Nefrona distal: túbulo distal,

conector y colectorJuan José García Bustinza

Nefrólogo Pediatra

HNERM-UPCH

• Comienza en la mácula densa.

• Consta de 4 segmentos

1. Túbulo distal

2. Segmento conector

3. Túbulo colector cortical

4. Túbulo colector medular

Nefrona distal

TD

Impermeable al agua

Reabsorción activa de Ca+2

Reabsorción de Na+ (Na+-Cl)

T Conector

Se extiende entre el TD y porción inicial del TC

cortical

TC cortical

Reabsorción de Na+ (canal de Na)

Secreción de K+ en respuesta a la aldosterona

• Los TC funcionan más eficientemente cuando la

cantidad de filtrado se reabsorbe en el TP y asa de

Henle y la eliminación distal se mantiene constante.

Autoregulación

Balance glomerulotubular

Retroalimentación glomerulotubular

• Si se libera más Na+ al túbulo distal, la elevación

asociada en la concentración de Na+ favorece la

entrada pasiva de Na+ al interior de la célula

tubular.

• El TD reabsorbe una mínima cantidad de agua,

porque la permeabilidad es baja.

El TD contribuye a la dilución urinaria.

Cada Segmento se diferencia por sus funciones, su apariencia histológica y su respuesta hormonal

SEGMENTO ADH ALDOST PTH CALCITRIOL PAN

•TUBULO CONTORNEADO DISTAL 0 0 + + 0

•SEGMENTO CONECTOR 0 + + + 0

•TUBULO COLECTOR CORTICAL

•PRINCIPALES + + +/_ +/_ 0

•PARIETALES ? + 0 0 0

•TUBULO COLECTOR MEDULAR

•EXTERNO + + 0 0 0

•INTERNO + + 0 0 +

Funciones del TCD

• Reabsorber del 3-7% del Na, agua, Calcio,

bicarbonato, fósforo y Mg filtrados

• En la porción final, se produce parte de la

regulación final de la excreción de K y de la

acidificación de la orina por secreción de H

o Regulado por ALDOSTERONA

• Parte del control final de la excreción de agua

o Regulado por ADH

Scheinman SJ, Guay-Woodford LM, Thakker RV, Warnock DG. Genetic disorders or renal electrolyte transport. N Engl J Med Vol. 340, No. 15. (15 April 1999), pp. 1177-1187

Transport pathways in the thick ascending limb of the loop of Henle (A) and the distal

convoluted tubule (B).

Zelikovic I Nephrol. Dial. Transplant. 2003;18:1696-1700

European Renal Association–European Dialysis and Transplant Association

Calcio• El túbulo distal y el segmento conector

Regulación activa de la Excreción urinaria

de Calcio

• Regulado por la PTH y el calcitriol

Balance de Calcio

REABSORCIÓN RENAL ACTIVA: TCD

Tipos de transporte transcelular

TRPV5

Homeostasis de Ca

regulación hormonal1. Vit D.

Homeostasis de Ca

regulación hormonal1. Vit D; EFECTOS:

a) Se une a receptor Nuclear.

b) Genera VDRE.

c) Aumenta transcripción de TRPV5 INTESTINAL Y

posiblemente renal.

d) Aumenta transcripción de Calbindina INTESTINAL

y posiblemente renal.

e) Se une a receptores CaSR en Glandula

Paratiroides inhibiendo liberación de PTH.

Regulación de la absorción de Ca en TD

Homeostasis de Ca

regulación hormonal2. 2 PTH NIVEL RENAL:

a) Estimula activación de alfa 1 hidroxilasa.

b) Aumenta reabsorción de Sodio a nivel distal

mediante:

• Inserción de Canales Apicales de Ca.

• Apertura de canales de Cl basolaterales para

hiperpolarización de células DCT.

• Aumenta transcripción de TRPV5 Renal.

Balance de Calcio

REABSORCIÓN RENAL ACTIVA: DCT Y CNT

• Aumenta transcripción de Calbindina,

NCX1(Na+/Ca+2 antiporter) y aumenta actividad

de PMCA 1b (Ca+2 ATP asa).

