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Tratamiento hipoglucemiante en el diabetico con riesgo cardiovascular
Miguel Ángel Mangas CruzNoelia Gros HerguidoSesión Clinica 12 de Marzo
Tratamiento hipoglucemiante…
No a una revisión sistemática de cada uno de loshipoglucemiantes, sus efectos 2º y/o
contraindicaciones en pacientes en enfermedad renalcrónica y/o enfermedad cardiovascular
No a una exposición escalonada de los diferentesgrupos farmacológicos, según diferentes Sociedades;ver algoritmos ADA/EASD 2012, NICE, KDOQI2012por ej.
A que se refiere ?
Una situación fisiopatológica donde corazón yriñón se afectan simultáneamente por un problemasistémico que conlleva finalmente una disfunción deambos órganos.
Y en que perfil clínico de pacientes diabéticos?
Lógicamente la diabetes tipo 2 no es unaenfermedad única, ni es homogénea en sucomportamiento clínico, ni en sufisiopatología ni siquiera en su forma detratar.
Tratamiento hipoglucemiante en el pacientediabético con enfermedad cardiorrenal.
Cró
nicoA
gudo
Tipo 2Anomalias crónicas en la
función cardíaca (ej. ICC)
causan una progresiva y
permanente enfermedad
renal crónica
Tipo 4
La ERC contribuye al descenso
de la función cardíaca, en la
HVI e incrementa el riesgo de
problemas cardiovasculares
Tipo 1
Un empeoramiento agudo
de la función cardiaca (p.
ej., shock cardiogénico,
descompensación aguda
de IC) genera una
enfermedad renal aguda
Tipo 3
Un empeoramineto agudo de
la función renal (p.
ej. ,isquemia renal aguda,
glomerulonefritis) causan
problemas cardíacos agudos
(p. ej., IC, arritmias,
isquemia)
genera un problema renal
El problema renal generaun problema cardíaco
Haapio M et al. J Am Soc Nephrol 2008;19:388A. F-PO1245; Ronco C et al. J Am Coll Cardiol
2008.
Síndrome cardiorrenal:tipos 1-5
El problema cardíaco
SCR tipo 4
Tipo 4— Enfermedad CKD (DKD) primaria contribuye auna disfunción cardiaca, que puede manifestarse por unaenfermedad coronaria, cardiovascular, una Insuficienciacardiaca o una arritmia
El componente microvascular y macrovascular de la DMtipo 2 son frecuentemente considerados como entidadesseparadas. Pero la perdida de función renal se asocia conun elevado riesgo CV y duplica el riesgo CV asociado a lamisma diabetes.
(%)
causa de muerte en
ERC y enfermedad cardiovascular (ECV)
• La ERC se asocia a elevada morbimortalidad.
pacientes con ERC
en estadios avanzados
(síndrome cardiorrenal
4).Es importante controlar los
factores de riesgo y los factores de
progresión de la ERC.
Los pacientes con ERC de estadios
2-‐4 3enen más probabilidad de morir
que de progresar al estadio 5 o a diálisis. Keith DS, et al. Arch Intern Med 2004; 164: 659-63.
• La ERC es un importante factor
de riesgo cardiovascular.60
• La ECV es la principal50
40
30
20
10
0
Mortalidad total
Riesgo de mortalidad y de IRCT segúnestadio de enfermedad renal crónica
Estudio observacional a 5 años en población
con FG < 90 ml/min/1,73 m2 (N=27998)
Llegada a diálisis o trasplante
ESTADIO 4FG 15-29 ml/min/1,73 m2
n=777
Edad 73,6 años
10,2%
19,5%
24,3%
45,7%
0,07%
NO ERCFG 60-89 ml/min/1,73 m2
sin proteinuria
n=14.202
Edad 61,4 años
1,1%
ESTADIO 2FG 60-89 ml/
min/1,73 m2
con proteinurian=1.741
Edad 60,8 años
1,3%
ESTADIO 3FG 30-59 ml/min/1,73 m2
n=11.278
Edad 71,6 años
19,9%
En definitiva…
¿El perfil clínico más habitual en este tipo depaciente con SCR tipo 4 podría ser ?...
Diabético tipo 2 de unos 10 años de evolución
Edad entre 50 y 70 años
Control metabólico no optimo (HbA1c ≥ 8%)
Elevado riesgo CV añadido (enfermedad CV presente
o HTA, HVI, dislipemia…)
Posiblemente con algún daño renal presente (por ej.
albuminuria >30 mg/g) o incluso TFG <60 mL/min/1.73 m2: estadio 3
Mujer, 70 años, Hba1c 8%, metformina 1-0-1, urea 50 , CR 1.3¿ Función renal ?
¿ Es adecuada la Urea o la Cr como única medida defunción renal? NO!
Con una Cr “normal” entre 0.7 y 1.3 se ha perdido gran parte dela función renal en la > pacientes
Cr no estima bien la TFG en mujeres, ancianos
En diabéticos mida siempre: Albuminuria y MDRD
Hasta un 37 % de pacientes con ERC no están diagnosticados
TFG (MDRD): formula a partir de edad, Creatinina(con o sin urea), sexo y raza.
38 mL/min/1.73 m2
IR: estadio 3b (entre 45 y 30 mL/min/1.73)
Hasta 30% DM2 tienen IRC 3 o mas
DIABETES e HTA:
alta prevalencia de ERC
ERC -‐ enfermedad muy prevalente – afecta al 10 % de la población.
La prevalencia aumenta con la edad. > 20% en > 60 años.
> 40% en > 80 años.
En pacientes DM y/o HTA prevalencia de ERC– 35-‐40%
Está infradiagnos3cada – Enfermedad renal oculta -‐ 37%
Sobretodo en mujeres (crea3nina normal y FG alterado).
Castelao AM. Nefrología 2009/Consenso Sen-‐SENFYC 2007/Estudio EROCAP.
*Clasificación según las Guías Na3onal Kidney Founda3on Kidney Disease Outcomes Quality Ini3a3ve (NKF KDOQI).
Clasificación de la ERC
en estadios*
FG normal – 120-130 ml/min
IRC
Estadio
1
2
3
Descripción
Daño renal con TFG normal
Leve
Moderado
TFG
> 90 ml/min
60-89 ml/min
30-59 ml/min
4
5
Grave
Fallo renal
3A - 45-59 3B – 30-44
15-29 ml/min
< 15 ml/min
Valor del estadiaje
Los estadios 1 al 5 indican riesgo de avanzar
hasta fallo renal (estadio 5) y/o mortalidad CV
ERC es diferente de IRC
IRC se define a partir de un estadio 3
MDRD sobreestima en mujeres, ancianos y atletas
Efecto combinado de albuminuria y filtrado glomerularreducido sobre el riesgo cardiovascular en la
diabetes mellitus tipo 2
Ninomiya T, et al. J Am Soc Nephrol 2009;20:1813-21.
ADVANCE trial
Integrando filtrado glomerular y albuminuria
en la previsión de riesgo
Levey AS, et al. Kidney Int 2011;80:17-28.
