Trasplante de células progenitoras

hematopoyéticasALOGENICOAUTOLOGO

Alexandrina Reyes Galvan

IntroducciónEl trasplante de celulas hematopoyéticas totipotenciales (TCH) – recurso terapeutico en la practica moderna de la medicina – continua en evolucion.

1957 – primer TCH

El trasplante se basa en la administracion de celulas progenitoras hematopoyeticas a un paciente que previamente ha recibido un tratamiento de acondicionamiento.

Introducción

Consiste en quimioterapia (con o sin radioterapia) a dosis generalmente mieloieloablativas

En la parte inicial del trasplante hay dos puntos:

1. El tratamiento de acondicionamiento

2. Infusion de las celulas progenitoras.

2 tipos: Autologos y Alogenicos.

Introduccion Trasplantes de celulas Autologas [ auto-TCH]: Administrar al paciente quimioterapia o radioterapia a dosis altas, sin dañar irreversible la funcion hematopoyetica de la MO.

Se realiza en pacientes con tumors sensibles a quimioterapia y/o radioterapia.

Trasplantes de celulas Alogenicas [alo–TCH]: se realiza con 3 objetivos

1.- Reemplazar el tejido hematopoyetico defectuoso, insuficiente o neoplasico.

2.- Poder administrar quimioterapia o radioterapia a dosis altas.

3.-Inducir efecto de injerto contra tumor en los pacientes con tumores malignos hematopoyeticos o de otra estirpe.

Fuente de celulas hematopoyeticas

Celulas hematopoyeticas totipotenciales [CH]: 2 caracteristicas funcionales

1.- Son auto perpetuables, capaces de generar una celula identica a si misma

2.- Capaces de diferenciarse para generar las tres lineas celulares: Eritrocitos, Leucocitos, Plaquetas.

Caracteristicas de expresion de antigenos:

Expresan el Ag CD34, sin expresar otros antigenos de diferenciacion de linea (lin-).

El objetivo de los TCH es transplantar estas CH CD34(+), lin(-).

Fuente de celulas hematopoyeticas

Se encuentran en:

MO

SP

CU o sangre placentaria

Las CH CD34(+), lin(-) corresponden:

1% de las celulas nucleadas de la MO

0.1% de las celulas nucleadas de la SP

1% de las celulas nucleadas del CU.

Fuente de celulas hematopoyeticas

Medula Ósea:

Quirófano –condiciones estériles – anestesia.

2 punciones en ambas crestas iliacas posteriores

En cada punción se extraen 5-10 ml de medula al final del proceso debe obtenerse un máximo de 15 ml/kg del donante.

Hasta 20 ml/kg en Auto-TCH

Trasplante •Al menos 3 X 10⁸celulas mononucleares/kg de peso del receptor•>4 X 10⁶ células CD34+/kg del receptor

300 millones

Mas de 4 millones

Fuente de celulas hematopoyeticas

Medula Ósea:

Auto-TCH: se almacena en nitrógeno

liquido (crio preservación) hasta su uso.

Alo-TCH: se infunde inmediatamente

en el receptor por vía intravenosa

Fuente de celulas hematopoyeticas

Sangre Periférica: Maniobras de “movilizacion”.

Se emplean medicamentos como factores de crecimiento hemolinfopoyetico [Filgrastim G-CSF ], es posible hacer que las CD34(+), lin(-) se transporten de MO a SP, incrementando la concentracion de estas

1 o varias aféresis.

Objetivo:

Alo-TCH >4 x 10⁶celulas CD34+/kg

Auto-TCH >2 x 10⁶/kg

Tratamiento de Acondicionamiento

El acondicionamiento es el tratamiento (quimio y/o radioterapia) que se administra antes de infundir los precursores hematopoyeticos.

Objetivos:

1. Erradicar el clon maligno o la población celular anormal.

2. Conseguir una inmunosupresión en el receptor para que no se produzca rechazo.

Tratamiento de Acondicionamiento

El tratamiento de acondicionamiento consiste en quimioterapia con o sin irradiacion corporal total (lCT).

