Tratamiento de dislipidemiasDr. Carlos A Aguilar Salinas

Departamento de Endocrinología y MetabolismoInstituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición

Salvador Zubirán

Prevención primaria

Prevención secundaria

La eficacia del tratamiento hipolipemiante

WOSCOPS(pravastatin)

AFCAPS/TexCAPS(lovastatin)

4S(simvastatin)

LIPID (pravastatin)

CARE

(pravastatin)

Riesgo absoluto

22.6

15.9

13.2

7.9

2.8

Rie

sgo

a 5

años

Reducción del riesgo

34%

24%

24%

31%

37%

1. Personas con cardiopatía isquémica o que tengan un riesgo absoluto equivalente (2% por año)*:- Enfermedad vascular cerebral sintomática,- Aneurisma de la aorta - Insuficiencia arterial de miembros inferiores)

2. Casos con alto riesgo por tener:Múltiples factores de riesgo con un riesgo absoluto 0.5% por año ahora o extrapolado a los 60 años.

Colesterol 320 mg/dl, LDL-C 240 mg/dl o presión arterial 180/110mmHg

Diabetes tipo 2 o tipo 1 con microalbuminuria

*(0.5% usando el sistema SCORE)European Heart J 2003: 24:1601-1610

Recomendaciones europeas 2003Sujetos con alto riesgo cardiovascular

1. Personas con cardiopatía isquémica o que tengan un riesgo absoluto equivalente (2% por año):- Enfermedad vascular cerebral sintomática,- Diabetes tipo 2 - Aneurisma de la aorta - Insuficiencia arterial de miembros inferiores)

2. Casos con 2 o más factores de riesgo con un riesgo absoluto mayor de 1% por año:TabaquismoHipertensión arterial (> o = 140/90)Colesterol HDL < 40 mg/dlHistoria familiar de cardiopatía isquémica prematura (<55 en

hombres y < 65 en mujeres)Edad (hombres > 45; mujeres > 55 años)

Programa Nacional de Educación en Colesterol 2001Sujetos con alto riesgo cardiovascular

JAMA 2001; 285:2486-2497

Tratamiento hipolipemiante en México

Cardiopatía isquemica o equivalente= 7.4%Cardiopatía isquemica 1.3%Diabetes 6.1%

2 Factores de riesgo 43.5%Riesgo > 2% anual 1.9%Riesgo 1-2% anual 6.4%Riesgo <1% anual 35.2%

Un factor de riesgo 29.3%

Sin factores de riesgo 19.8%Modificación del estilo de vida 27.0%Tratamiento farmacológico 14.4%

Controversias en el tratamiento de las

dislipidemias

•Identificación de los mejores candidatos para recibir tratamiento:

•Diagnóstico etiológico de la dislipidemia

•Evaluación integral del paciente

•Responsabilidad social

•Se requieren de mejores pruebas para identificar sujetos en alto riesgo y de estudios longitudinales en población latinoamericana

•Componentes del perfil de lípidos a modificar

Objetivos de tratamiento

• En pacientes con triglicéridos 200 mg/dL– Colesterol LDL: objetivo primario

– Colesterol no HDL: objetivo secundario

Colesterol No HDL = Colesterol – Colesterol HDL

El colesterol no-HDL es un predictor de mortalidad cardiovascular

Diabetes tipo 2

Strong Heart StudyDiabetes Care 2003;26:16-23

Enf. coronaria

OR p

Cholesterol 1.04 <0.05HDL-C 1.03 0.7LDL-C 1.03 0.2Non HDL-C 1.05 <0.05TG 1.01 0.2

BARI trialCirculation 2002;106:2537-42

Dislipidemia del síndrome metabólico

El Colesterol-LDL es el objetivo primario de tratamiento

Tratamiento de todas las

anormalidades del perfil de lípidos

Endocrine Practice 2003;9:237-252

Controversias en el tratamiento de

las dislipidemias

•Identificación de los mejores candidatos para recibir tratamiento

•Elementos del perfil de lípidos a corregir:

•Corrección de todas las anormalidades presentes

•El colesterol LDL como meta primaria única es cuestionable

•Metas a alcanzar

Justificación para seleccionar la meta de colesterol LDL < 100 mg/dl

¿Cómo seleccionar los niveles óptimos de LDL-C?