Este tipo de paciente diabético con SCR 4 podríacorresponder a …
Pacientes tipo ACCORD “ACCORD-Patients”: Estudio reducción CV enDM tipo 2
Edad media: 62 años (55-79)Evolución media diabetes: 10 añosHistoria de enfermedad CV previa: 35%HbA1c media previa: 8,1 %
Evidencia anatómica de ateroesclerosis,Albuminuria,
Hipertrofia ventricular izquierda oAl menos dos factores de riesgo adicionales para
ECV (tabaquismo, obesidad, dislipemia ohipertensión arterial)
Estudios de reducción de eventos CV en DM tipo 2
ACCORD1 VADT2 ADVANCE3 ORIGIN4
n
Edad años
Diabetes años
No se sabe si DM (%)
Compl. Macrovasc. (%)
A1c inicial %
Objetivo del tratamiento
intensivo
Intervención
10,251
62
10
0
35
8.3
A1c < 6%
Varios
fármacos
1,792
60
11.5
0
40
9.4
A1c < 6%
Varios
fármacos
11,140
66
8
0
32
7.5
A1c ≤ 6.5 %
Gliclazida±otros
12,612
64
5
19
66
6.5
FPG
≤95 mg/dl
Glargina±
otros
Diabetes reciente; alto riesgo CV
The ACCORD Study Group. N Engl J Med 2008;358:2545-59.
Duckworth W, et al. N Engl J Med 2009;360:129-39.The ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med 2008;358:2560–72.
Gerstein HC, et al. Am Heart J 2008;155:26-32.
Limitantes de estos estudios (ACCORD,ADVANCE, VADT)
Parámetros o perfil CV habitualmente de lospacientes están habitualmente mejor detallados
Porcentaje de pacientes con ERC no recogido (no
datos de eTFG)
Exclusión de pacientes renales con mayor gradode disfunción renal (estadios 4,5 y por supuesto 5D).Por ej. en ACCORD se excluyeron pacientes con
Cr>1.5 mg/dL
End points finales (mortalidad total y CV, ACV, ERC
terminal) no estratificados por estadios defunción renal
En realidad nos estaríamos preguntando:
Como utilizar determinados hipoglucemiantes en un
paciente diabético de muy alto riesgo CV y con una
serie de condicionantes, que vendrían determinados
especialmente por:La necesidad de obtener un determinado grado de control metabólico,
aún no bien establecido en este perfil de pacientes. ¿Que HbA1c
alcanzar?
La existencia de una serie de limitantes en la administración de algunos
hipoglucemiantes condicionados por el grado de disfunción renal.
¿Que hipoglucemiantes utilizar?
La presencia de un paciente con comorbilidades donde las
hipoglucemias deben evitarse. ¿qué seguridad tengo que garantizar?
Habría 2 preguntas o situaciones diferente queresponder en este “paciente tipo”
1. ¿ Cuales son los Efectos de un control glucémicoestricto sobre futuros eventos cardiovasculares/renales ?
2. ¿ Cuales son los efectos de los hipoglucemiantes
sobre seguridad ? (mortalidad cardiovascular,mortalidad total, eventos coronarios etc…)
Es decir¿que consigo ? (respondería a la pregunta “porque tratar”)
Que efectos no deseado aparecen (respondería a la pregunta“como tratar”)
Algunas otras cuestiones sinresolver…
Importa el control estricto de la glucemia en:
ECV mas avanzada ?
ERC más avanzada (estadios 4,5 5D) ?
Cual es el nivel de HbA1c mas efectivo (mejor relación eficacia/seguridad) en el paciente cardiorrenal 4 ?
Cual es el mejor parámetro de control metabólico en el paciente con
ERC avanzada:
Sirve la HbA1c?
Cual es el impacto del deterioro de la función renal en el manejo de la
diabetes
Cual es el impacto de la ECV establecida y avanzada en el manejo de la
diabetes
Cual es el impacto de los hipoglucemiantes sobre:
La función CV (seguridad)
La función renal (seguridad)
Los pacientes con diabetes tipo 2 presentan un riesgoelevado de eventos cardiovasculares. Por cada 1% de
ascenso de la Hemoglobina glicada ( HbA1c), se incrementa18% el riesgo de eventos y de 14% de muerte.
Pero los beneficios del control glucémicointensivo sobre las complicaciones
macrovasculares no están bien establecidos.
Tampoco se sabe si el control intensivo de la
glucemia reduce el avance de la enfermedadrenal en DM tipo 2 de cierta evolución y conERC establecida
Cuestión 1ª ¿ Cuales son los Efectos de un control glucémicointensivo sobre posibles eventos cardiovasculares/renales ?
¿ Cuales son los Efectos de un control glucémicoestricto sobre eventos relacionados con la diabetes?
Diabetes tipo 1
Diabetes tipo 2
Eventos microvasculares
Diabetes-ECV, Ensayos mas importantes: losclásicos
Diabetes-ECV- EMV, Ensayos masimportantes: los clásicos
Clásicos DCCT/EDIC: DM tipo 1, seguimiento cohorte a 17 años, reducción del
riesgo de cualquier ECV del 42% y de IAM no mortal, ACV y muerte CVdel 57% en la rama intensiva de control glucémico frente a tratamientoconvencional. Reducción también de la albuminuria y disminución en un50% del riesgo de TFG<60 mL/min/1.73 m2) a los 23 años deseguimiento
UKPDS a 20 años: 3277 pacientes, DM tipo 2. El grupo asignado arama originalmente intensiva tenía una reducción de IAM y mortalidadtotal (metformina, SU o insulina), así como de los eventosmicrovasculares (-67% del riesgo de doblar la Cr a los 9 años)
¡ Ojo ! O eran diabéticos tipo 1 (jóvenes) o tipo 2 de recientediagnóstico: se actuaba sobre el control glucémico de formamuy precoz. NO ES EL PERFIL ENUNCIADO
Nacía el concepto deMemoria Metabólica
PROactive
Ensayos mas importantes: los Megaensayosmas recientes
ACCORD
ADVANCE
VADT
ORIGIN
METANALISIS DE MEGAENSAYOS: 33040
pacientes, 27.000 pacientes, 27049 pacientes etc
OTROS:
Objetivos de tratamiento intensivo< 6,0 vs. 7,0 - 7,9
microvascular0,88 (0,74 - 1,05)
Aumento de mortalidad CV
El control intensivo “tardío”nomejora los eventos CV
* Las tasas de insulinización en el estudio ACCORD fueron para cualquier uso durante el estudio. I: control glucémico intensivo; E: control glucémico estándar. ^Macrovascular: IM no fatal, ictusno fatal, muerte ECV
American Diabetes Association. Diabetes Care 2010.
