) entre todos los pacientes del
estudio. Cuando se desglosó este dato por grupos, se encontró una incidencia de 0.68%
(10/1467) en el G-PRE y de 0.57% (7/1221) en el G-POST (OR para G-PRE 1.19, IC95
0.45-3.14; p=0.725).
De entre los 50 pacientes que presentaron algún evento trombótico, 6 tuvieron
ambos eventos trombóticos: en 3 pacientes el debut fue como TVP, en 2 de ellos como
TEP y en uno de ellos el diagnóstico de TVP y TEP fue simultáneo.
En el Anexo 2 se recogen los datos fundamentales de los 50 pacientes que
sufrieron algún evento trombótico.
Resultados 85
86 Resultados
Se realizó una primera valoración con un análisis univariante de los factores
potencialmente trombogénicos que se habían estudiado (antecedentes personales de
ETEV, obesidad, venas varicosas, sexo -mujer-, encamamiento previo a la cirugía,
Diabetes Mellitus), para poder después emplear en el análisis multivariante únicamente
aquéllos que hubieran resultado significativos. El resultado mostró que (tabla 15):
• los pacientes con antecedentes personales de episodios previos de ETEV
presentaban un riesgo significativamente mayor de desarrollar un nuevo episodio
de ETEV (p<0.001), en relación con la TVP (p<0.001), pero no con el TEP
(p=0.694);
• los pacientes con obesidad (IMC>30) presentaron un riesgo superior cercano a la
significación estadística para el desarrollo de una TVP (p=0.067), pero no para el
desarrollo de TEP (p=0.487); globalmente, no hay significación estadística para
presentar cualquier episodio de ETEV (p=0.114);
• los pacientes con venas varicosas presentaron un riesgo significativamente
superior a desarrollar una TVP (p=0.009), pero no de TEP (p=0.376), estando cerca
de la significación estadística el incremento del riesgo de desarrollo de cualquier
episodio de ETEV (p=0.060);
• el sexo (ser mujer) no resultó significativo en ninguno de los análisis de regresión
que se hicieron (p=0.686 para ETEV, p=0.827 para TVP y p=0.325 para TEP);
• el encamamiento, y la Diabetes Mellitus no presentaron resultados significativos
estadísticamente para el desarrollo de un episodio de ETEV, sea cual fuere éste
(p=0.511 para encamamiento y p=0.868 para Diabetes Mellitus).
Resultados 87
88 Resultados
Con los resultados de este análisis, se decidió aplicar la regresión logística
multivariante a los dos factores que habían presentado alguna significación estadística, es
decir los antecedentes de ETEV y la existencia de venas varicosas. Además, se decidió
ampliar el análisis multivariante incluyendo la obesidad, pues si bien no presentaba una
significación estadística en la influencia sobre el desarrollo de un posterior evento
trombótico, sí existía una discreta diferencia entre el número de obesos en cada uno de
los grupos de profilaxis, minimizando de esta forma el sesgo que la obesidad pudiera
suponer en el estudio.
El resto de factores potencialmente trombogénicos fueron excluidos del análisis de
regresión multivariante. Las razones de esta decisión fueron que en nuestro estudio no
habían mostrado tendencia significativa al desarrollo de algún evento trombogénico y que
las diferencias de pacientes con dichos factores en los grupos de profilaxis eran mínimas
y en ningún caso significativas.
Se realizó el citado análisis de regresión logística multivariante empleando
conjuntamente como predictores los antecedentes de ETEV, la obesidad y la venas
varicosas, junto al protocolo de referencia (administración de enoxaparina en el
preoperatorio), siendo las variables-respuesta la incidencia de TVP y TEP
alternativamente. Los resultados de riesgo (expresados en forma de odds ratio, con los
IC95 y el p-value) se recogen en la tabla 16 y muestran que:
• Los pacientes pertenecientes al G-PRE presentan una tendencia a un mayor
riesgo de desarrollo de TVP (OR=1.61, IC95 0.80 - 3.23), sin alcanzar la
significancia estadística (p=0.183). En relación al riesgo de que aparezca un TEP
en estos pacientes comparativamente con los pertenecientes al G-POST, el riesgo
es mínimo (OR=1.16, IC95 0.44 - 3.08) y no estadísticamente significativo
(p=0.755).
Resultados 89
• Los pacientes que tienen una historia previa de haber padecido un episodio de
ETEV presentan un riesgo importante y significativo de desarrollar un nuevo
episodio de ETEV en forma de TVP (OR=6.37, IC95 2.77 - 14.63; p<0.001).
Igualmente, el riesgo inherente a esta situación personal del paciente en relación
con un TEP tras la cirugía es elevado y significativo (OR=6.30, IC95 1.73 - 22.87,
p=0.005).
• Los pacientes obesos son más propensos a padecer una ETEV postquirúrgica de
forma significativa en forma de TVP (OR=2.11, IC95 1.06 - 4.20; p=0.033). Su
predisposición al TEP es menor (OR=1.55, IC95 0.58 - 4.19) y no alcanza la
significación estadística (p=0.384).
• Las venas varicosas son un factor de riesgo evidente y significativo de desarrollo
de un episodio de ETEV postquirúrgico en forma de TVP (OR=2.54, IC95 1.28 -
5.04; p=0.008). Sin embargo, no suponen riesgo incrementado para que el episodio
trombótico sea un TEP (OR=0.89, IC95 0.29 - 2.70; p=0.834).
90 Resultados
Resultados 91
De entre los pacientes incluidos en el análisis, 1440 (53.6%) fueron intervenidos
para realizar una ATR y 1248 (46.4%) para realizar una ATC. Se ha llevado a cabo el
mismo análisis de eficacia presentado para todos los pacientes de forma separada para
cada uno de los tipos de cirugía. A continuación se detallan los resultados.
Pacientes intervenidos de ATR
De los 1440 pacientes de este grupo, 782 (54.3%) pertenecían al G-PRE y
658 (45.7%) al G-POST. La incidencia global de pacientes con ETEV en este grupo
fue de 1.67% (24/1440), con una incidencia de TVP del 1.18% (17/1440) y de TEP
del 0.62% (9/1440). En dos pacientes que pertenecían al G-POST la aparición
clínica de una TVP fue seguida a los 3 y 4 días respectivamente de un TEP clínico.
Respectivamente y por grupos, la incidencia de pacientes con algún evento
trombótico se recoge en la tabla 17. De los 24 pacientes que presentaron eventos
trombóticos, 13 pertenecían al G-PRE (incidencia de 1.66%, 13/782) y 11 al G-
POST (incidencia del 1.67%, 11/658) (p=0.990). De los 17 pacientes que
presentaron una TVP clínica 9 pertenecían al G-PRE (incidencia de 1.15%, 9/782)
y 8 al G-POST (incidencia de 1.22%, 8/658) (p=0.910). En relación con la
incidencia de TEP sintomático, los resultados mostraron que de los 9 pacientes que
lo presentaron 4 habían recibido la enoxaparina según el protocolo G-PRE
(incidencia del 0.51%, 4/782) y 5 según el protocolo G-POST (incidencia del 0.76%,
5/658) (p=0.554).
Por lo tanto, la comparación de estos eventos trombóticos no muestra
ninguna significación estadística en el riesgo inherente a cada uno de los
protocolos entre los pacientes pertenecientes a G-PRE y G-POST tanto en ETEV
92 Resultados
(OR=0.99, IC95 0.44 - 2.23; p=0.990), TVP (OR=0.95, IC95 0.36 - 2.47; p=0.910)
como en TEP (OR=0.67, IC95 0.18 - 2.51; p=0.554).
Realizado el mismo análisis de regresión logística con estos pacientes los
resultados se recogen en la tabla 18. El protocolo empleado no presentó
significancia estadística alguna para el desarrollo de TVP (OR=0.75, IC95 0.28 -
2.02; p=0.569) ni de TEP (OR=0.69, IC95 0.18 - 2.59; p=0.582). Sin embargo, entre
los factores potencialmente trombogénicos, los pacientes con antecedentes de
ETEV presentaron un riesgo mucho mayor de desarrollar un nuevo evento
trombótico del tipo TVP (OR=9.22, IC95 2.99 - 28.44) de forma claramente
significativa (p<0.001); dado el escaso número de pacientes con antecedentes de
ETEV que presentaron TEP en este estudio (únicamente tres casos en total), no
fue posible realizar una valoración estadística del riesgo inherente en este caso.