Resultado de estudios controlados

Estudio PROVE-IT

Existieron 28 muertes no-cardiovasculares adicionales en el grupo de 80 mg

NEJM 2005;352

TNT study

¿Cómo seleccionar los niveles óptimos de LDL-C?

Estudio REVERSAL

JAMA 2004; 291:1071-80

Tratamiento Tratamientomoderado intensivo

Volumen de ateroma mm3

Basal 72.7± 29 71.2± 29

Final 71.0 ± 28.7 67.0±28*

Delta 2.7 (0.2-4.7%) -0.4 (-2.4 a 1.5%)*

*p<0.05

¿Cómo seleccionar los niveles óptimos de LDL-C?

Placebo

Tratamiento habitual

Tratamiento intensivo

- 20-30%

- 22%

Juicio clínico

¿Cómo seleccionar los niveles óptimos de LDL-C?

Controversias en el tratamiento de

las dislipidemias

•Identificación de los mejores candidatos para recibir tratamiento

•Elementos del perfil de lípidos considerados como metas de tratamiento

•Concentraciones de los lípidos séricos a alcanzar:

•Colesterol LDL 100 mg/dl,

•Colesterol no HDL 130 mg/dl

•Triglicéridos 150 mg/dl

•Colesterol HDL 40 mg/dl (46 mg/dl en mujeres)

•Instrumentos para alcanzar las metas

Tratamiento de las dislipidemias

• Educación +

• Dieta +

• Ejercicio +

• Suspensión del tabaquismo y/o alcoholismo +

• Eliminar medicamentos con efectos adversos en los lípidos séricos

• Fármacos hipolipemiantes

Paciente

Médico Nutriologo

Educador Enfermera

Familia

Pérdida de peso

Lípidos séricos

Glucemia

Hipertensión arterial

Cambios en el estilo de vida para el tratamiento de la obesidad abdominal

Objetivo primario:Objetivo primario:-Crear un déficit de 500 calorias entre la ingesta de alimentos y la actividad física

Objetivos intermedios:Objetivos intermedios:-Identificar los alimentos con densidad calórica alta y sustituirlos-Adquirir los conocimientos para saber combinar los alimentos-Identificar los determinantes del apetito y de la alimentación-Aumentar la actividad física. La meta es realizar un ejercico de poca intensidad y larga duración por 30 a 60 minutos al menos 5 días a la semana

CÁLCULO DIETO-TERAPÉUTICO

Gpo. de alimento Hidratos de carbono

Proteína Grasa Kcal

Leche 12 8 0,5,8 80, 125, 152 Carne y sustitutos 0 7 3, 5, 8 55, 76, 100 Pan y sustitutos 15 3 0 65, 106 Fruta 15 0 0 80 Verdura 5 2 0 28 Grasa 0 0 5 45 Total de gramos x 4 x 4 x 9 VCT

Alternativas ¨nuevas¨ enel tratamiento dietético

• Recomendar el consumo de alimentos saludables en vez de prohibir

• Estimular el consumo de fibra, vegetales, fruta y cereales con alto contenido de fibra, pollo, pescado sustituyendo la ingesta de alimentos ricos en grasa saturada o azucares simples.

• Limitar el consumo de acidos grasos trans

Expert Panel. JAMA 2001;285:2486-2497.

Ejercicio

• Favorece la pérdida de peso, disminuye el colesterol , los triglicéridos y aumenta el colesterol-HDL

• Debe ser isotónico; el ejercicio isométrico disminuye el colesterol-HDL

• Su inicio debe ser gradual• El paciente debe recibir educación sobre

sus beneficios, riesgos y la forma de realizarlo

• Reforzamiento en cada consulta

Tratamiento farmacológico de las dislipidemias.