• Aumenta transporte paracelular de calcio a nivel

de tal mediante activación de claudina 16 y 19.

Homeostasis de Ca

regulación hormonal

Scheinman SJ, Guay-Woodford LM, Thakker RV, Warnock DG. Genetic disorders or renal electrolyte transport. N Engl J Med Vol. 340, No. 15. (15 April 1999), pp. 1177-1187

1. TCP: 20% DE Mg filtrado es reabsorbido en este

segmento.

• El mecanismo principal de la absorción de Mg no

es bien conocido.

2. TAL: El mayo lugar de reabsorción de Mg es TAL

(70%), generado por la gradiente transcelular de

ClNa.

Mg Homeostasis

Manejo Renal del Mg.

Mg Homeostasis

Manejo Renal del Mg.• DCT:

Eje Ca – FGF23 – Vitamina D

Figure 2 Schematic representation of the cellular composition of renal ion and water transport proteins within the various nephron segments

Clinical Science www.clinsci.org Clin. Sci. (2010) 118, 1-18

Reabsorción tubular de Ca, P y Mg

• Muestra las carateristicas del distal y del colector

cortical.

• Al igual que el TCD es impermeable al agua incluso

en presencia de ADH

• Participa en la Reabsorción activa del Ca+.

• Reabsorbe parcialmente Na+CL-.

• Reabsorbe Na+ y excreta K+ en resp. Aldosterona.

SEGMENTO CONECTOR

Funciones del TC

• Reabsorción de 5% de bicarbonato y 1% de Na. Se

produce la regulación final de la excreción de K y

la acidificación de la orina por secreción de H.

o Regulado por ALDOSTERONA

• Control final de la excreción de agua

o Regulado por ADH

• Reabsorción de urea

o Regulado por ADH

TUBULO COLECTOR

TUBULO COLECTOR CORTICAL

• Celulas Principales (65%).

• Celulas intercaladas (35%).

• Tienen canales de Na+ y K+ en la membrana

luminal.

• Presentan Bomba Na+K+ATPasa en el lado

basolateral.

• Celulas intercaladas no transportan NaCL (x nivel

menor ATPasa) y tienen pocos canales de Na+

membrana luminal.

CÉLULAS PRINCIPALES

• Lugar principal de la secreción de K+.

• Na+ luminal ingresa a la cell x canales Na+ ion

específico.

• El movimiento es electrogénico, crea un potencial

negativo en la luz.

• EL segmento tiene la capacidad de disminuir Na+ a

5mEq/L, en estados de depleción de volumen.

• Por lo tanto un transporte electroneutro que

dependa de una gradiente de concentración no

podria realizar el transporte.

Apical localization of epithelial sodium channel (ENaC) along the aldosterone-sensitive distal

nephron.

Loffing J , and Schild L JASN 2005;16:3175-3181

©2005 by American Society of Nephrology

Schematic representation of the ENaC channel in the membrane.

Loffing J , and Schild L JASN 2005;16:3175-3181

©2005 by American Society of Nephrology

CÉLULAS PRINCIPALES

• Aldosterona: incrementa los canales de Na+ y K+

en la luz tubular, favorece el funcionamiento de la

bomba NaK ATPasa.

• El tubulo Colector cortical y medular reabsorbe el 5

a 7% del Na filtrado (segmento determinante de la

excresión diaria del Na+de la dieta).

• En la Depleción de vol. incremento de canales Na+

tubular (↓ (Na+) y ↓ nivel cell proteina C quinasa).

• PGE2 inh reabsorción Na+ en colector cortical.

• ADH incrementa reabsorción de Na+.

• 2 tipos de mutaciones en el canal luminal de Na+

Mutación activada: Sd de Liddle

Excesiva reabsorción de Na

Excesiva secreción de K+

Mutación inactivante: Pseudohipoaldesteronismo

Hiperkalemia

Pérdida de Na+

CONTROL DE LA ALDOSTERONA

(Vida media = 30 minutos)

(+)

ACTH Angiotensina II [K+]plasma [Na+]plasma

Corteza Adrenal

Zona Glomerular

Aldosterona

Células Principales Células Intercaladas

reabsorción de Na+ tipo A

secreción de K+ excreción de H+

MECANIMOS DE REABSORCIÓN DE

Na+ POR LA ALDOSTERONA

- la actividad de la ATPasa Na+/K+ debido a un

aumento de síntesis de la ATPasa o a cambios en la

estructura de la membrana.