Los acondicionamienos mieloablativos mas utilizados combinan ciclofosfamida e ICT o bien busulfan y ciclofosfamida.

Entre los acondicionamientos no mieloablativos o de intensidad reducida (minitrasplantes) combinan Audarabina con Melfalan o Audarabina con Busulfan.

Auto - TCH Se llevan a cabo como una maniobra para que el paciente pueda recibir dosis altas de quimioterapia y/o radioterapia sin dañar de manera irreversible su capacidad hematopoyetica, de la que depende la produccion de las celulas.

La auto-TCH se lleva a cabo en pacientes con tumores sensibles al efecto de la quimioterapia o de la radiacion a dosis alta.

Auto - TCH Indicaciones:Mieloma multiple <70 años

Linfoma de Hodgkin

Linfoma No Hodgkin

Tumores solidos: Cancer de mama metastasico

Autoinmunes: Esclerosis multiple, AR, LES

Leucemias

Que han tenido recaida

Auto - TCH Acondicionamiento Auto-TCH

Melfalan – dosis altas.

BEAM – BCNU, Etoposido, Citarabina, Melfalan.

ICE – Ifosfamina, Ciclofosfamina, Etoposido.

Auto - TCH Melfalan no hay necesidad de criopreservacion [hasta 96hr].

Otros esquemas si hay necesidad de criopreservar antes de infundir.

Alo - TCH Obtención: Hermano HLA compatible

Donador compatible No emparentado

3 Objetivos: 1.- Reemplazar el tejido hematopoyetico defectuoso, insuficiente o neoplasico.

2.- Poder administrar quimioterapia o radioterapia a dosis altas.

3.-Inducir efecto de injerto contra tumor en los pacientes con tumores malignos hematopoyeticos o de otra estirpe.

Alo - TCH Indicaciones:Leucemias crónicas

Leucemias agudas

Hipoplasia medular grave

Linfomas

Mielomas

Tumores solidos

Alo - TCH Acondicionamiento Alo – TCH

2 grupos:

1. Esquemas clásicos mieloablativos.

2. Esquemas de intensidad reducida.

Alo - TCH Esquema de Acondicionamiento Ablativo:

Dañan de manera irreversible la MO del receptor.

Reemplazada por el tejido hematopoyético del donador.

Prototipo: BuCYBusulfanCiclofosfamida

Alo - TCH Esquemas de Acondicionamiento de Intensidad Reducida:

Inducen inmunosupresión mas que mielosupresión.

Inmunosupresores:

•Fludarabina

•Analogos de nucleosidos

“Esquema Mexicano”

FludarabinaBusulfan

Ciclofosfamida

Reconstitución normal Auto-TCH:

Granulocitos = 12-20 días

Plaquetas = 15 días Alo-TCH:

Recuperacion lenta

•Injerto SP = 21 días

•Injerto MO = 28 días

Reconstitucion inmune lenta

Deficiencia de poblaciones de LsT y LsB (al año).

Reconstitución normal Estudios de Quimerismo

Se utiliza en Alo-TCH para comprobar si la totalidad de la hematopoyesis después del trasplante procede de los progenitores hematopoyéticos del donador o si persisten células procedentes de progenitores hematopoyéticos del receptor.

Se basan en conocer, antes del trasplante, los diferentes polimorfismos del ADN de paciente y donante, y detectar dichos polimorfismos con posterioridad a la infusión.

Quimerismo completo:Todas las células

hematopoyéticas proceden del donante.

Quimerismo mixto:Coexisten células

povenientes de ambos.

Complicaciones Auto-TCH:

Infecciones graves

Trombocitopenia sangrados graves

Alo-TCH:

Segundas neoplasias

Enfermedad de injerto contra huesped (EICH) respuesta inmunológica de las células T inmunocompetentes del donador contra de las células del receptor.

Complicaciones ---Fallo de injerto

---Complicaciones de origen multifactorialInfecciones

La enfermedad veno-oclusiva hepatica

Neumopatia intersticial idiopdtica.