Los pacientes obesos presentaron una tendencia a tener un mayor riesgo de
desarrollar tanto TVP (OR=2.41, IC95 0.81 - 7.13; p=0.112) como TEP (OR=1.13,
IC95 0.30 - 4.35; p=0.854), aunque en ninguno de los dos casos se alcanzara la
significancia estadística. Finalmente, los pacientes con venas varicosas
presentaron mayor riesgo de desarrollo de TVP (OR=3.13, IC95 1.09 - 9.04) y de
TEP (OR=0.73, IC95 0.14 - 3.64) en el postoperatorio de una intervención de ATR,
de forma significativa sólo en el primer caso (p=0.034 para TVP y p=0.697 para
TEP).
En definitiva, los pacientes que se intervienen de ATR no presentan mayor
riesgo de desarrollo de eventos trombóticos sea cual sea el protocolo de
administración de enoxaparina que se emplee. Aún cuando se pueda observar una
tendencia a que el protocolo de inicio preoperatorio sea algo más eficaz que el de
inicio en el postoperatorio, esta tendencia no adquiere significancia estadística.
Resultados 93
94 Resultados
Resultados 95
Pacientes intervenidos de ATC
De los 1248 pacientes de este grupo, 685 (54.9%) pertenecían al G-PRE y
658 (45.1%) al G-POST. La incidencia global de pacientes con ETEV en este grupo
fue del 2.08% (26/1248), con una incidencia de TVP del 1.76% (22/1248) y de TEP
del 0.64% (8/1248).
Respectivamente y por grupos, la incidencia de pacientes con algún evento
trombótico se recoge en la tabla 19. De los 26 pacientes que presentaron eventos
trombóticos, 21 pertenecían al G-PRE (incidencia de 3.07%, 21/685) y 5 al G-
POST (incidencia del 0.89%, 5/563) (p=0.012). De los 22 pacientes que
presentaron una TVP clínica 18 pertenecían al G-PRE (incidencia de 2.74%
18/685) y 4 al G-POST (incidencia de 0.86%, 4/563) (p=0.017). En relación con la
incidencia de TEP clínico, los resultados mostraron que de los 8 pacientes que la
presentaron 6 habían recibido la enoxaparina según el protocolo G-PRE (incidencia
del 0.88%, 6/685) y 2 según el protocolo G-POST (incidencia del 0.36%, 2/563)
(p=0.267). Estos resultados sugieren que el protocolo G-PRE, en los pacientes
intervenidos de ATC, presenta un riesgo significativamente mayor de desarrollo de
ETEV que el protocolo G-POST (OR=3.53, IC95 1.32 - 9.42; p=0.012), un riesgo
significativamente mayor de presentar una TVP (OR=3.77, IC95 1.27 - 11.21;
p=0.017), sin alcanzar significancia estadística en el caso del TEP (OR=2.48, IC95
0.50 - 12.33; p=0.267).
El análisis multivariante entre los pacientes intervenidos de ATC mostró que
la administración de enoxaparina en el protocolo G-PRE y los antecedentes de
haber padecido una ETEV previamente suponían un riesgo mayor de desarrollo de
una TVP clínica de forma significativa (OR=3.25, IC95 1.08 - 9.80, p=0.036 y OR=
4.66, IC95 1.26 - 17.24; p=0.021 respectivamente); por otra parte, aunque se
96 Resultados
aprecia cierta tendencia, ni la obesidad ni las venas varicosas suponían un riesgo
estadísticamente significativo de padecer una TVP sintomática tras la intervención
de ATC (OR=2.19, IC95 0.86 - 5.55; p=0.099 y OR=2.24, IC95 0.89 - 5.66; p=0.088
respectivamente). En relación con el riesgo de padecer un TEP, el único factor que
presentó significancia estadística fue la historia previa del paciente de haber
padecido un episodio previo de ETEV (OR=20.14, IC95 4.40 - 92.12; p<0.001), pero
ninguno de los otros factores resultaron en incremento de riesgo de forma
significativa (para G-PRE: OR=2.42, IC95 0.47 - 12.41; p=0.290; para obesidad:
OR=2.68, IC95 0.60 - 11.94; p=0.197; para venas varicosas: OR=1.08, IC95 0.23 -
5.11; p=0.913). Estos resultados quedan reflejados en la tabla 20.
En resumen, los pacientes que se intervienen de ATC presentan un mayor
riesgo, de forma significativa, de desarrollar un evento trombótico si se ha
administrado la profilaxis antitrombótica con enoxaparina antes del acto quirúrgico,
siendo menor este riesgo si se realiza tras la cirugía. En estos pacientes los
antecedentes de haber tenido una ETEV previa suponen un riesgo elevado y
significativo de desarrollar un nuevo evento trombótico tras la cirugía, mientras que
ni la obesidad ni las venas varicosas alcanzan significancia estadística en este
sentido, aún cuando se observe una tendencia al incremento del riesgo trombótico.
El resumen de los datos de eficacia, tras la realización de la regresión logística, se
muestran en la figura 9, diferenciando el grupo total de pacientes, y separadamente los
intervenidos de ATR y ATC; todos ellos, en base al grupo G-PRE frente a G-POST al que
pertenecieran.
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MOMENTO DE PRESENTACIÓN
Dentro del análisis de eficacia se hizo un estudio del momento en que se produjo el
primer evento trombótico (TVP o TEP) en cada paciente para cada uno de los tipos de
intervención quirúrgica realizada. En cada uno de ellos se diferenció dicho momento de
presentación en función de los grupos de profilaxis (G-PRE vs G-POST).
Los resultados de este subanálisis se muestran en forma de curvas de Kaplan-
Meier. En la figura 10 se observa el momento de presentación de los 24 primeros eventos
trombóticos en los pacientes que habían sido intervenidos de ATR, diferenciándolos en
función del protocolo administrado: 13 pacientes tuvieron algún episodio de trombosis
clínica dentro de los pertenecientes al G-PRE y 11 pacientes pertenecían al G-POST. En
la tabla 21 se ha hecho una transcripción del momento de presentación del primer evento
trombótico en los pacientes intervenidos de ATR, diferenciándolo mes-a-mes en función
del grupo de profilaxis recibido.
En la figura 11 se recogen los 26 pacientes que habían sufrido algún episodio de
ETEV, separándolos igualmente en los 21 pacientes que lo habían sufrido habiendo
recibido la enoxaparina antes de la cirugía (G-PRE) frente a los 5 pacientes que los
sufrieron habiéndose administrado la enoxaparina tras la intervención.
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MÉTODOS DIAGNÓSTICOS
En el protocolo del estudio se especifica que el diagnóstico clínico de sospecha
debía confirmarse posteriormente con la realización de una prueba de imagen. El método
de confirmación se dejaba a la elección de los clínicos que habían realizado el diagnóstico
clínico, en base a la práctica habitual de cada centro hospitalario, tanto para las TVP
como para los TEP. En el anexo 2 se recogen de forma pormenorizada los métodos
diagnósticos que se emplearon para la confirmación, pero a continuación se hace un
pequeño resumen de los mismos.
• El método diagnóstico de confirmación realizado en los 39 pacientes en los que
se sospechó TVP fue el eco-Doppler, aunque en 4 pacientes se siguió de la
realización de una flebografía para confirmación definitiva del diagnóstico porque el
primero presentaba resultados no concluyentes.
• Entre los 17 pacientes a los que se diagnosticó un TEP los métodos empleados
fueron gammagrafía pulmonar en 9 casos (53%) y TAC helicoidal en 7 (41%). En
un paciente se realizaron ambos métodos diagnósticos porque uno de ellos (no se
especifica cuál) no resultó concluyente.
OTRAS OBSERVACIONES DE EFICACIA
Se estudió también si los pacientes sufrieron o no el evento trombótico mientras
mantenían la tromboprofilaxis o, en caso contrario, cuánto tiempo había transcurrido
desde la suspensión de la misma hasta dicho diagnóstico. Los detalles de estas
observaciones se pueden encontrar en la relación de pacientes con eventos trombóticos
que se recoge en el anexo 2. De entre los 50 pacientes que sufrieron episodios
trombóticos, en 13 de ellos había finalizado el periodo que se había considerado
Resultados 105
adecuado de tromboprofilaxis (7 de ellos habían sido intervenidos de ATC y 6 de ATR). En
cinco de estos pacientes (tres intervenidos de ATC y dos de ATR) la duración de la
tromboprofilaxis fue inferior a 30 días, pero igual o superior a 15; en el paciente restante
(intervenido de ATR y perteneciente al protocolo G-POST) la enoxaparina se administró
únicamente durante 3 días, y posteriormente se cambió la profilaxis a aspirina, no
figurando la justificación de este cambio. El tiempo medio transcurrido desde la
suspensión hasta el diagnóstico de la trombosis fue de 19 días (rango 3-46 días); por tipo
de intervención, el tiempo medio fue de 18 días para las ATR y 20 días para las ATC.