- Estimulación del metabolismo de los ácidos

grasos por la aldosterona con un de

producción de ATP y estímulo de la bomba.

- de la permeabilidad de la membrana al Na+ por

aumento de canales de Na+.

• Secreción de renina se estimula poralteracioneshipovolémicas.

• Incrementa la generación de AII, incrementa el efectode Norepinefrina e incrementa la reabsorción de Na+.

• La reabsorción de Sal restaura la normovolemia.

EFECTOR: ANGIOTENSINA II

EFECTOS DE LA ALDOSTERONA

EFECTOS DE LA ALDOSTERONA

ESCAPE DE LA ALDOSTERONA

ESCAPE DE ALDOSTERONA:

rol de la hemodinamia y la PA

Cambios secuenciales de la presión de aórtica media, actividad de

la renina plasmática, concentración de aldosterona plasmática,

excreción urinaria de Na+ y volumen plasmático en un perro con

estenosis moderada de la vena cava inferior torácica.

• Este fenómeno está en relación a cambios de volumen dependiente del gasto cardiaco y no requiere de mecanismo sensores.

• El mecanismo no se conoce con exactitud pues la disminución en la reabsorción tiene lugar en el tubulo proximal y el asa de henle

• Teoria: o ↑PA se trasmita a través de la Vasa recta hasta el intersticio medular

provocando alteración en el trasporte de NaCl.o ↑ Presión capilar dismuniye el desplazamiento de Sto reabsorbidos y del agua

del intersticio hacia los capilares y así evita su regreso a la circulaciónsistémica.

o ↑ Presión intersticial presiona el líquido hacia la rama descendete del asa de henle contrarrestando la gradiente osmótico que favorece el desplazamientodel agua fuera de este segmento hacia el interstico hiperosmolal.

NATRIURESIS PRESIVA

Relación entre el aporte de sodio y presión arterial media en sujetos

normales, en ausencia de AII y con infusión de AII. La incapacidad

para regular la AII y la aldosterona en los úlitmos 2 casos precisa la

elevación de la PA para excretar sodio.

↑PA↑excreción Na+ y H2O

NATRIURESIS PRESIVA

CÉLULAS PRINCIPALES

• Permeabilidad al Agua en las cell principales es

baja, esta permeabilidad aumenta por las

Acuaporinas inducidas x ADH.

CELULAS INTERCALARES

• Regulación el equilibrio Acido Base independiente

del Na+.

• TIPO A Y B

• H2O + CO2 → H+ + HCO3- (anhidrasa carbonica)

• H+ se elimina:• ATPasa – H+.

• ATPasas – H+/K+. (aldosterona).

• HCO3- se reabsorbe:• Intercambio Cl- mebrana basolateral.

CELULAS INTERCALARES

• Tipo B: túbulo colector medular favorece la

excreción de HCO3- (reversion de la polaridad de

los transportadores).

• H+ pasa a la circulación sistémica (ATPasa).

• HCO3- secretado a la luz tubular.

CELULAS INTERCALARES

• Potasio:o Frente a una depleción de K+ este segmento puede reabsorber

completamente la carga de K+.

o En las células intercalares por medio de H/K ATPasa.

o Ingresa K+, secreta H+.

o Cell tipo B se reabsorbe a través del Cl- (KCL).

• Agua:o Células intercalares responde mínimamente a ADH.

MECANISMOS DE ELIMINACIÓN DE H+

1) Como protones libres:

A la máxima concentración urinaria sólo se eliminan

0.1 meq H+ /día.