• Fármacos de primera elección:•Fibratos

•Estatinas

•Tratamiento combinado:•Estatinas más fibratos

•Estatinas más ezetimibe

•Estatinas más ácidos grasos omega 3

•Alternativas experimentales

Fibratos

• Disminuyen:– Triglicéridos 20 - 60%– Colesterol-LDL 10 - 20%

• Aumentan:– Colesterol-HDL 10 - 20%

• Modifican:– La distribución de las subclases de las LDL

disminuyendo las más aterogénicas (pequeñas y densas)

Semana 0 Semana 8 %

cambio

p

Trigliceridos mg/dl

Ciprofibrate

347 198 196 95 -43.5 <0.001

Trigliceridos mg/dl

Gemfibrozil

335 137 154 70 - 54 <0.001

Colesterol HDL mg/dl

Gemfibrozil

40.3 8.6 48 11 20.8 <0.01

Colesterol HDL mg/dl

Ciprofibrate

39.7 8 47.4 8 19.3 <0.01

Efecto de los fibratos en hiperlipidemias mixtas

   Aguilar-Salinas CA, Metabolism.2001; 50:729-33.

Semana 0 Semana 8 %

cambio

p

LDL-C mg/dl

Ciprofibrato

163 39 149 33 -9.7 NS

LDL-C mg/dl

Gemfibrozil

165 32 158 39 - 4.2 NS

Apoproteina B mg/dl

Ciprofibrato

177 26 144 25 -18.6 <0.001

Apoproteina B mg/dl

Gemfibrozil

173 22 148 30 -14.4 <0.001

No HDL mg/dl

Ciprofibrato

230.7 36 186.3 35 -19 <0.001

No-HDL mg/dl

Gemfibrozil

234.3 28 188.6 39 -19.5 <0.001

   Aguilar-Salinas CA, Metabolism.2001; 50:729-33.

Efecto de los fibratos en hiperlipidemias mixtas

Nuevas evidencias obtenidas del Estudio VA-HIT

•La respuesta al tratamiento depende del aumento del colesterol HDL.

• Por cada 5mg/dl de aumento disminuyeron 11% los eventos cardiovasculares.

•El tratamiento aumento el colesterol HDL-3 y redujo el colesterol HDL-2.

• El 77% del beneficio no fue explicado por los cambios en el perfil de lípidos.

Mecanismo de acción de los fibratos

Fibrato

PPARPPAR↑Sintesis HDL

↓Triglyceridos

↑ Transporte reversa de colesterol

↑Tamaño LDL

↓Inflamación

Outcomes in Fibrate Trials:Overall Study Populations

Trial N Control DrugRel.RR P

Primary Prevention

HHS 4081 41.4% 27.3% 34% <.02

Secondary Prevention

BIP 3090 15.0% 13.6% 9.4% .26

VA-HIT 2531 21.7% 17.3% 22% .006

Rel. RR indicates relative risk reduction

Frick MH, et al. N Engl J Med. 1987;317:1237-1245.The BIP Study Group. Circulation. 2000;102:21-27.Rubins HB, et al. N Engl J Med. 1999;341:410-418.

Major CVDEvent Rate

Lipid Effects

Total Population

Did Not Start Other Lipid-Lowering Therapy

Started Other Lipid-Lowering Therapy

The FIELD Study Investigators. Lancet [Early Online Publication]. November 14, 2005.

11% ReductionP=.16

Primary End Point

The FIELD Study Investigators. Lancet [Early Online Publication]. November 14, 2005.

11% ReductionP=.035

Secondary End Point: Total CVD Risk

The FIELD Study Investigators. Lancet [Early Online Publication]. November 14, 2005.

Adjustment for Statin Use

Abbreviations: Adj, adjusted for statin use; Nonadj, nonadjusted risk

P=.16 P=.01

Primary End Point:CHD Events

P=.035 P=.004

Secondary End Point:Total CVD Events

The FIELD Study Investigators. Lancet [Early Online Publication]. November 14, 2005.