Si se analizan globalmente los 13 pacientes anteriores en los que el evento
trombótico se presentó sin administración concomitante de enoxaparina y si se distribuyen
en función del grupo de tromboprofilaxis al que perteneciera cada uno de ellos, la
distribución es homogénea y no se observan diferencias entre los grupos (figura 12).
106 Resultados
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RESULTADOS DE SEGURIDAD: SANGRADO
Para el análisis de seguridad fueron evaluables 2699 pacientes, de los cuales 1502
(55.7%) pertenecían al G-PRE y 1197 (44.3%) al G-POST. Se observaron eventos
hemorrágicos mayores en 215 de ellos (incidencia global 7.97%). Por grupos, la
incidencia observada fue significativamente mayor en el G-PRE (157/1502, 10.45%) que
en el G-POST (58/1197, 4.85%) (p<0.001) (tabla 22-A). La mayoría de hemorragias que
se consideraron clínicamente significativas se produjeron en el lugar de la intervención
quirúrgica (203 casos de entre los 215 eventos hemorrágicos, lo que supone el 94.4%);
también se produjeron 6 casos de hemorragia digestiva (2.8%), 5 de hematuria (2.3%) y
un caso de hemoptisis (0.5%). En la tabla 22-B se recogen los detalles de distribución de
las hemorragias.
Para evitar el sesgo que pudieran suponer los factores considerados
eventualmente hemorrágicos y dada su escasa incidencia (globalmente menor al 1% en
cada uno de los grupos, en total 44 pacientes de los 2699 evaluables para la seguridad
que se recogen en la tabla 10-B), se hizo un segundo análisis de seguridad con la
exclusión de los 44 pacientes con “perfil hemorrágico” en el preoperatorio (4 pacientes
presentaban trombopenia preoperatoria junto a diátesis hemorrágica conocida y filiada).
Los resultados son similares y se muestran en las tablas 23-A (incidencia global de
sangrado en este subgrupo de pacientes) y 23-B (detalles de localización del sangrado).
El estudio de los 44 pacientes con lo que se ha denominado “perfil
hemorrágico” (es decir que presentan alguno de los factores que potencialmente pueden
incrementar el riesgo de sangrado tras la cirugía) muestra que, efectivamente, entre los
44 pacientes hubo una incidencia de hemorragias superior a la del resto de pacientes,
observándose que 10 pacientes de los 44 sangraron de forma significativa, lo que supone
108 Resultados
un 22.73% (frente al sangrado global del 7.97%). De los 44 pacientes, 33 pertenecían al
G-PRE, de los cuales presentaron hemorragias 8 (24.24%); los 11 restantes pertenecían
al G-POST, sangrando 2 de ellos (18.18%). En la tabla 24 se recogen los detalles de
estos pacientes,destacando que en los 10 pacientes con “perfil hemorrágico” que
presentaron hemorragia clínicamente significativa, ésta se localizó en el lugar de la
cirugía.
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Pacientes intervenidos de ATR
Una vez excluidos los pacientes con “perfil hemorrágico”, se consideraron
evaluables para los objetivos de seguridad 1422 pacientes intervenidos de ATR. En total,
un 6.61% de los pacientes de este grupo presentó alguna hemorragia considerada
significativa según la definición establecida (94/1422). La distribución entre los grupos
mostró que en el G-PRE la incidencia fue del 7.49% (59/788) frente al 5.52% en el G-
POST (35/631). Estadísticamente, la administración del protocolo del G-PRE supuso una
mínima tendencia al incremento del riesgo hemorrágico, de forma no significativa
(OR=1.39, IC95 0.90 - 2.13; p=0.138) (tabla 25).
Las hemorragias más frecuentes se dieron en la herida quirúrgica (88/94, lo que
supone el 93.6%). Otras hemorragias significativas se dieron como hemorragia digestiva
(2 pacientes) y hematuria (4 pacientes).
Pacientes intervenidos de ATC
De los pacientes intervenidos para realización de una ATC, 1233 fueron
considerados válidos para el análisis de seguridad, tras la exclusión de los pacientes que
presentaban algún factor de riesgo hemorrágico. La incidencia global de hemorragias
significativas en este grupo fue del 9.00% (111/1233). En el G-PRE se recogieron 90
episodios de sangrado entre 681 pacientes, mientras en el G-POST se observaron 21
hemorragias entre 552 pacientes (13.22% vs 3.80%). En términos de riesgo, estos
resultados de incidencia de eventos hemorrágicos suponen que los pacientes que
recibieron la enoxaparina en el periodo preoperatorio presentan un riesgo
significativamente superior de padecer una hemorragia en comparación con los que la
recibieron en el postoperatorio (OR=3.85, IC95 2.36 - 6.28; p<0.001) (tabla 25).
La distribución de la localización de las hemorragias fue de la siguiente forma:
Resultados 113
- 105 de los 111 sangrados significativos se dieron en el lugar quirúrgico (lo
que supone el 94.6%), de los cuales 85 correspondieron a pacientes del G-
PRE y 20 a pacientes del G-POST;
- las 6 hemorragias restantes se distribuyeron como hemorragias digestivas (3
en el G-PRE y una en el G-POST), una hematuria (G-PRE) y una hemoptisis
(G-PRE).
114 Resultados
Resultados 115
RESULTADOS DE SEGURIDAD: EXITUS
Dentro de análisis de seguridad se estudiaron los fallecimientos. En total, entre los
2699 pacientes evaluables para este análisis hubo 5 fallecimientos en el seguimiento a 90
días (0.19%), de los cuales 3 habían sido intervenidos de ATR y 2 de ATC. En relación
con el momento de la profilaxis, un paciente pertenecía al G-PRE y los otros 4 al G-POST
Ninguno de los pacientes fallecidos había presentado eventos trombóticos; uno de
los pacientes fallecidos (intervenido de ATR, profilaxis preoperatoria) presentó hemorragia
significativa a nivel de la herida quirúrgica, aunque no se relacionó directamente con el
fallecimiento dado que éste se produjo 26 días después de la intervención.
Los datos pormenorizados en relación con las comorbilidades, los factores de
riesgo trombóticos y hemorrágicos, así como las causas de fallecimiento de los 5
pacientes que fallecieron se recogen conjuntamente en el anexo 3.
116 Resultados
DISCUSIÓN
DISCUSIÓN GENERAL
La ETEV es una complicación frecuente y grave entre los pacientes que se
intervienen de cirugía mayor ortopédica, como la ATR o la ATC a pesar de la continua
disminución de su incidencia desde los años 70. Entre las razones de este descenso
podemos citar la extensión y mejora de la tromboprofilaxis, el progreso de las técnicas
quirúrgicas que cada vez son más rápidas y menos traumáticas, de las técnicas
anestésicas y de los procesos de rehabilitación y manejo postoperatorio de los pacientes.
Actualmente, la inmensa mayoría de estos pacientes reciben tromboprofilaxis
farmacológica y, entre todas las posibles alternativas, la administración de una HBPM
como enoxaparina es la más habitual. A pesar de la gran experiencia que se tiene con las
HBPM, en este contexto todavía son escasos los datos publicados sobre el momento
idóneo de administración de la primera dosis: pre frente a postoperatorio. Creemos que
los resultados obtenidos del estudio objeto de esta tesis permiten aportar información
inédita para abordar este singular problema.