ACCORD ADVANCE VADT
Características de los pacientes
nEdad media (años)Duración de la diabetes (años)Historia de ECV (%)
10.251621035
11.140668
32
1.79160
11,540
1c
Protocolo de control glucémico (l vs. E) Múltiples fármacos
< 6,0 vs. “recomendacion local”
+ gliclizida vs - gliclizida
<6 (cambio si > 6,5) vs dif -1,5
Múltiples fármacos
del estudio
Definición variable principal Macrovascular ^Macrovascular ^,
hospitalización por IC,revascularización
(0,84 - 1,06)
1,22 (1,01 -
HR para variable principal (IC 95%) 0,90 (0,78 - 1,04)Aumento de la mortalidad
HR para resultados mortalidad (IC 95%) con tto intensivo 1,46)
Microvascular más macrovascular(IM no fatal, ictus no fatal, muerteReducción ECV) evento
0,90 (0,82 - 0,98); Macro 0,94(macroalbuminuria)
0,93 (0,83 - 1,06) pero (0,81 1,42)- 1,07 NS
•
Mediana de HbA1c basal (%) 8,1 7,2Tratamiento con insulina en el basal (%) 35 1,5 52
ACCORD: Sinestudio explicación clara para el exceso de mortalidad conCaracterísticas del protocolo del una
Protocolo tratamientoambos grupos
Resultados tener beneficio CV con el control glucémico intensivoMediana de HbA1c alcanzada (%) (l vs. E) 6,4 vs. 7,5 6,3 vs. 7,0 6,9 vs. 8,5
• Insulina Comoestudiolas complicaciones 55* microvasculares, 24el control glucémicoCambios en el peso (kg) (l vs. E) + 3,5 vs +0,4 - 0,1 vs -1,0 + 7,8 vs +3,4
Hipoglucemias severa (pac con >1 episodiosel estudio) (l .
Variables
al final del en (%) (l vs . . . E) 77 vs
Metanálisis control glucémico-ECV
Meta-analisis de los estudios que comparan control intensivo vs
estandard (ACCORD, ADVANCE, UKPDS*, VADT): 27049 pacientes
Turnbull FM et al. Diabetologia 2009;52:2288-98.
* Seguimiento hasta 5 años para el metaanalisis.
† Fatal o non-fatal IM.
• ↓9% riesgo eventoscoronarios mayores,
↓15% riesgo Infarto de
miocardio.
• No efecto en la
incidencia de ICTUS,
insuficiencia cardiaca,
mortalidad cualquier
causa, muerte CV
• ↑ 2-5 veces riesgo de
hipoglucemias en tto
intensivo vs menosintensivo
Control glucémico intensivo y end pointfuertes
Otros end-point
Limitaciones:1. Los end-point no fueron
Comunicados en función eFG2. Se excluyeron IRC moderada(Cr <1.5)
3. Efecto sobre micro o macroes de significado incierto en un
contexto de no modificaciónde la mortalidad o de no alteraciónen la aparición de ERCA
Control intensivo glucemiaPrevención progresión ERC: “paso de normo a
micro o micro a macro”“duplicación Cr/llegada a ERC avanzada”
Diabetes tipo 2: ADVANCE (-21% en aparición macroalbuminuria/X2Cr: HbA1c
<6.5% mejor que 7.3%)
ACCORD (-21 aparición de microalbuminuria: HbA1c 6.4% mejorque 7,5% pero sin efectos en aparición de ERCA o doblaje de la Cr )
Estudio VADT (-37 % macroalbuminuria, mejor HbA1c 6.9% que8,4%)
No se evidencia mejoría en la progresividad hacia ERCT,ni disminución en el doblaje de la Cr. Posiblemente porcorto periodo de estudios- <5 años- y actuación tardía
Diabetes tipo 1 Estos beneficios si se observan consistentemente: DCCT-EDIC.
-50% en caída de eFG<60 mL/min: 2% vs 5.5%; incluso paraERCT
Una de las Conclusiones mas importante GuíaKDOQI 2012
Los beneficios de la terapia intensiva en el control dela hiperglucemia es de dudoso beneficio en cuanto areducción de eventos CV fuertes y, en relación a lascomplicaciones microvasculares, se ha basado sobre
todo en sus efectos demostrados positivos en laretinopatía y en la reducción de la microalbuminuriaincidente y de su paso a macroalbuminuria (KDOQI2012)
0a-5a +5a +10a +15a-15a -10a
Retinopatia, Nefropatia, Neuropatia
Enfermedad CV
Ensayos de Reducción de Eventos CV y Prevención deDiabetes
Tiempo desde el diagnóstico de la diabetes
NAVIGATOR
STOP-NIDDM
DREAM
DPP
GAA/IOG
ADVANCE
PROactive
ACCORD
VADT
STENO-2
Diabetes Mellitus tipo 2
UKPDS
ORIGIN
Estudios claves en ECV y Prevención de Diabetes
HbA1c Basal (%)
Bajo
>7.5
Estudios de
prevención dediabetes
ORIGIN
ADVANCE
ACCORD
DREAM
ADOPT
DPP
UKPDSSTOP-NIDDM
<6.5
NAVIGATOR
RiesgoCV
basal
Alto
Enfermedad
CV establecida
Medio
Factores deriesgo CV
No ECV omínima
PROactive
>8.0 8.7
Estudios de
eventos CV
VADT
STENO-2
Por tanto a la pregunta de si …
El control glucémico estricto mejora los eventos
cardiovasculares en los pacientes con diabetes tipo 2 ?
Depende…En este perfil de diabetes (pacientes tipo ACCORD) con ECV
establecida, de larga evolución >10 años etc posiblemente no,especialmente si nos referimos a mortalidad total y/ocardiovascular.
En diabetes sin complicaciones establecidas y de menor
duración posiblemente si, especialmente si nos referimos aeventos coronarios no mortales.
ADA-EASD Position Statement: Management
of Hyperglycemia in T2DM
OBJETIVOS CONTROL GLUCÉMICO
HbA1C < 7.0% (GP media 150-‐160 mg/dl [8.3-‐8.9 mmol/l])
Pre-‐prandial GP <130 Mg/dl (7.2 mmol/l)
Post-‐prandial GP <180 Mg/dl (10.0 mmol/l)
La individualizaCión es Clave:
GP = glucemia plasma3ca Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print]
OBJETIVOS
más exigentes
menos exigentes
HbA1c
6.0 - 6.5%
7.5 - 8.0%+
pacientes
más jóvenes y más sanos.
mayores, comorbilidades,riesgo de hipoglucemias, etc.Se incluyen pacientes ERC
Evitar las hipogluCeMias
Figura 1
Aproximación al
manejo de lahiperglucemia
Actitud del paciente y
expectativas deesfuerzo
Riesgo potencial
asociado a
hipoglucemia y otros
efectos adversosDuración de laenfermedad
Expectativa de vida
Comorbilidadesimportantes
Complicaciones
vasculares
establecidas
Recursos culturales ysocioeconómicos
Másexigente6-6.5%
Muy motivado,
adherencia y autonomia
bajo
Reciente diagnóstico
larga
Menosexigente7.5-8%+
Poco motivado con escasa
adeherencia al ttº y pobre
autocuidado
alto
Larga evolución
corta
ausentes
ausentes
leves
leves
severas
severas
disponibles limitados
Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print]
(Adapted with permission from: Ismail-Beigi F, et al. Ann Intern Med 2011;154:554)
¿Importa el control glucémico estricto en los pacientes conDM tipo 2 con ERC mas avanzada (estadio >3) ?