2) Unidos al tampón fosfato:

- HPO4-2 / H2PO4

-

- A pH = 7.4, 10 - 30 meq H+ / día

- 7.4 = 6.8 + log [Na2HPO4] / [NaH2PO4]

(se excreta en la orina)

3) Unidos al tampón NH3/NH4+

- 20 - 50 meq / día

El NH3 se sintetiza a partir de la desaminación de la glutamina.

NH3 + H+ ==> NH4+ (se elimina como sal)

Bomba H-ATPasa

The International Journal of Biochemistry & Cell Biology 37 (2005) 1151–1161

AGAP = Na⁺- (Cl⁻+ HCO₃⁻)

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Na⁺ : 140

Cl ⁻: 104

C⁺

HCO₃⁻: 24

A⁻

Anión Gap

Anión Gap

Na⁺ : 140

Cl ⁻: 104

C⁺

HCO₃⁻: 24

A⁻

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

⁺

AGAP =A⁻ - C+

Aniones y Cationes no medidos

Aniones no medidos• Proteínas: 16 meq/L

• PO₄⁻³ : 2 meq/L

• SO₄⁻² : 1 meq/L

• Ácidos orgánicos : 4 meq/L

• Total : 23 meq/L

Cationes no medidos• K⁺ : 4.5 meq/L

• Ca⁺² : 5.0 meq/L

• Mg⁺² : 1.5 meq/L

• Total : 11 meq/L

AGAP (VN) = 12 +/- 4

AGAP = A⁻ - C⁺ = 23 – 11 = 12

Variación del AGAP

Aumento del GAP

• Disminución de los

cationes no medidos: K ⁺, Ca⁺² y Mg⁺²

• Aumento de los

aniones no medidos: proteínas, PO₄⁻³, SO₄⁻² y ácidos orgánicos

Disminución del GAP

• Aumento de los

cationes no medidos: K ⁺, Ca⁺² y Mg⁺²

• Hipoalbuminemia: En acidosis metabólica corregir el AGAP

• AGAPf= AGAPi + 2.5 (4-alb)

Utilidad del AGAP en Acidosis metabólica

Acidosis Metabólica con AGAP normal o hiperclorémica

• Acidosis tubular renal

• Diarrea

• Post hipocapnea

• Inhibidores de la

anhidrasa carbónica

• Síndrome de Fanconi

• Hidronefrosis

• Infusión de HCl

Acidosis Metabólica con AGAP aumentado

• IRCT

• Cetoacidosis: Inanición, diabetes, alcoholismo, glucogenosis tipo I etc.

• Acidosis láctica: aumento en la producción, disminución del metabolismo

• Toxinas: metanol, etilenglicol, salicilato, paraldehido

ANION GAP URINARIO

• El anión gap urinario es un índice indirecto de la excreción urinaria de amonio en niños con acidosis metabólica hiperclorémica

• Se calcula utilizando la concentración de electrolitos en la orina :

( Na + K) – Cl

• En la acidosis metabólica hay un aumento en la excreción urinaria de amonio que se acompaña de un aumento en la excreción de cloro

• En consecuencia, la excreción de Cloro refleja la excreción urinaria de amonio

• El anión gap se torna mas negativo a mayor grado de acidosis con mayor excreción de amonio

o Un gap urinario positivo sugiere alteración en la acidificación distal

ATR TIPO PROXIMAL DISTAL I DISTAL IV

K PLASMA N D E

CL PLASMA E E E

Ph ORINA (6 a 7) > 7 Acido

ACIDEZ TITULABLE N D N

AMONIO N D D

EXCRECION CO3H E N N

NEFROCALCINOSIS NO SI NO

ANION GAP PLASMA N N N

ANION GAP U N POSITIVO POSITIVO

GCTTK N ? D

ALDOSTERONA Y EQUILIBRIO ÁCIDO-

BASE

Si la aldosterona: Si la aldosterona:

HIPOKALEMIA HIPERKALEMIA

H+ H+

K+ K+

K+ K+

- o al exc. K+ - o al exc. K+

- sec. H+, reab HCO-3 - sec. H+,

reab HCO-3

- alcalosis metabólica - acidosis metabólica

Factors involved in hyperkalemic acidosis.