INCIDENCIA GLOBAL DE EVENTOS TROMBÓTICOS
En el presente estudio el índice de eventos trombóticos durante el periodo de
seguimiento de 90 días desde la intervención quirúrgica fue de 1.86% (50/2688), con una
incidencia de TVP de 1.45% (39/2688) y de TEP de 0.63% (17/2688). Globalmente, esta
cifra es similar a la publicada en un reciente estudio observacional (estudio FOTO) que
incluyó 1080 pacientes intervenidos de ATR y ATC (con 679 y 396 pacientes intervenidos
respectivamente) y cuya valoración de eficacia fue también la aparición de eventos
trombóticos sintomáticos (Samama et al, 2007). Sin embargo, la incidencia varía en
relación a la presentación de la ETEV, pues en el estudio FOTO sólo se diagnosticaron 2
Discusión 119
TEP (0.2%) frente a los 17 del nuestro y, por contra, su incidencia de TVP diagnosticadas
fue ligeramente superior (1.8% frente a 1.45%). En el estudio FOTO no se hizo una
valoración comparativa de los eventos trombóticos según el momento de inicio de la
tromboprofilaxis, y aunque globalmente sólo el 25.7% de los pacientes recibieron
tromboprofilaxis preoperatoria no se especifica el momento de administración de la dosis
en el preoperatorio ni en el postoperatorio. Tampoco se estudió el fármaco ni la dosis
administrada.
El mismo año se publica también un estudio observacional prospectivo en
pacientes intervenidos de ATR o ATC, con la inlcusión respectivamente de 6639 y 8326
pacientes (Warwick et al, 2007). Los resultados de este trabajo, en el que el diagnóstico
de TVP o TEP se realizó de forma similar al que es motivo de la presente tesis, muestran
una incidencia de ETEV en el seguimiento de tres meses de 2.3% en los pacientes
intervenidos de ATR (frente al 1.67% hallado en nuestro estudio) y del 1.7% en los
intervenidos de ATC (frente al 2.08% de nuestro trabajo). Entendemos que los resultados
de ambos estudios son superponibles en gran parte, aunque la incidencia de ETEV varíe
en relación con el tipo de cirugía (en la presente tesis esligeramente superior laincidencia
de ETEV en los pacientes intervenidos de ATC y ligeramente inferior en aquéllos que se
intervidnieron de ATR). Como dato adicional interesante, en el registro GLORY, motivo de
la publicación de Warwick et al, se encontraron como factores de riesgo de desarrollo de
ETEV los antecedentes de ETEV, las venas varicosas, el sexo femenino y la obesidad, lo
cual concuerda en gran parte con nuestros resultados.
Este mismo año se ha publicado un estudio observacional muy amplio con datos
procedentes del registro español de actividad hospitalaria, del Ministerio de Sanidad
(Guijarro et al, 2011). Según los mismos, entre los más de 58000 pacientes que se
operaron en España durante los años 2005 y 2006 de ATR, la incidencia de ETEV se situó
120 Discusión
en 0.75%, y entre los más de 31700 intervenidos de ATC en el 0.67%. Esta incidencia es
más baja, en ambas patologías, que lo que se ha encontrado en el presente estudio, y
menor también a lo publicado habitualmente en estudios observacionales cuyo
diagnóstico está basado en la sospecha clínica. La interpretación comparativa del estudio
de Guijarro et al con el nuestro es muy difícil, entre otras razones porque la procedencia
de los datos es totalmente diferente. Con todo, la serie publicada es enormemente amplia
y abarca todo el territorio español, lo que le confiere una especial garantía de fiabilidad y
le convierte en referencia obligada para cualquier comparación, con las limitaciones
pertinentes en cada caso.
Aunque en la actualidad la incidencia de eventos trombóticos sintomáticos haya
descendido probablemente hasta cifras inferiores al 1.5% (Samama et al, 2011 (1)), la
incidencia encontrada en otras publicaciones oscila en el amplio rango del 1.1% al 10.6%
(Rosencher et al, 2005, Samama et al 2007, Geerts et al, 2008, Borris 2010), debido
fundamentalmente por la heterogeneidad de los estudios, de los pacientes incluidos y del
tipo de tromboprofilaxis realizado en cada caso. Por otro lado, existen al menos otros dos
artículos epidemiológicos de práctica diaria en que el objetivo de eficacia fue la incidencia
de trombosis clínica y la administración de la HBPM se realizó en el postoperatorio
reciente. En el primero de ellos, se incluyeron pacientes intervenidos de ATR o ATC y se
empleó bemiparina administrada a las 6 horas tras la cirugía en profilaxis; la tasa de
eventos trombóticos publicada fue de 0.3%, todos TVP. Estos resultados representan,
probablemente, la menor incidencia de trombosis clínicas sintomáticas publicada, si bien
el seguimiento fue sólo de 6 semanas (Abad et al, 2006). En otro estudio, se incluyó una
población heterogénea de más de 7969 pacientes, de los cuales 1082 y 876 fueron
intervenidos de ATR o ATC respectivamente (Otero-Fernández et al, 2008). El fármaco
empleado en profilaxis fue bemiparina y la incidencia de trombosis clínica en ambos
Discusión 121
grupos fue respectivamente de 1.75% y 1.82%, lo que supone una cifra muy similar a la
nuestra. En ninguno de estos estudios se realizó comparación de incidencia entre dos
protocolos de tromboprofilaxis.
En nuestro estudio sobre profilaxis antitrombótica tras ATR o ATC se comparan dos
regímenes de administración de enoxaparina, uno preoperatorio (primera administración
12 horas antes de la cirugía) y otro postoperatorio (primera administración entre 6 y 12
horas después de la finalización de la intervención quirúrgica), siendo el objetivo primario
del estudio valorar si el inicio tras la cirugía entre 6 y 12 horas presenta la misma eficacia
y seguridad a la administración de inicio preoperatorio 12 horas antes de la cirugía. En
términos de eficacia, los resultados globales muestran que la administración
postoperatoria en el protocolo descrito, presenta una tendencia no significativa en la
reducción de los eventos trombóticos clínicos (TVP y/o TEP) frente a la pauta
preoperatoria (1.31% vs 2.31%, p=0.058). Desglosado por modos de presentación del
evento trombótico, la incidencia de TVP mostró un comportamiento de tendencia similar
(0.98% vs 1.84%, p=0.068), mientras que las diferencias son prácticamente inexistentes
entre los grupos para la presentación clínica de una TEP (0.57 vs 0.68%, p=0.725).
Una cuestión interesante en este punto puede ser el tiempo transcurrido desde la
administración de la última dosis de enoxaparina hasta la aparición del evento trombótico.
Seleccionando sólo los pacientes en los que se diagnosticó la trombosis tras la
finalización de la pauta de tromboprofilaxis, encontramos 13 pacientes (7 del G-PRE y 6
del G-POST). Realizando una curva de incidencia en función de los días transcurridos, las
líneas de ambos grupos son prácticamente paralelas, sin ninguna diferencia; estos datos
pueden ser interpretados en el sentido de la nula influencia del final de la profilaxis con
enoxaparina en la incidencia posterior de eventos trombóticos (figura 12).
122 Discusión
Por lo tanto, los dos protocolos estudiados han presentado una incidencia global de
eventos trombóticos clínicos similares, pudiendo representar, en términos de eficacia, dos
posibilidades de empleo de enoxaparina en la profilaxis de la ETEV en los pacientes
intervenidos de cirugía ortopédica mayor.
PRÁCTICA HABITUAL DE PROFILAXIS ANTITROMBÓTICA
De los 2688 pacientes incluidos para el análisis final de eficacia 1476 (55%)
recibieron la primera dosis de 40 mg de enoxaparina antes del acto quirúrgico y los 1221
restantes (45%) la recibieron según el protocolo postoperatorio de estudio. Este resultado
demuestra que en la práctica diaria en nuestro medio, la tromboprofilaxis se administra
preferentemente en el periodo preoperatorio, aunque un porcentaje no desdeñable de los
pacientes no reciben la primera dosis preoperatoria que está establecida en el protocolo
habitual.
El protocolo de profilaxis escogido para cada paciente no estuvo determinado por
el tipo de intervención, pues ésta se inició antes de la cirugía en el 54% y 55% en los
pacientes intervenidos de ATR y ATC respectivamente. Uno de los aspectos que podía
pensarse que quizás tuviera influencia en la elección era el tipo de anestesia con que iban
a ser intervenidos los pacientes, pero los resultados muestran que esto no fue así y que la
técnica anestésica fue independiente de la profilaxis pautada (y viceversa): anestesia
neuraxial (subaracnoidea más epidural) en el 87.6% de los pacientes que recibieron la
enoxaparina preoperatoria y en el 84.2% de los que la recibieron tras la cirugía. Si bien es
cierto que estos resultados pueden ser parcialmente sorprendentes, la explicación la
podemos encontrar en las recomendaciones publicadas en su momento (anterior a la
recogida de datos) por parte de la Sociedad Española de Anestesiología y Reanimación
(SEDAR). En esta Guía se propone como seguro un intervalo de tiempo de 12 horas
Discusión 123
como ventana de seguridad necesaria para la realización de una anestesia neuraxial tras
la administración de una dosis profiláctica de enoxaparina o de cualquier otra HBPM (Llau
et al 2001). Esta recomendación se cumple si la dosis preoperatoria se administra la
tarde-noche antes de la intervención, en función del momento del día en que vaya a ser
intervenido el paciente.