Reduce mortalidad global/CV ?
Reduce progresividad ERC ?
Menor evidencia; Solo se ha estudiado en estadios mas precoces de
ERC (UKPDS: pacientes con DM 2 de diagnostico reciente)
Manejo mas complejo
No estudios amplios, específicos randomizados ( ni ACCORD ni
ADVANCE sirven)
La monitorización del grado de control con la HbA1c es conflictivo
En algunos estudios en ERCA la HbA1c pierde su correlación con
riesgo de mortalidad a los 12 meses (24.785 pacientes; Williams et al,2006)
En otros se aconseja evitar extremos (HbA1c<6 o >10%) por mayor
mortalidad en estadios 5D. (Williams ME, Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:1595e601.)
Preferible entre 7 y 8 % ( estudio DOPPS, KDOQI2012,
recomendación 2C)
Posiblemente eviten HbA1c<6 y por >8% en estos pacientes
¿Importa el control glucémico estricto en los pacientes conDM tipo 2 con ERC mas avanzada (estadio >3) ?
El beneficio del control estricto de laglucemia en diabéticos con ERC avanzada noparece claro
McMurray SD et al (Am J Kiodney Dis, 2002) en
una intervencion en 83 pacientes en dialisis, laintensificacion glucémica mejoro calidad de vida,amputaciones e ingresos. No cambios en mortalidad
Se requiere ensayos clinicos mas extensos que
demuestre el beneficio de la intensificacion y quegrado de HbA1c alcanzar en estos pacientes:
Conclusión de los Megaensayos comentados
El control intensivo en diabetes tipo 2 con el perfil
comentado (versus no intensivo; Hba1c <6.5 vsHbA1c entre 7 y 8%) no disminuye los eventoscardiovasculares fuertes ni los renales eincrementa el riesgo de hipoglucemias severas.
Esta afirmación debe tomarse con cautela y no descarta laposibilidad de beneficios en otro perfil de pacientes o conotro diseño de los estudios.
Ni debe derivar en una actitud nihilista en relación aintentar obtener el mejor grado de control glucémicoposible.
La ADA en base a estos ensayos ha liberalizado el grado decontrol medido con HbA1c en pacientes con DM, ERC oECV establecida (elevado riesgo de hipoglucemias)
Limitaciones interpretación HbA1c enpacientes con ERC avanzada (4,5, 5D)
Buena correlación entre HbA1c y complicaciones
microvasculares, mortalidad global, mortalidad cardiovascular,morbilidad etc (UKPDS, DCCT) pero en poblaciones confunción renal normal
Bajan o suben falsamente los valores HbA1c hasta 1 punto o mas:
sube HbA1c hasta 1.26%
÷Uremia (HPLC) y : HbA carbamilada: incremento urea de 10
a 79 mg/dL
÷Acidosis
baja HbA1c
÷Anemia, transfusiones, Administración agentes estimulantes
eritrocitos (EPO)
Alternativas: Fructosamina, albumina glicada.
Cuestión 2º ¿ Cuales son los efectos de los hipoglucemiantessobre seguridad ? (mortalidad cardiovascular, mortalidad
total, eventos coronarios …)
Asumiendo que es necesario un buen control de laglucemia o el mejor control posible en un pacientediabético tipo 2 con riesgo vascular:
Lapregunta sería ¿como tratar conseguridad?
Los americanos esperan una atenciónsanitaria de calidad: segura, efectiva,centrada en el paciente, a tiempo, equitativay eficiente
¿Qué criterios debería determinan laelección de un tratamiento?
CRITERIOS PRIMARIOS÷EFICACIA
÷SEGURIDAD
CRITERIOS SECUNDARIOS÷ADECUACIÓN
÷COSTE
Balance beneficio/riesgo
Efectivo
ADOs
HbA1c
Complicaciones
Eficiencia
Eficacia Efectividad Eficiencia (E. Nissen)
SE. NISSEN, ! El del VIOXX !
Eficaz pero no efectivo
Análisis interino del RECORD5000 pacientes.
Editoriales…
Rosiglitazona
La cuestión es…
¡ Como es posible que un ADO que le damos a un pacientecon diabetes, con la finalidad de reducir las complicacionesasociadas, se traduzca finalmente en un incremento deéstas !
Es como si la administración de un antiagregante a unpaciente aumentara en realidad los fenómenos detrombosis
Esto hizo que cambiara en las agencias reguladoras (FDA)el procedimiento de aprobación de los ADO, obligando agarantizar un nivel mínimo de seguridad cardiovascular (almenos que no los aumente), obligando a la realización deestudios específicos de seguridad CV en nuevos ADO (apartir de 2008)
El paradigma de la Rosiglitazona
Hay un ante y después de la Rosiglitazona enla regulación, aprobación y salida al
mercado de nuevos ADOs por parte de laFDA
Nuevas exigencias regulatorias por la FDA
La nueva normativa no se aplica
retrospectivamente, pero si a los que estabanen fases de desarrollo en el momento de la
publicación de la guía.
Los metanálisis cardiovascular se deben realizar siguiendo la guíade la FDA
La FDA ha publicado una nueva guía paragarantizar la seguridad cardiovascular (CV)
Guidance for industry
Diabetes Mellitus – EvaluatingCardiovascular Risk in NewAntidiabetic Therapies to
Treat Type 2 Diabetes
U.S. Department of Health and HumanServices Food and Drug Administration
Center for Drug Evaluation andResearch (CDFR)
December 2008 Clinical/Medical
Mensaje principal
Todos los programas de desarrollo para la DM2deben descartar «un incremento inaceptable delriesgo cardiovascular»
Guía de la FDA para garantizar laseguridad CV
Se deben analizar los “acontecimientos
CV importantes" (acontecimientos
adversos cardíacos mayores)1:
• Para descartar un 80% de incremento del
riesgo en el momento del registro del
medicamento
• Para descartar un incremento del 30%
del riesgo, para permanecer en el
mercado
Población de alto riesgo que debe ser
incluida en el programa:
• Enfermedad avanzada
•Ancianos
•Afectación renal
Se requieren datos a largo plazo(≥ 2 años)
1. Muerte cardíaca, infarto de miocardio, revascularización.
Fuente: http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm071627.pdf.
Desde 2008 en FDA
Jennifer B. Green. Postgraduate Medicine, Vol 124, Issue 4, July 2012
2 exigencias desde 2008 en FDAen relación a riesgo (CV)
1. Metanálisis DE ENVENTOS CV en ensayos en fase 2-3
2. Ensayo clínico una vez aprobado de suficiente duración
Análisis uno a uno de la seguridad CV/renalde los ADO en SCR4: Alarmas mas Recientes
Metformina
Sulfonilureas/glinidas
Glitazonas
Acarbosa
Inhibidores de la DPP-4/ Agonistas GLP-1
Insulinas
UKPDS: Risk reduction with metforminin overweight patients
N = 4075 with type 2 diabetes
UKPDS Group. Lancet. 1998;352:854-65.