Karet F E JASN 2009;20:251-254

©2009 by American Society of Nephrology

Figure 2 Cellular shifts in K+

Unwin, R. J. et al. (2011) Pathophysiology and management of hypokalemia: a clinical perspective

Nat. Rev. Nephrol. doi:10.1038/nrneph.2010.175

Factors involved in hyperkalemic acidosis.

Karet F E JASN 2009;20:251-254

©2009 by American Society of Nephrology

Summary of tubular potassium transport

Transport Normal- or high-potassium diet

Low-potassium diet or potassium depletion

Proximal tubule Reabsorption (60–80%) Reabsorption (55%)

Thick ascending limb Reabsorption (5–25%) Reabsorption (30%)

Distal convoluted tubule Secretion Reabsorption

Principal cells, connecting tubule, and cortical collecting duct

Substantial secretion (>15%)

Little secretion

H-K-ATPase-containing intercalated cells, cortical collecting duct

Reabsorption (10%) Reabsorption (10%)

H-K-ATPase-containing cells, medullary collecting duct

Reabsorption (5%) Reabsorption (5%)

Figure 4 K+ secretion by principal cells

Unwin, R. J. et al. (2011) Pathophysiology and management of hypokalemia: a clinical perspective

Nat. Rev. Nephrol. doi:10.1038/nrneph.2010.175

¿Kaliuresis Adecuada???

• Gradiente Transtubular de Potasio: U/Pk ÷ U/Posm

o GTTK= UK x Posm

PK x Uosm

o Normal de 4 a 14%.

o En hipokalemia < 2 = Pérdida extrarrenal.

> 4 = Pérdida renal ( exceso Aldosterona).

o En hiperkalemia < 6 = Elimina poco renal ( falta de aldosterona).

> 10 = Excreta renal normal.

o Es la medida de secreción distal de K que nos indica al corregir de acuerdo con la osmolaridadurinaria si el trastorno del K está en relación con la aldosterona.

¿Kaliuresis Adecuada???

• Fracción de excreción de potasio:

o Sólo como entre 10- 15 % del potasio filtrado llega a la

nefrona distal, y es ahí donde se regula su concentración

sérica.

o Ese 10-15% equivale a los 70-120 meq que se excretan por día.

o FE-K= [Ku][Crs] x 100

[Ks][Cru]

Renal K+ handling

Unwin, R. J. et al. (2011) Pathophysiology and management of hypokalemia: a clinical perspectiveNat. Rev. Nephrol. doi:10.1038/nrneph.2010.175

MEDULA EXTERNA• HIDROGENO

La mayoría de células son comparables a las

células intercaladas tipo A Secreción activa

de H+

Desempeña un papel importante en la

acidificación de orina y en la excreción de amonio.

• POTASIO

Reabsorción de K+ por la bomba ATPasa de H+-K+

• AGUA

Impermeable al agua en condiciones basales.

Con ADH, aumenta la permeabilidad.

MEDULA INTERNA• SODIO

La entrada de Na+ se produce a través de un

canal catión selectico.

• AGUA

Papel importante en la reabsorción de agua y en la

excreción de orina concentrada.

La permebilidad se incrementa con la ADH.

Permeabilidad a la urea relativamente elevada

• POTASIO

Habitualmente reabsorbe K+, cuando existe

depleción.

También puede secretar K+ tras una sobrecarga de

K+ a través de canales catión selectivos en la

membrana apical.

EFECTOS DE LA ADH• Conserva el ACT

reduciendo el φ urin

• Su secreción esta

regulada por

osmorreceptores

• Puede ser estimulada

por otros

factores:PA,volemia,

dolor,stress etc.

.

Robben J H et al. Am J Physiol Renal Physiol

2006;291:F257-F270

©2006 by American Physiological Society

VARIACIÓN DEL VOLUMEN

PLASMÁTICO

10

ADH volumen plasmático normal

plasm 8 -20% -15% -10% +10%

pg/ml

6 +15%

4

+20%

2

0

260 270 280 290 300 310 320 330 340

osmolaridad del plasma mosmol/kg H2O

Muchas gracias