DURACIÓN DE LA PROFILAXIS
La duración media de la profilaxis realizada fue de 33.9 días, sin encontrarse
diferencias significativas entre los grupos de administración de enoxaparina ni,
sorprendentemente, tampoco entre los tipos de cirugía realizada.
La duración óptima de la tromboprofilaxis en estos pacientes sigue siendo objeto
de controversia. Según la “Guía de Profilaxis Tromboembólica en Cirugía Ortopédica y
Traumatología”, publicada por el Grupo de Estudio del Tromboembolismo de la SECOT
(actualización del año 2007), la duración recomendada para la tromboprofilaxis tras la
ATR sería de 4 semanas, con un grado de recomendación B y tras la ATC entre 4 y 6
semanas con un grado de recomendación A (Granero et al, 2007). Estas
recomendaciones se hacen aún reconociéndose en la propia guía que en los pacientes
intervenidos de ATR la prolongación de la profilaxis no disminuye significativamente la
tasa de TVP venográfica (17.5% en el caso de prolongar la profilaxis frente al 20.8% en
profilaxis de 7-10 días de duración). En la Guía de la ACCP (Geerts et al, 2008), se
recomienda una duración mínima de 10 días de profilaxis en ATR (grado de
recomendación 1A) con la sugerencia de que se puede prolongar hasta los 35 días (2B);
para las ATC se establece en 35 días la mejor opción de duración de la profilaxis (grado
de recomendación 1A). Por su parte, la guía NICE, publicada en 2010 establece la
duración recomendada de la profilaxis en 10-14 días para la ATR y 28-35 días para la ATC
124 Discusión
(Guía NICE, 2010), sin otros comentarios al respecto. Finalmente, la Guía de la SFAR
publicada on-line en el mes de diciembre de 2011 recomienda una duración mínima de
tromboprofilaxis en la ATR de 14 días, sugiriendo con un nivel de evidencia 2+ su
prolongación hasta los 35 días; para las ATC, la duración recomendada es de 35 días (1+)
(Samama CM et al, 2011 (2)) (niveles de evidencia según Harbour et al, 2001).
A pesar de la controversia, estos datos muestran un posible aspecto de mejora de
la tromboprofilaxis en las intervenciones de cirugía ortopédica mayor cuando se emplea
una HBPM en general y enoxaparina en particular, sobre todo en relación con la duración
mínima recomendada en cada uno de los procedimientos quirúrgicos.
CARACTERÍSTICAS DEMOGRÁFICAS
Entre las características basales de los pacientes, los pertenecientes al grupo de
administración de la primera dosis de enoxaparina en el periodo preoperatorio
presentaron mayor número de factores de riesgo potencialmente trombogénicos que los
de inicio postoperatorio. Ello puede ser debido a que este estudio es observacional, de
práctica clínica habitual, y que el ingreso hospitalario de los pacientes que van a ser
intervenidos quirúrgicamente el día antes de la cirugía es un criterio en general
heterogéneo, dependiente en muchas ocasiones de cada Centro Hospitalario. Para la
decisión además se pueden conjugar y valorar cuestiones como la comorbilidad de cada
paciente o la edad del mismo. En nuestro estudio, estas pueden ser las causas de
encontrar un número mayor de pacientes con comorbilidad asociada a “riesgo trombótico
potencial” en el grupo de inicio de la tromboprofilaxis en el preoperatorio. Si el paciente se
encuentra ingresado en el Hospital desde el día anterior a la cirugía, no es práctica
inhabitual la administración de una primera dosis de enoxaparina la tarde anterior. Para
evitar esta limitación y el sesgo que pudiera asociar, se ha hecho una valoración del
Discusión 125
riesgo trombogénico real inherente a cada uno de ellos (antecedentes personales de
ETEV, obesidad, venas varicosas, encamamiento previo a la cirugía, Diabetes Mellitus). El
resultado mostró que los pacientes con alguno de los tres primeros factores presentaron
un riesgo superior a desarrollar un episodio clínico de ETEV tras la intervención de ATR o
ATC: fue significativo el riesgo asociado a los antecedentes personales de ETEV, tanto
para el desarrollo posterior de una TVP (p<0.001) como para el de un TEP (p=0.005),
mientras que la obesidad y las venas varicosas sólo lo fueron para el desarrollo de una
TVP clínica (p=0.033 y p=0.008 respectivamente), pero no para la presentación de un
TEP (p=0.384 y p=0.834 respectivamente). Al incluir estos factores en el modelo de
regresión logística multivariante, el protocolo de administración de enoxaparina
preoperatoria seguía mostrando una ligera tendencia no significativa a presentar mayor
riesgo asociado de desarrollo de TVP (OR=1.61, p=0.183) que desapareció cuando el
evento analizado fue la presentación de un TEP (OR=1.16, p=0.755).
Por lo tanto, tras el análisis mostrado, se puede afirmar que, en nuestro estudio el
protocolo de administración de 40 mg de enoxaparina de inicio en el postoperatorio entre
las 6 y las 12 horas tras el final de la intervención quirúrgica presentó una eficacia similar
al considerado como “patrón oro” en nuestro medio, que es el inicio de la profilaxis
antitrombótica con la administración preoperatoria de 40 mg de enoxaparina 12 horas
antes de la cirugía.
PÉRDIDA DE PACIENTES
De los 3695 pacientes recogidos para el estudio, 2688 (73%) fueron considerados
válidos para el análisis de eficacia. Si bien puede parecer que sea un porcentaje bajo, no
es así cuando se compara con ensayos clínicos randomizados recientes (eficacia en la
profilaxis antitrombótica de los nuevos anticoagulantes orales) en los que los criterios
126 Discusión
venográficos sirven para la evaluación principal del criterio de eficacia. En estos estudios
el porcentaje de pacientes válidos para el análisis se sitúa alrededor del 73% (Eriksson et
al, 2007(2)), el 64% (Lassen et al, 2008) o el 65% (Lassen et al, 2010) para estudios
como REMODEL, RECORD-3 o ADVANCE-2 respectivamente. En nuestro estudio la
pérdida de pacientes no se puede atribuir a esa causa común en múltiples ensayos
clínicos que es la dificultad de la interpretación de un estudio venográfico: 741 pacientes
(20% de todos los pacientes recogidos) fueron excluidos porque, aún habiendo recibido
enoxaparina como profilaxis antitrombótica, su administración no se hizo en el tiempo
adecuado para ser incluidos en el estudio comparativo, bien porque la dosis inicial de
enoxaparina fuera administrada más de 12 horas antes de la cirugía (428 pacientes, 12%
del total), o bien porque lo fuera más de 12 horas después del final de la misma (313
pacientes, 8% de todos los pacientes) (figura 8). Estos datos, que inicialmente podrían
relacionarse con una supuesta merma en la interpretación de los resultados, deben ser
vistos como un elemento más de lo que es la práctica diaria de administración de los
protocolos de tromboprofilaxis farmacológica, en este caso con enoxaparina, y que
probablemente puedan extenderse a la práctica habitual con cualquier fármaco con el que
se tenga experiencia de manejo. Esta situación suele implicar la aplicación con criterios
más bien laxos de los protocolos reconocidos en cada caso. El escaso número de
pacientes de cada uno de estos grupos “fuera de estudio” no permite hacer un subanálisis
de eficacia ni de seguridad con los mismos, si bien ambos grupos estarían encuadrados
en protocolos probablemente subóptimos (Lassen, 2009).