Favors metformin
or intensiveFavorsconventional
MetforminIntensive
Myocardial infarctionMetformin
Intensive
StrokeMetformin
Intensive
0.021
0.021
Aggregate endpoints
All-cause mortality
P*
0.021
0.1 10
*metformin vs intensive therapy
1
Relative risk reduction
(95% CI)
Paradigma de la efectividad
METFORMINA: Limitante la función renal
MF Y F RENAL: REFERENCIAS (II)
Yale JF (J. Am. Soc. Nephrol. 2005): aconseja emplear dosis
bajas deMF cuando el FG se encuentra entre 30 y 60 yretirarla si el FG es < de 30ml/min.
Holstein A y Stumwel M: defienden la utilización de la MF hasta
FG de 40mL/min/1.73m2.
Guía Clínica de la Asociación Canadiense de Diabetes
(Septiembre 2008): MFContraindicada si FG< 30mL/min o fallo hepático.
Precaución si FG < 60mL/min .
En general:Nodebe utilizarse en Insuficiencia
Renal Crónica severa, FG< de 30. Precauciónen FG< de 60.
1. Nefrología (2008) 3,273-282
Sulfonilureas y riesgo CV
SULFONILUREAS
Ganancia de peso
1
Actividad a nivel delmiocardio y las células
del músculo liso vascular(SUR2-A; SUR2-B)
2
Pérdida delPREACONDICIONAMIENTO
CARDIACO
3
Hipoglucemias
4
Hiperinsulinismoendógeno
5
Estado
proinflamatorio
COMPLICACIONES CARDIOVASCULARES
1. de Azevedo MJ, et al. Journal of Diabetes and Its Complications. 2003; 17: 11-15.
2. Lee TM and Chou TF. J Clin Endocrinol Metab. 2003; 88: 531-537.
3. Landstedt-Hallin L, et al. J Intern Med. 1999; 246: 299-307; Cryer PE. J Clin Invest. 2007; 117(4): 868-870.
4. Bolen S, et al. Ann Intern Med. 2007; 147: 386-399.
5. Wegner M, et al. Cytokine. 2008; 42: 312-316; Nordt TK, et al. Circulation. 1995; 91: 764-770
Fuer
zades
arro
llad
a(%
de
lain
icia
l)
75
0
Tiempo (min)
Cleveland, J. C. et al. Circulation 1997;96:29-32
0 50 100 150 200
IPC
IPC+SU
IPC+INS
50
25
PC
Efecto del precondicionamiento isquémico en trabéculas procedentes depacientes expuestos a SU durante largo tiempo, controles y pacientes
tratados con insulina125
Isquemia
100
Control
Subunidad
Kir6.2/SUR1
Kir6.2/SUR2A
Kir6.2/SUR12B
Kir6.1/SUR2B
Receptor de sulfonilureas
Tipo
Célula beta pancreática
Cardiomiocito
Músculo liso
Músculo liso vascular
Adaptado de: de Azevedo MJ, et al. Journal of Diabetes and Its Complications. 2003; 17: 11-15
Corazón: glibenclamida(inhibidor de KATP )
lleva a una prolongación del QTc
Adaptado de: Najeed SA, et al. Am J Cardiol. 2002; 90: 1103-1106.
Adaptado de: Broadhead MW, et al. Circulation. 2004; 110: 2077-2082
Vasos: glibenclamida(K+ inhibidor de ATP) lleva a una respuesta
deteriorada a la isquemia
n = 19CGMs 72 horas + Holter ECG + clínica de hipoglucemia e isquemia
Tabla II. Anomalías en CGMS y monitorización Holter EKG
Episodiostotales
Episodios con
Dolor/anginade pecho
Episodios con
anomalías enECG
HipoglucemiaSintomáticaAsintomática
Normoglucemia con cambios rápidos
Hiperglucemia
Cambios rápidos de glucosa (> 100 mg • dl -1 • h -1)
542628
N/A
59
50
10*10*
-0
1
9*
6*4*20
0
2
*p < 0,01 vs. Episodios durante hiperglucemia y normoglucemia
Adaptado de: Desouza C, Diabetes Care. 2003; 26: 1485-1489CGMs: Sistema de Monitorización Continua de Glucosa
Asociación de la hipoglucemia y laisquemia cardiaca
21 pacientes con DM tipo 2 y ECV tratados con insulina
La mortalidad y el riesgo cardiovascular asociadoa diferentes secretagogos de la insulina en comparación con
metformina en la diabetes tipo 2, con o sin infarto demiocardio previo: un estudio a nivel nacional
Schramm TK, et al. European Heart Journal. doi:10.1093/eurheartj/ehr077.
El riesgo de muerte es diferente según el tipo detratamiento oral para reducir la glucosa en pacientes condiabetes y con infarto de miocardio previo: un estudio a
nivel nacional
Adaptado de: Schramm TK, et al. European Heart Journal. 2009; 30: 304
Dinamarca. 8.220 pacientes. Seguimiento: 9 años (1997-2006) → 1.377 fallecidos
3.651
487
1.132
642
485
178
2.758
Incremento 21 % en
IAM,ACV y muerte
Con la SU(glibenclamida o glipizida)
¡Esta cuestión debe aclararse cuanto antes!
Pacientes que iniciaban
una SU o metformina
SU desde el punto de vista renal
No deben ser de 1º elección
Valorar dosis y vías de eliminación. Comenzar
siempre con dosis bajas
Glibenclamida, glimepirida y gliclazida: metabolismo
hepático con metabolistos activo de eliminacionrenal. No si FG<60 mL/min/1.73
Utilizar solo:Glipizida (Minodiab): metabolismo hepático con eliminación
renal de metabolitos inactivos. No si FG<30 mL/min/1.73 m2
Repaglinida: metabolismo hepático y eliminación biliar. Puede
usarse en estadio 5.
Glitazonas en SCR 4: NO
Rosiglitazona se retiro en Europa en Septiembre de 2010:
relación riesgo/beneficio desfavorable por incrementoposible de eventos coronarios. En EEUU solo enindicaciones especiales. Incremento de casos de IC
Pioglitazona: no parece que aumente los eventos CV(PROactive, 2005). Incremento casos de IC. Se retiró enFrancia y Alemania en 2011 por aumento de Ca de vejiga.
No aconsejables, por edemas, ICC, osteoporosis,
aunque sumetabolismo y eliminación es hepato-biliar. Hasta 30 mL/min/1.73 m2
No en pacientes cardiorrenales
Acarbosa: STOP-NIDDM
¿alguien pretende hoy día basado en este estudio y en el metanálisisadministrar acarbosa a todos los diabéticos para evitar un evento CV?