P<.001

Microvascular Disease

Laser Treatment for Retinopathy

P=.002

Progression of Albuminuria*

Abbreviations: Feno, fenofibrate group; P, placebo group*Progression of albuminuria was defined as the proportion of patients who progressed either from normoalbuminuria to microalbuminuria or from microalbuminuria to macroalbuminuria

Outcomes in Fibrate Trials:Diabetic or Metabolic Syndrome

Trial N Control DrugRel.RR P

Primary Prevention

HHS* 292 13.0% 3.9% 71% <.005

FIELD† 7664 10.8% 8.9% 19% .004

Secondary Prevention

BIP‡ 1470 18.4% 14.1% 25% .03

VA-HIT§ 769 29.4% 21.2% 32% .004

Major CVDEvent Rate

Manninen V, et al. Circulation. 1992;85:37-45.Tenenbaum A, et al. Arch Intern Med. 2005;165:1154-1160.

Rubins HB, et al. Arch Intern Med. 2002;162:2597-2604.The FIELD Study Investigators. Lancet [Early Online Publication]. November 14, 2005.

Rel. RR indicates relative risk reduction*Patients with triglycerides >204 mg/dL and an LDL/HDL >5†Patients with no prior CVD‡ Patients with the metabolic syndrome; baseline HDL-C, 33 mg/dL; triglycerides, 170 mg/dL§Patients with diabetes; baseline HDL-C, 31 mg/dL; triglycerides, 164 mg/dL

Estatinas

• Disminuyen:

Colesterol total 15- 55%

Colesterol-LDL 20- 80%

Triglicéridos 5- 30%• Elevan:

Colesterol-HDL 5-10%• No modifican:

Lp(a)

Subclases de las LDL

Hidroximetilglutaril CoA reductasa

Hidroximetilglutaril- CoA

Mevalonato

Estatinas

Menor síntesis intracelular de colesterol

Aumento en el número de receptores-LDL

LDL

Colesterol total, colesterol-LDL, apo B

1. Inhibición de la secreción hepática de lipoproteínas

2. Disminución de la síntesis de las LDL al aumentar la remoción de sus precursores

3. Aumento de la elminación de las LDL

Mecanismo de acción de las estatinas

VLDL

IDL

LDL

1

2

3

IDL

Eficacia de las estatinas

Physician’s Desk Reference. 55th ed. Montvale, NJ: Medical Economics, 2001.

Dosis/dia Atorvastatina Fluvastatina Lovastatina Pravastatina Simvastatina

10 mg –39% –22% –30%

20 mg –43% –22% –27% –32% –38%

40 mg –50% –25% –32% –34% –41%

80 mg –60% –36% –42% –47%

Efectos antiaterogénicos de las estatinas:

Directos:

Por acción del fármaco

Indirectos:• Disminuyendo la

concentración de un precursor en la síntesis de colesterol

(Ubiquinona, dolicol, isoprenilación)

• Disminuyendo la concentración sérica de

lipoproteinas aterogénicas

Ezetimibe: Inhibidor de la absorción de colesterol

Ezetemibe ??

Ezetimibe + Simvastatin: Efectos sobre el colesterol LDLM

ean

% C

han

ge

10 mg

EZE 10 mg+

Simva10 mg

80 mg40 mg20 mgSimvastatin

* p<0.01 combinación versus estatina

Davidson M et al. ACC 2002: Abstract.

LDLLDL Pre-CHAMP 1992–93Pre-CHAMP 1992–93 Post-CHAMP 1994–95Post-CHAMP 1994–95

<100 mg/dl 6% 58%

100–130 mg/dl 15% 16%

130–160 mg/dl 18% 4%

>160 mg/dl 14% 0%

Sin seguimiento

48% 22%

Adherencia al tratamiento a un año: pacientes post infarto

Fonarow GC et al. Am J Cardiol 2001;87:819-822

Conclusiones

VLDL VLDLRIDL

Colesterol no HDL

Fibratos

Modificaciones del estilo de vida

HDL-3

HDL-2

LDL LDL densas

Colesterol LDL

Estatinas