CIRUGÍA DE RODILLA
De entre los 2688 pacientes incluidos, 1440 (54%) fueron intervenidos para realizar
una ATR. De ellos, 782 (54%) pertenecieron al G-PRE y 658 (46%) al G-POST. El análisis
Discusión 127
de eficacia en este subgrupo amplio de pacientes no mostró ninguna diferencia entre los
grupos de profilaxis, con incidencias muy similares en ambos tanto en lo referente a
eventos trombóticos globales como a TVP o TEP analizados separadamente, pudiendo
destacar únicamente que dos pacientes del G-POST sufrieron una TVP seguida de un
TEP a los 3 y 4 días respectivamente, mientras que esto no ocurrió en ninguno de los
pacientes del G-PRE. Por tanto, para la ATR la incidencia de trombosis fue similar, y la
tasa de pacientes con eventos trombóticos idéntica (13/782, 1.66% vs 11/658, 1.67%,
p=0.99) (tabla 17). Cuando se hace el mismo análisis de regresión logística multivariante
realizado en el total de pacientes, no se observan diferencias significativas entre los
grupos de profilaxis ni para el desarrollo de TVP (OR para el G-PRE 0.75, p=0.569) ni
para el desarrollo de TEP (OR para el G-PRE 0.69, p=0.582) (tabla 18). En este grupo de
pacientes tanto los antecedentes de haber padecido una ETEV previa como la presencia
de venas varicosas fueron factores de riesgo que significativamente incrementaron la
incidencia de TVP en los pacientes que los presentaban, y no lo fue la obesidad. Estos
resultados son similares y pueden ser perfectamente asimilables a los publicados en
algunos de los estudios ya comentados, aunque ligeramente inferiores a los publicados
en el estudio FOTO (2.8%) (Samama et al, 2007) y a los publicados en el trabajo del
grupo de estudio con bemiparina (1.78%) (Abad et al, 2007), si bien siempre es necesario
ser muy cautelosos cuando se comparan los resultados entre diferentes estudios.
La curva de Kaplan-Meier en que se muestra el momento de presentación del
primer evento trombótico (TVP o TEP) desde la realización de la ATR en función del
momento de inicio muestra un comportamiento final similar. Sin embargo, el diagnóstico
del evento trombótico fue, globalmente, más tardío entre los pacientes del G-POST.
Además es de señalar que todos los pacientes del G-PRE que presentaron trombosis
seguían recibiendo profilaxis con enoxaparina, incluso el que lo presentó a los 41 días
128 Discusión
tras la intervención quirúrgica. Entre los pacientes del G-POST, 5 de los 6 que
presentaron el evento trombótico en los primeros 30 días seguían en tratamiento con
enoxaparina, mientras uno de ellos la había dejado 5 días antes, habiendo seguido una
pauta corta de 15 días; los 4 pacientes que presentaron una trombosis entre los días 31 y
60 ya habían terminado con el periodo de profilaxis, entre 6 y 28 días antes, aunque en
dos de ellos la duración de la misma fue inferior a 30 días; el paciente que presentó una
TVP a los 61 días de la cirugía había recibido enoxaparina durante 37 días desde la
cirugía.
Si bien la media de profilaxis con enoxaparina en los pacientes intervenidos de ATR
fue de 34.3 días, entre los 23 pacientes que presentaron eventos trombóticos en este
grupo, 5 de ellos ya habían terminado la profilaxis con enoxaparina (en 2 de ellos la pauta
elegida fue una pauta corta de 15 días de duración, y en el otro paciente la duración de la
profilaxis fue de 26 días). Este aspecto puede indicar que, en este caso, los eventos
trombóticos pudieran estar más en relación con la menor duración de la tromboprofilaxis
que con el tipo de protocolo de administración de enoxaparina en que se encontraban los
pacientes.
CIRUGÍA DE CADERA
Los pacientes intervenidos de ATC que fueron evaluables para eficacia sumaron en
total 1248 (46% del total de pacientes). De todos ellos, 685 pertenecieron al G-PRE (55%)
y 563 al G-POST (45%). El análisis de eficacia en este subgrupo de pacientes mostró una
incidencia global de pacientes con eventos trombóticos del 2.08% (26/1248), ligeramente
superior al observado en el grupo de ATR. Este resultado es inverso y mayor al publicado
en algunos trabajos, por ejemplo el estudio FOTO, ya citado anteriormente (Samama et
al, 2007), en el que la incidencia de trombosis fue superior entre los pacientes
Discusión 129
intervenidos de ATR (1.3% para ATC y 2.8% para ATR). Si se compara con los resultados
obtenidos en el estudio realizado con bemiparina administrada en el postoperatorio
(Otero-Fernández et al, 2008), la incidencia de trombosis entre los 825 pacientes
intervenidos de ATC incluidos en el mismo fue de 1.82% (ligeramente menor a nuestro
resultado) frente al 1.75% de incidencia observado en los pacientes intervenidos de ATR.
A pesar de estas diferencias, se puede afirmar que, en el contexto de un estudio
observacional como el presente, nuestros resultados se encuentran dentro de lo
esperable y lo ya publicado hasta la fecha.
El análisis comparativo por grupos de profilaxis entre las ATC mostró una diferencia
significativa entre los eventos ocurridos en el G-PRE (21/685, 3.07%) frente a los
pertenecientes al G-POST (5/563, 0.89%) (p=0.012). Esta diferencia, se debe
fundamentalmente a la incidencia de TVP, donde la comparación también muestra
significación estadística favorable al protocolo de inicio postoperatorio (p=0.017). Con la
realización del análisis de regresión logística multivariante, los resultados siguen siendo
similares y sugieren que el protocolo postoperatorio es superior al preoperatorio en la
prevención de la TVP (p=0.036), mientras que en la prevención del TEP sólo se puede
hablar de tendencia no significativa favorable también al protocolo postoperatorio
(p=0.290). En este punto parece necesaria una referencia al metanálisis publicado por
Hull et al en que se comparaban los resultados habidos hasta el momento en las pautas
preoperatoria frente a la postoperatoria (Hull et al, 1999). La referencia es necesaria
porque los resultados de dicho metanálisis son inversos a los encontrados en este trabajo
(mayor incidencia de ETEV en los pacientes que recibieron profilaxis de inicio en el
postoperatorio frente a los que la recibieron de inicio en el preoperatorio), aunque la
incidencia no sea comparable (el metanálisis está basado en eventos trombóticos
flebográficos sintomáticos y asintomáticos). Estos resultados que pueden considerarse
130 Discusión
contrapuestos a los de la presente tesis doctoral, deben también analizarse de forma
cautelosa en la comparación, pues sólo se incluyeron resultados de 6 estudios, 2 con
pacientes que recibieron la primera dosis de una HBPM en el preoperatorio (en total
únicamente 329 pacientes) frente a 4 estudios donde la primera dosis se administró en el
postoperatorio (en total 658 pacientes); también habría que tener en cuenta que estos
estudios incluyeron pacientes que recibieron 30 mg de enoxaparina cada 12 horas y otros
que recibieron 40 mg cada 24 horas, pero en los que la primera dosis fue “en las primeras
24 horas del postoperatorio”, sin más detalles.
Entre los factores de riesgo trombótico analizados sólo los antecedentes
personales de ETEV suponen un riesgo estadísticamente significativo para el desarrollo
tanto de TVP (OR=4.66, p=0.021) como de TEP (OR=20.14, p<0.001). En este grupo de
pacientes, las venas varicosas no llegan a tener significancia estadística en el incremento
del riesgo ni para el desarrollo de una TVP ni de un TEP, aunque la OR muestra una
influencia claramente superior hacia el desarrollo de una TVP.
Analizando el momento de presentación del primer evento trombótico en los
pacientes intervenidos de ATC, se observa una evolución sin repunte tras la suspensión
de enoxaparina, cuya duración media de administración fue de 33.8 días, con un rango
que osciló entre 3 y 90 días. A su vez sorprende la rama de los pacientes del G-POST,
pues los 5 pacientes con trombosis de este grupo aparecen en los primeros 11 días tras la
cirugía, no habiéndose recogido ningún otro evento trombótico a partir de ese día. Este
comportamiento no es del todo habitual, si bien en el ya citado estudio FOTO (Samama et
al, 2007) la curva de Kaplan-Meier eventos trombóticos/tiempo de aparición de los
pacientes intervenidos de ATC tiene un dibujo más parecido al del G-POST que al del G-
PRE de nuestro estudio, con sólo 3 pacientes con eventos trombóticos tras el alta
hospitalaria.