IDPP-4, EASD, 2011 Lisboa
Metanálisis de todos los IDDP-4
20.312 IDPP-4 vs 13.569 controles
MACE: OR 0.689 (0.528;0.899), p=0.006
Reducción de 31% de los eventos CV
10
0,0
0
10
,00
0,0
1
0,1
0
1,0
0OR (95%, CI) (95%, CI) Drugs pCI) #MH-OR (95%, CI)0.001MH-OR Trials p # Trials MH-OR# (95%, CI)0.001p0.1 1.0 0.001 (95%, CI) 0.110#0.1 100 1.00.001 0.1 10 1.0 100 0.001 0.0010.1 100 0.1 0.001
ptin 0.630 [0.012;33.048] 10.819 Alogliptin2 0.890
1.440 [0.498;0.124 0.655 [0.382; 1.123] 1.440 [0.498; 84.203]gliptin 0.655 [0.382; 1.123] 8 0.505
ptin0.740 [0.479; 1.147] 18 0.173 0.740 [0.479;180.705; 1.555] 0.820[0.705; 1.555]Sitagliptin 1.147] 0.173 [0.479; 1.147] 0.173
0.818 [0.434;0.072 0.666 [0.428; 1.036] 0.818 [0.434; 1.543]glptin0.666 [0.428; 1.036] 0.434; 1.543] 0.536 9 1.543]Vildaglptin 9 0.072 [0.428; 1.036] 0.072
weeks 0.626 [0.444; 0.884] 24 0.008 0.626weeks 2430
weeks 0.831 [0.523; 1.321] 10 0.157 0.831 weeks 100.557; 1.312] 0.473[0.557; 1.312]≥ 0.473 [0.523; 1.321] 0.157 [0.557; 1.321] 0.157
0.061; 37.098] [0.090; 0.803 [0.061;1.000 1.000 [0.090; 11.090]1.505 [0.061;137.098]1 0.80311.090]
.217; 10.184] [0.291; 1.486[0.217; 210.184]Liraglutide 19.390] 1.486[0.217; 10.184]2 0.687
0.147; 0.697[0.291; 1.666]0.526[0.147; 30.417 0.697[0.291; 1.666]5 0.323
1.118 [0.624;0.098 0.718[0.410; 1.100]5 0.708nylureas 2.001] 0.708 4 2.001]Sulfonylureas4
0.411[0.070; 0.8390.832[0.141; 30.327 0.411[0.070; 2.428]3 0.8392.428]
0.657; 0.705[0.500; 0.993]1.009[0.657;0.045 0.705[0.500; 0.993]26
0.742; 1.020[0.742; 1.402] 0.689[0.528; 35 0.899] 0.689[0.528; 1.402] 0.904
RESULTADOS (1ª exigencia FDA)
0.630 [0.012;33.048] 0.819 2
0.655 [0.382; 1.123] 0.124 8
0.740 [0.479; 1.147] 0.173 18
9 0.666 [0.428; 1.036] 0.072 12
Trial duration
24 0.626 [0.444; 0.884] 0.008 30
0.831 [0.523; 1.321] 0.157 10
Comparator
0.803 1.000 [0.090; 11.090] 1.000 1
2.376 [0.291; 19.390] 0.419 2
0.323 0.697[0.291; 1.666] 0.417 5
0.708 0.718[0.410; 1.100] 0.098 5
0.839 0.411[0.070; 2.428] 0.327 3
0.968 0.705[0.500; 0.993] 0.045 26
0.689[0.528; 0.899] 0.006 43
Figure 2
s MH-OR Trials
18
12
10
0.718[0.410; 1.100]
1.0 10 100# Trials MH-OR
1.240 [0.059;26.016] 1.240 0.6301 2
0.655 0.505 6 8
18
12
30
10
1 1
2.376 0.687 2 2
0.697[0.291; 1.666] 0.417 3 5
0.718[0.410; 1.100] 0.098 4 5
olidinediones 4.914] Thiazolidinediones 0.327 3 3
0.968 0.705[0.500; 0.993] 0.045 26
p (95%,MH-OR TrialsCI) p
0.059;26.016] 0.890 [0.059;26.016] 0.630 [0.012;33.048] 0.819 [0.012;33.048] 0.819
0.498; 4.203] 0.505 6 4.203]Saxagliptin 6 0.124 [0.382; 1.123] 0.124
0.778; 2.016] 0.355[0.778; 2.016]< 0.355 [0.444; 0.884] 0.008 [0.444; 0.884] 0.0081.252 1.252 30 0.626[0.778; 2.016] 52 0.355
37.098]Acarbose 1 1.000 [0.090; 11.090] 1.000
utide 0.687 2 0.419 [0.291; 19.390] 0.419
rmin 1.883] 0.323 1.883] Metformin 3 0.526[0.147; 51.883]
1.118 5 0.098 [0.624; 2.001]
0.141; 4.914] 30.327 [0.070;4.914]0.832[0.141; 3 2.428]
bo 1.550] 0.968 221.550] Placebo 22 0.045 1.009[0.657; 26 1.550]
0.904OVERALL 0.904 1.020[0.742; 0.899] 0.006 430.006 43 35
Major HaenzelOdd Ratio, Mantel 95% Odd Ratio,95% MantelHaen Major EventsMalignancies Malignancies Major Cardiovascular Events Mantel Cardiovascular Events Haenzel ConfidentialIntervals ConfidentialIn
1.0 0.1 10 1
DPP4i compared with placebo or other treatment, were associated with a reduced risk of MACE (MH-‐OR 0.689[0.528; 0.899], p=0.006),irrespec3ve of
trial dura3on, type of DDP4i, or comparator. Lamanna C, Dicembrini I, Monami M, Mannucci E. Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitors and Cardiovascular Events: A protective effect? Presentado en:47th EASD Annual Meeting Lisbon-Portugal 12-16
September 2011.Disponible en: http://easd.conference2web.com/content/136 2. Consultado el: 26 de septiembre de 2011. Diapositivas cortesía de E. Mannucci.
Agonistas del GLP-1 e Inhibidores de la DPP-4
(95% IC)
Análisis MACE modificada con términos similares a lossolicitados por la Food and Drug Administration de EstadosUnidos para nuevos análisis MACE con otros hipoglucemiantes
64 pacientes con al menos un acontecimiento relacionado conMACE
IC=intervalo de confianza; MACE=acontecimientos adversos cardiovasculares mayores.
aNo se evaluaron acontecimientos de tipo cardiaco.bDiferencia entre grupos e intervalo de confianza al 95% basados en el análisis estratificado. Diferencias positivas indican que la tasa de incidencia en elgrupo de sitagliptina era más alta de la tasa de incidencia en el grupo de no expuestos.
Williams-Herman D et al. BMC Endocr Disord. 2010;10:7.
Acontecimiento
Adverso
Análisis Conjunto de Seguridad de Sitagliptina: Sindiferencias en MACEa entre los Grupos de Sitagliptina y No
expuestos (1ª exigencia FDA)
Tasa de Incidencia por 100 pacientes-año
Sitagliptina No-expuestosn=5.429 n=4.817
Diferencia Entre-Grupos
b
Factor de RiesgoRelativo (95% IC)
MACE 0,6 0,9 –0,3 (–0,7, 0,1) 0,68 (0,41, 1,12)
De 3.319pacientes= 0,3%
Comparador2
De 1.920pacientes
= 1,2%
p < 0,05
1. Episodios cardiovasculares definidos como principales criterios de valoración; 2.977 pacientes tratados con placebo, 781 conglimepirida, 162 con voglibosa.
Johansen OE, et al. ADA 2011. Late breaker 30-LB.
Años de exposición 2.060 1.372
11
Linagliptina
En un metaanálisis prospectivo predefinido, linagliptina no se asoció conun mayor riesgo cardiovascular (1º exigencia FDA)
Tasa de incidencia de acontecimientos cardiovasculares1
Número y porcentaje de pacientes23
Tasa de riesgo
0,34
IC 95%
(0,16/0,70)
Effect of incretin-based therapies on major adverse cardiovascular eventsbased on combined analyses of
clinical studies. Hazard ratio with 95% confidence interval (CI).
Alan J. Garber. Postprandial dysmetabolism and the heart. Heart Failure Clin 2012
DPP-4: desde punto de vista renal
Liraglutida: LEADER. 9000 pacientes. 2010-2016
Estudios con inhibidores de la DPP-4 de 3-5 años de seguimiento población de alto riesgo CV
ESTUDIOS DE SEGURIDAD CV EN MARCHA: Ensayos clínicos
específicos para ECV (2ª exigencia FDA)Sitagliptina: TECOS (A Randomized, Placebo Controlled Clinical Trial toEvaluate CardiovascularOutcomes After Treatment With Sitagliptin in Patients
With Type 2 Diabetes Mellitus and Inadequate Glycemic Control). 14.000 pacientes.Finalización: Diciembre 2014
Saxagliptina: SAVOR – TIMI 53 (A Multicentre, Randomised, Double-Blind,
Placebo-Controlled Phase IV Trial to Evaluate the Effect of Saxagliptin on theIncidence of Cardiovascular Death, Myocardial Infarction or Ischaemic Stroke in
Patients With Type 2 Diabetes) . 16.500 pacientes. Finalización:Mayo 2015
Otras gliptinas:
Linagliptina: CAROLINA (A Multicentre, International, Randomised, Parallel
Group, Double Blind Study to Evaluate Cardiovascular Safety of Linagliptin Versus
Glimepiride in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus at High Cardiovascular Risk) .6000 pacientes. Finalización: Septiembre 2018
Alogliptina: EXAMINE (A Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-
Controlled Study to Evaluate Cardiovascular Outcomes Following Treatment WithAlogliptin in Addition to Standard of Care in Subjects With Type 2 Diabetes and
Acute Coronary Syndrome ) . 5.400 pacientes. Finalización: Diciembre 2014
GLP-1
Exenatida semanal: EXSCEL. 9500 pacientes. 2010-2017Disponible en: http://clinicaltrials.gov.
Insulinas, 2 problemas de seguridad a largo plazo
Relación insulina/insulinemia y riesgoCV
Relación insulina- Cáncer
Outcome Reduction with Initial Glargine INtervention
¿ Proporcionar insulina basal glargina para conseguir
normoglucemia en ayunas de manera segura reduce la
incidencia de eventos CV en personas con elevación
moderada de la glucemia y alto riesgo CV más que el
tratamiento estándar ?
1a covariable principal:Compuesta por mortalidad CV, IM nomortal o ictus no mortal2a covariable principal:Compuesta por mortalidad CV, IM nomortal o ictus no mortal o procedimientode revascularización u hospitalizaciónpor insuficiencia cardiaca
Variables secundarias:
a. Episodios microvascularesb. Progresión de IG o GBA hacia DT2c. Mortalidad total
Diseño del estudio
Objetivos del estudio
● Determinar si el tratamiento restitutivo de insulina con insulina glargina para obtener
normoglucemia en ayunas (GPA ≤95 mg/dl [5,3 mM]) puede reducir la morbilidad o la
mortalidad CV en personas con elevado riesgo CV con GBA, IGO o DT2 prematura
● Determinar si AGPI omega-3 puede reducir la mortalidad CV en esta población
Diseño del estudio
● Diseño 2x2 factorial, multicéntrico, internacional
● Aproximadamente 12.500 pacientes aleatorizados en 40 países
* Placebo de omega-3 PUFA
CV, cardiovascular; GPA, glucosa plasmática en ayunas; GBA, glucemia basal alterada; IG, intolerancia a la glucosa; IM,infarto de miocardio; AGPI, ácidos grasos poliinsaturados; DT2, diabetes de tipo 2
Gerstein HC, et al. Am Heart J 2008;155:26-32.
Participantes conalto riesgo CV
y
GBA o IG o DT2
reciéndiagnosticada
(tratados con 0 o 1
fármaco)
Tratamientoantiglucémico
estandar
Dosis ajustada de
insulina glargina
para lograr una
GPA ≤ 95 mg/ml
(5,3 mM)
AGPI omega-3
AGPI omega-3
Aprox. 6 años
Aprox. 6 años
wit
hE
ven
tsP
roporc
ión
con
los
Pro
port
ion
epis
odio
s
Pro
porc
ión
con
los
epis
odio
sP
roport
ion
wit
hE
ven
ts
Pro
porc
ión
con
los
epis
odio
sP
roport
ion
wit
hE
ven
ts
B: Co-Primary
Year79
Year Year
B: Co-primary Outcome 2
Criterios principales de valoración y mortalidad
Cuando se usa glargina para conseguir niveles normales de GA durante más de 6
años tiene un efecto neutro en las variables cardiovasculares
A: Covariable PrimaryA: Co-primary Outcome 1
principal 1
Año Año
Nº en riesgo
Nº en riesgo
La mortalidad es un criterio de
valoración secundario del estudio
C: Mortalidad
C: Mortality
Nº en riesgo
Año
The ORIGIN trial Investigators. Basal insulin and Cardiovascular and other outcomes in dysglycemia. 10.1056/NEJMoa1203858 en NEJM.org
Estudio Origin: Variables adicionales
Variable Valor de PInsulina glargina(N = 6264)
Tratamiento de referencia(N = 6273)
HR (IC 95%)(riesgo relativo)
Nº (%) N1/100 años-pac. Nº (%) N1/100 años-pac.
Primera covariable principal
Segunda covariable principal
Resultados microvasculares
Mortalidad total
Total de infartos de miocardio
Total de ictus
Muertes por causas cardiovasculares
Hospitaliz. por insuf. cardiaca congest.
Revascularización
Angina
Instable
Nueva
Agravada
Amputación de extremidad o dedo
Hospitaliz. por motivos no cardiovasc.