Discusión 131
HEMORRAGIAS
El criterio principal de valoración de la seguridad fue la incidencia de hemorragias
acaecidas en el seguimiento de los pacientes. En primer lugar, destacando que la
incidencia global es globalmente superior a la registrada en otros estudios, lo primero que
se debe comentar es el criterio de evaluación del sangrado, diferente no sólo entre los
estudios observacionales sino, incluso, entre los ensayos clínicos más recientes de los
nuevos anticoagulantes orales. Por lo tanto, en este punto, la comparación con los datos
publicados parece poco adecuada.
Haciendo una crítica únicamente de los resultados de nuestro propio estudio, cabe
decir que el grupo de pacientes que recibió la primera dosis de enoxaparina en el
preoperatorio resultó con un índice de hemorragias asociado significativamente mayor
que el grupo de inicio postoperatorio. Dado que los datos demográficos presentaron una
número mayor de pacientes con “perfil hemorrágico”, y debido a que el número total de
pacientes con esta situación fue muy bajo, se decidió prescindir de estos 44 pacientes
para realizar un análisis de seguridad posterior. Los resultados son prácticamente
idénticos a los que se obtienen sin la exclusión de estos pacientes: el grupo G-PRE tiene
un índice de sangrado superior al G-POST, de forma significativa.
Estos resultados muestran una tendencia inversa a la publicada en los metanálisis
de Hull y Strebel (Hull et al, 2000; Strebel et al, 2002), donde las conclusiones, en
términos de seguridad, fueron que los pacientes en los que se administraba la HBPM en
el periodo postoperatorio en las primeras 24 horas presentaban un índice de sangrado
superior a los que la recibían preoperatoriamente, si bien en ninguno de los estudios
analizados en los metanálisis se hacía una comparación como la realizada en nuestro
estudio (el mismo fármaco administrado, a las mismas dosis, pero en momentos de
132 Discusión
administración de la primera inyección diferentes). De la misma forma, los criterios de
evaluación del sangrado en los mismos son heterogéneos, con unas subclasificaciones
en algunos de ellos en “hemorragias mayores y menores” que no se repite en todos.
Si bien no es tampoco completamente comparable, se debería citar un estudio en
que se confrontan dos regímenes de profilaxis similares a los del presente estudio,
aunque con fármacos diferentes (enoxaparina 40 mg iniciada antes de la cirugía frente a
bemiparina 3500 UI iniciada entre las 6 y las 12 horas tras el final de la misma) (Navarro-
Quilis et al, 2003). La incidencia de hemorragias en ambos grupos fue similar, aunque el
escaso número de pacientes puede limitar la comparación de datos.
Se ha hecho un análisis de los pacientes que se calificaron como “de perfil
hemorrágico” según los factores de riesgo que se determinaron en el protocolo del
estudio. Los resultados de estos datos indican que, efectivamente, el sangrado fue más
frecuente entre estos pacientes (10 hemorragias contabilizadas entre los 44 pacientes, lo
que supone una incidencia de 20.8%) y alertan al clínico en el sentido de que cualquiera
de estos factores va a representar un riesgo significativo de sangrado en el postoperatorio
con todas las implicaciones que ello pueda suponer.
Por tanto y en resumen, los datos de hemorragia en nuestro trabajo muestran un
beneficio para los pacientes en que se administra la profilaxis en el postoperatorio,
aunque no tengan una correlación con lo publicado hasta el momento. En términos de
seguridad en relación con el sangrado, estos resultados apoyarían el inicio en el
postoperatorio, reforzando las recomendaciones que en este sentido se han hecho en las
guías publicadas y una de cuyas preocupaciones siempre ha sido la seguridad de los
protocolos postoperatorios cercanos a la cirugía.
Discusión 133
EXITUS
Durante el periodo de seguimiento hubo 5 pacientes que fallecieron, 4 de los
cuales pertenecían al G-POST y el otro al G-PRE. Es un dato que favorecería la
recomendación de uso de enoxaparina de inicio preoperatorio, pues la mortalidad por
todas causas es un objetivo de seguridad que suele tenerse en cuenta de forma
combinada en muchos de los ensayos clínicos recientes. Sin embargo, estudiando
detenidamente los pacientes (ver anexo 3), el exitus se produce a los 6, 10, 13 y 42 días
después de realizada la cirugía (pacientes del G-POST) y a los 26 días de la misma
(paciente fallecido del G-PRE). Los exitus se produjeron sin relación con eventos
trombóticos ni hemorrágicos, y en ninguno de los pacientes llama la atención datos graves
de comorbilidad ni factores trombóticos o hemorrágicos.
Los datos muestran un mayor índice de mortalidad entre los pacientes que
recibieron enoxaparina en el periodo postoperatorio (4/1221, 0.33%) que entre los que la
recibieron en el preoperatorio (1/1467, 0.07%) que si bien es un dato importante a tener
en cuenta, la baja tasa de mortalidad y el que ninguno de los exitus tuviera relación con
eventos trombóticos ni hemorrágicos, hace pensar que es un resultado independiente del
protocolo de enoxaparina administrado.
LIMITACIONES DEL ESTUDIO
Es necesario resaltar las limitaciones del trabajo, dado que se trata de un estudio
retrospectivo de práctica clínica habitual, en el que se recogen eventos clínicos, de los
cuales, los trombóticos no fueron detectados inicialmente mediante la realización
sistemática de venografía. Este tipo de estudios añade información del “día a día”, que no
134 Discusión
suele estar disponible y que no se puede obtener a partir de los ensayos clínicos
randomizados, tal como señala Black en su editorial del BMJ (Black, 1996).
Así por ejemplo, los criterios de inclusión y sobre todo los de exclusión de los
ensayos clínicos, pueden representar un sesgo respecto a lo que es la práctica clínica
diaria con la inclusión de pacientes “no seleccionados”, y en la que la aplicación de los
protocolos recomendados por las distintas guías de práctica clínica se hace de forma más
laxa que en los primeros. Igualmente, la limitación de no haber realizado venografías
sistemáticas a los pacientes es, en principio, una restricción en la interpretación de los
resultados. Sin embargo, en la práctica diaria no se realiza venografía a los pacientes
intervenidos de ATR o ATC en búsqueda de eventos trombóticos, y es la aparición
eventual de la sintomatología la que determina que se busque de forma activa esta
complicación. En esta línea de trabajo, en algunos escritos se llega a cuestionar que sean
los criterios venográficos los únicos válidos para determinar absolutamente el grado de
recomendación de un fármaco en una cierta indicación. Así se hace constar en una de las
publicaciones de la ACCP al otorgar un valor relativamente bajo a la prevención de
eventos trombóticos venográficos frente a otros criterios como el índice de hemorragias
(Geerts et al, 2004). Con ello, justifica, por ejemplo, que fondaparinux no presente un
grado de recomendación superior a las HBPM en la prevención de la ETEV en las ATR o
ATC aún a pesar de los resultados superiores que muestran los estudios del
pentasacárido frente a enoxaparina, precisamente basados en las denominadas
“trombosis venográficas” (Geerts et al, 2004). Además, si bien parece que existe una
relación entre las trombosis detectadas por venografía y las trombosis sintomáticas, la
incidencia de las segundas se multiplica por 5 en el caso de las ATC y hasta por 21 en el
caso de las ATR cuando nos referimos a las primeras (Quinlan et al, 2007). Finalmente, la
relevancia de las trombosis distales diagnosticadas por venografía es, cuando menos,
Discusión 135
cuestionable (Samama et al, 2011 (1)). Por ello, la Agencia Europea del Medicamento
(EMEA) ha realizado la recomendación para futuros ensayos clínicos de contemplar de
forma conjunta tres criterios: las trombosis venosas profundas proximales sintomáticas o
asintomáticas, las embolias pulmonares y los exitus relacionados con la enfermedad
tromboembólica venosa (EMEA, 2008).
Razonamientos similares (y además, en este caso, de subjetividad en la
interpretación de los propios resultados), se podrían hacer para no considerar adecuada
la realización sistemática de una prueba no invasiva como el eco-doppler antes del alta
hospitalaria a estos pacientes para la detección de trombosis asintomáticas, tal como se
recoge en la nueva Guía de Prevención de la Enfermedad Tromboembólica Venosa de la
SFAR (Samama et al, 2011 (2)). En una publicación realizada en el año 2008, Monreal et
al plantearon precisamente la posibilidad de “adelantarse” a la aparición de un evento
trombótico tras el alta hospitalaria con la realización de una eco-doppler en los miembros
inferiores en aquellos pacientes que presentaran algún signo clínico de sospecha de
trombosis venosa asintomática (Monreal et al, 2008). La prueba detectaría sólo al 44% de
los pacientes que posteriormente desarrollarían una ETEV, precisándose estudios más
amplios y randomizados para valorar completamente la eficacia de la realización
sistemática de esta prueba.