Cualquier cáncer
Muerte por cáncer
Insulina glargina
mejor
Trat. de referencia
mejor
GLB,GLA,12,06,02The ORIGIN trial Investigators. Basal insulin and Cardiovascular and other outcomes in dysglycemia. 10.1056/NEJMoa1203858 en NEJM.org
Insulina
El efecto de la ERC a medida que progresa sobreniveles de glucemia es muy variable y a veces noprevisibles.Empeoramiento de la IR
Disminución de la secreción de insulina por toxinas, HPTP,déficit vitamina D …
Efecto hiperglucemiante del liquido peritoneal
Mejoria IR, secreción insulina de la hemodialisis
El efecto mas observado especialmente en estadios
mas avanzados (4,5 y 5D) es el riesgo y la tendencia alas hipoglucemias
Insulina
Administración en monodosis, mezclas o bolo-basal
Ajuste de dosis en función de glucemias capilares
frecuentes, objetivo de control individual
FG>50 mL/min/1.73 m2: no necesita ajuste
específico
FG: 50-10 mL/min/1.73 ms: reducir un 25% la dosis
total
FG 10 mL/min/1.73 m2: reducir un 50% de la dosis
predialisis.
-‐ IniWal drug therapy
-‐ AdvanCing to dual CoMbinaWon therapy
-‐ AdvanCing to triple CoMbinaWon therapy
-‐ TransiWons to and WtraWons of insulin
ADA-EASD Position Statement: Management of
Hyperglycemia in T2DM: A Patient-Centered
Approach
• IMpleMentaWon Strategies
Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print]
4. OTHER CONSIDERATIONS Individualizar
• Age
• Weight
• Sex/raCial/ethniC/geneWC differenCes
• CoMorbidiWes (Coronary artery disease, Heart failure, Chronic kidney disease, Liver dysfunc8on, Hypoglycemia)
5. FUTURE DIRECTIONS / RESEARCH NEEDS
Doble terapiaSulfonilureas
Eficacia (↓ HbA1c)………
Hipoglucemia……………Moderado……….
Estilo de vida saludable, control de peso e incremento de actividad físicaTratamiento
farmacológico
inicial Eficacia (↓ HbA1c)……………………………………………..…..elevada………………………………………........
Hipoglucemia……………………………………………………....bajo riesgo……………………………………..…
Peso………………………………………………………………….neutro/pérdida……………………………………
Efectos 2º………………………………………………………..… GI/acidosis láctica……………………………….
Coste……………………………………………………………..….bajo…………………………………………………
Si no se ha conseguido alcanzar los objetivos individualizados de HbA1c en 3 meses, se
añadirá un segundo fármaco sin orden de preferencia
Metformina +
Elevada………….
Peso……………………… Aumento………..
Efectos 2º…………………Hipoglucemia….
Coste………………………Bajo………………
Metformina +
Glitazonas
Elevada………….
Bajo………………
Aumento………...
Edema, IC, fx…..
Alto………………
Metformina +
I DPP4
Intermedia………
Bajo………………
Neutro…………...
Raros…………….
Alto………………
Metformina +
agonistasGLP1
Elevada………….
Bajo………………
Pérdida………….
GI…………………
Alto………………
Metformina +
INSULINA basal
Muy elevada
alto riesgo
aumento
hipoglucemia
variable
ó
ó
ó
óÓ
Ó
Si no se ha conseguido alcanzar los objetivos individualizados de HbA1c en 3 meses, se
añadirá un segundo fármaco sin orden de preferencia
Ó
Ó
Ó
Ó
Ó
Ó
IDPP4
aGLP1
insulina
Metformina + Metformina +
Sulfonilureas Glitazonas
+ TZD + SU
IDPP4
aGLP1
insulina
Metformina +
I DPP4
+ SU
TZD
insulina
Metformina +
agonistasGLP1
+ SU
Metformina +
INSULINA basal
+ SU
TZD
insulina
TZD
aGLP1
INSULINA
Múltiples dosis diarias
Triple terapia
Si la terapia de combinación, incluida insulina basal, no ha conseguido alcanzar losobjetivos individualizados de HbA1c en 3-6 meses, se intensificará la terapia con insulina y
generalmente con asociación de 1-2 fármacos
INTENSIFICACION
TRATAMIENTO
INSULINICODiabetes Care, Diabetologia.
19 April 2012 [Epub ahead of print]
ADA-EASD Position Statement: Management of
Hyperglycemia in T2DM
4. OTHER CONSIDERATIONS • Age: Older adults
- Reduced life expectancy
- Higher CVD burden
- Reduced GFR
- At risk for adverse events from polypharmacy
- More likely to be compromised from hypoglycemia
Less aMbiWous targets
HbA1C <7.5–8.0% if Wghter targets not easily aChieved
FoCus on drug safety
Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print]
ADA-EASD Position Statement: Management of
Hyperglycemia in T2DM
4. OTHER CONSIDERATIONS
• CoMorbidiWes
-‐ Coronary Disease
-‐ Heart Failure
-‐ Renal disease
-‐ Liver dysfunCWon
-‐ HypoglyCeMia
Memormin: CVD benefit (UKPDS)
Avoid hypoglycemia
? SUs & ischemic precondi3oning
? Pioglitazone & CVD events
? Effects of incre3n-‐based therapies
Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print]
ADA-EASD Position Statement: Management of
Hyperglycemia in T2DM
4. OTHER CONSIDERATIONS
• CoMorbidiWes
-‐ Coronary Disease
-‐ Heart Failure
-‐ Renal disease
-‐ Liver dysfunCWon
-‐ HypoglyCeMia
Memormin: May use unless condi3on is unstable or severe
Avoid TZDs
? Effects of incre3n-‐based therapies
Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of
ADA-EASD Position Statement: Management of
Hyperglycemia in T2DM
• CoMorbidiWes
-‐ Coronary Disease
-‐ Heart Failure
-‐ Renal disease
-‐ Liver dysfunCWon
-‐ HypoglyCeMia
Increased risk of hypoglycemia
Memormin & lac3c acidosis
§ US: stop @SCr ≥ 1.5 (1.4 women)
§ UK: dose @GFR <45 & stop @GFR <30
Cau3on with SUs (esp. glyburide)
DPP-‐4-‐i’s – dose adjust for
Avoid exena3de if GFR <30 Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print]
Finalmente en el paciente con SCR tipo 4
El manejo de las personas con diabetes tiene como objetivoreducir sus complicaciones mediante un control estricto dela glucemia y de otros factores de riesgo cardiovascular
Los “gold estándar” de las diferentes GPC y consensos,pueden cambiar y los objetivos deben individualizarse paracada paciente
El control glucémico es importante, pero de forma aisladano es la clave para prevenir la morbimortalidad en lospacientes con DM2, sobre todo en paciente con ECV yaestablecida o con ERC
PARA FINALIZAR
Garantía CV solo la tenemos de momento con Metforminaen monoterapia y posiblemente con insulina
No hay garantía absoluta de seguridad CV con algunas SU.Pero claro son baratas y muy utilizadas
Las glitazonas son fármacos hipoglucemiantes orales conuna excelente reducción de la hiperglucemia en ciertospacientes con DM2. Sin embargo las glitazonas no estánexentos de ciertos riesgos conocidos, incluso incremento deeventos CV
Los ADO que actúan a nivel de la vía de las incretinas(IDPP-4/GLP-1) han demostrado en todos los metanálisisefectos favorables sobre eventos CV, pero esto debe serdemostrado en ensayos clínicos específicamente diseñadosy actualmente en marcha.
Gracias