En relación con los aspectos de seguridad, es necesario también contemplar las
limitaciones del estudio, cuyas implicaciones son similares a las ya relatadas para los
aspectos de eficacia. La propia definición de hemorragia clínicamente significativa, sin
precisar más y dejando a la propia subjetividad del observador la valoración de la misma,
es, de entrada, uno de los mayores limitantes en este sentido. Con todo, sin embargo,
cabe decir que la definición y el diagnóstico fue idéntico para todos los grupos de pacintes
136 Discusión
incluidos en el estudio, por lo que la comparación entre ellos podría considerarse
aceptable. No deben, por contra, extrapolarse los datos de hemorragia a otros estudios en
un intento de comparar resultados, pues tanto las definiciones como el contexto o los
métodos de diagnóstico varían entre los diferentes estudios.
Por tanto, los datos de hemorragias recogidos hay que tenerlos en cuenta en el
contexto del tipo de estudio y la metodología empleados, sin que sean comparables a
otro.
Discusión 137
138 Discusión
CONCLUSIONES
1.- En la práctica clínica habitual la tromboprofilaxis con enoxaparina 40 mg/24h en
los pacientes que se intervienen de artroplastia total de rodilla o cadera se inicia tanto en
el preoperatorio, preferentemente alrededor de 12 horas antes de la cirugía, como en el
postoperatorio, de forma más habitual entre 6 y 12 horas tras el final de la cirugía.
2.- La tromboprofilaxis con enoxaparina 40 mg/24h sc de inicio en el postoperatorio
entre las 6 y las 12 horas tras el final de la cirugía, en pacientes que se intervienen de
artroplastia total de rodilla o cadera presenta una eficacia similar al inicio de dicha
profilaxis 12 horas antes de la intervención.
3.- En pacientes que se intervienen de artroplastia total de rodilla, la
tromboprofilaxis con enoxaparina 40 mg/24h sc de inicio en el postoperatorio entre las 6 y
las 12 horas tras el final de la cirugía, presenta una eficacia similar al inicio de dicha
profilaxis 12 horas antes de la intervención, tanto en la prevención de la trombosis venosa
profunda como del tromboembolismo pulmonar.
4.- En pacientes que se intervienen de artroplastia total de cadera, la
tromboprofilaxis con enoxaparina 40 mg/24h sc de inicio en el postoperatorio entre las 6 y
las 12 horas tras el final de la cirugía, es más eficaz que el inicio de dicha profilaxis 12
horas antes de la intervención en la prevención de trombosis venosa profunda, y presenta
una eficacia similar en la prevención de tromboembolismo pulmonar.
Conclusiones 141
5.- La tromboprofilaxis con enoxaparina 40 mg/24h sc de inicio en el postoperatorio
entre las 6 y las 12 horas tras el final de la cirugía, en pacientes que se intervienen de
artroplastia total de cadera o rodilla es más segura que la de inicio 12 horas antes de la
intervención.
6.- En pacientes que se intervienen de artroplastia total de rodilla, la
tromboprofilaxis con enoxaparina 40 mg/24h sc de inicio en el postoperatorio entre las 6 y
las 12 horas tras el final de la cirugía, presenta un índice de sangrado similar al inicio de
dicha profilaxis 12 horas antes de la intervención.
7.- En pacientes que se intervienen de artroplastia total de cadera, la
tromboprofilaxis con enoxaparina 40 mg/24h sc de inicio en el postoperatorio entre las 6 y
las 12 horas tras el final de la cirugía, presenta menor índice de sangrado que el inicio de
dicha profilaxis 12 horas antes de la intervención.
8.- En pacientes que se intervienen de artroplastia total de rodilla o cadera, la
tromboprofilaxis con enoxaparina 40 mg/24h sc se puede iniciar tanto 12 horas antes de
la cirugía como entre 6 y 12 horas después de la misma, pudiendo considerarse ambas
opciones como válidas.
142 Conclusiones
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Bibliografía 151
152 Bibliografía
ANEXOS
ANEXO 1
RELACIÓN DE HOSPITALES PARTICIPANTES EN LA RECOGIDA DE DATOS DEL ESTUDIO
Anexos 155
156 Anexos
Hospital Xeral, Lugo Hospital Virgen de la Arrixaca, Murcia
Complejo Hospitalario Cristal-Piñor Hospital Morales Meseguer, Murcia
Hospital Arquitecto Marcide, Ferrol Hospital General de Elche, Elche
Hospital POVISA, Vigo Hospital de San Juan, Alicante
Complejo Hospitalario de Conxo, Santiago de Compostela Hospital Comarcal, Denia
Hospital General Yagüe, Burgos Hospital Clinco Virgen de la Victoria, Málaga
Hospital Covadonga, Oviedo Hospital Clínico San Cecilio, Granada
Hospital Virgen Blanca, LeónHospital de Traumatología Virgen de las Nieves, Granada
Hospital Cabueñes, Gijón Hospital Torrecárdenas, Almería
Hospital Marqués de Valdecilla, Santander Hospital General del SAS, Jaén
Clínica Ubarmin, Pamplona Hospital Virgen Macarena, Sevilla
Hospital Miguel Servet, Zaragoza Hospital Juan Ramón Jiménez, Huelva
Hospital Santiago Apóstol, Pamplona Hospital del Mar, Cádiz
Hospital de Cruces, Bilbao Hospital Reina Sofía, Córdoba
Hospital de Aránzazu, San Sebastian Hospital Puerto Real, Puerto Real
Hospital Juan XXIII, Tarragona Fundación Jiménez Díaz, Madrid
Hospital de la Cruz Roja, Hospitalet de Llobregat Hospital La Paz (COT-1), Madrid
Hospital del Mar, Barcelona Hospital La Paz (COT-2), Madrid
Clínica Dexeus, Barcelona Hospital Ramón y Cajal, Madrid
Hospital San Juan de Reus, Tarragona Fundación Alcorcón, Alcorcón
Anexos 157
Hospital Fundación Son Llatzer, Palma de Mallorca Hospital Severo Ochoa, Madrid
Hospital Arnau de Vilanova, Lérida Hospital Gregorio Marañón, Madrid
Hospital Germans Trias i Pujol, Badalona Hospital Getafe, Getafe
Hospital de Traumatología Vall d´Hebrón, Barcelona Hospital Virgen de la Salud, Toledo
Hospital Parc Taulí, Sabadell Hospital Infanta Cristina, Huelva
Hospital La Fe, Valencia Hospital de la Princesa, Madrid
Hospital Clínico, Valencia Hospital Príncipe de Asturias, Madrid
Hospital de Vinaroz, Vinaroz Hospital General de Segovia, Segovia
Hospital Arnau de Vilanova, Valencia Hospital Insular, Las Palmas
Hospital de Requena, RequenaResidencia Nuestra Señora de la Candelaria, Tenerife
158 Anexos
ANEXO 2
DATOS PERSONALIZADOS DE TODOS LOS PACIENTES CON EVENTOS TROMBÓTICOS
Anexos 159
160 Anexos
Anexos 161
162 Anexos
Anexos 163
164 Anexos
ANEXO 3
DATOS PERSONALIZADOS DE TODOS LOS PACIENTES FALLECIDOS
Anexos 165
166 Anexos
Anexos 167
168 Anexos
ANEXO 4
ABREVIATURAS EMPLEADAS EN EL TEXTO
Anexos 169
170 Anexos
AT: antitrombinaATR: artroplastia total de rodillaATC: artroplastia total de caderaDa: DaltonsDD: dímero DELISA: inmunoenzimoanálisisEPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónicaETEV: enfermedad tromboembólica venosaHBPM: heparina de bajo peso molecularHNF: heparina no fraccionadaINR: International Normalized RatioPAI: inhibidor tisular del plasminógenoPTP: probabilidad clínica pretestTAC: tomografía axial computerizadaTEP: tromboembolismo pulmonarTFPI: tissue factor pathway inhibitorTTPA: tiempo parcial de tromboplastina activadaTVP: trombosis venosa profundat-PA: activador tisular del plasminógenoVPN: valor predictivo negativo
Anexos 171