---Complicaciones de origen inmunologicooEnfermedad de injerto contra huesped (EICH)

Complicaciones Complicaciones tardías

Alteraciones endocrinas

Cataratas

Esterilidad

Trastornos neurológicos

Segundas neoplasias

Complicaciones TX Fallo de Injerto Auto-TCH: Administrar factores de crecimiento hematopoyeticos y en caso de no respuesta, debe valorarse una segunda infusion de progenitores autologos.

Alo-TCH:Si las celulas del donante no se detectan mediante estudios de quimerismo, suele hacerse un segundo regimen

de acondicionamiento y reinfusion posterior de progenitores del mismo donante.

Si las celulas del donante estan presentes, pero en escasa cantidad (quimerismo mixto ), puede administrarse factores de crecimiento hematopoyeticos y/o una segunda reinfusion (con o sin acondicionamiento previo).

Valorarse la utilizacion concomitante de inmunosupresores que favorecen el implante de los progenitores alogenicos.

Complicaciones Infecciones Monitorización del paciente

Complicaciones Infecciones

Profilaxis:

Aciclovir

Azol

TMP-SMZ

Complicaciones Enfermedad Veno Oclusiva Hepatica

Obstrucción del flujo sanguíneo sinusoidal hepático por daño endotelial. Extravasación de sodio y albumina estimula el SRAA.

Primeras 3 semanas.

Incidencia >10%

Mortalidad hasta 70%(severo)

TRIADA:Ictericia cutánea-mucosa

Ganancia de pesoHepatomegalia dolorosa

TX SINTOMATICO:Restricción hidrosalina, diuréticos, mantenimiento de la volemia y

perfusión renal.TX ESPECIFICO:

Defibrotida

Complicaciones Neumonia Intersticial Idiopatica

2-3 meses post trasplante Mortalidad 50-70%

DX: Descartar patología infecciosa asociada [CMV] Fibromcoscopia con lavado alveolar TX: Soporte ventilatorio Esteroides

CUADRO CLINICO:Tos no productiva

TaquipneaDisneaFiebre

HipoxemiaAfectacion intersticial pulmonar

Complicaciones Enfermedad de Injerto Contra Huésped (EICH) Presencia de LsT inmunocompetentes procedentes del donante.

Ag del receptor que no están presentes en el donante y que provocan estimulación de los Ls de este.

Daño tisular que induce el regimen de acondicionamiento o procesos inflamatorios recurrentes - ambiente proinflamatorio- activa CPA.

Complicación característica del Alo-

TCH

Complicaciones Enfermedad de Injerto contra Huésped (EICH)

Clasificación: manifestaciones clínicas – momento de aparición

EICH aguda: antes de los 100 días.

EICH crónica: después del día + 100 pos trasplante.

Manifestaciones clínicas > momento de aparición

Complicaciones Enfermedad de Injerto Contra Huésped (EICH) EICH AGUDA Piel exantema Tubo digestivo Hígado

Cara, palmas y plantas hasta todo el cuerpo

Nauseas, vómitos, diarrea acuosa.

Hiperbilirrubinemia, aumento de transaminasas y fosfatasa alcalina

Complicaciones Enfermedad de Injerto Contra Huésped (EICH) EICH AGUDAMecanismos implicados:

Daño tisular por acondicionamiento.

Activación de LsT

Fase celular inflamatoria sobre los 3 órganos diana.

DX: clínico – demostración histopatológica

Complicaciones Enfermedad de Injerto Contra Huésped (EICH) EICH AGUDA 4 grados de intensidad

Complicaciones Enfermedad de Injerto Contra Huésped (EICH) EICH AGUDA Tratamiento.

Esteroides tópicos / sistémicos [2mg/kg metilprednisolona]

Inmunosupresores. Mofetilmicofenolato- anti TNF- Rapamicina.

Profilaxis

Ciclosforina A con Metrotexato

Ac frente LsT

Primera línea

Complicaciones Enfermedad de Injerto Contra Huésped (EICH) EICH CRONICA Después del día 100

Clínica de una enfermedad autoinmune [LE, esclerodermia]

Piel (liquen plano, morfea,hiperqueratosis etc)

Mucosas (oral, vaginal)

Ojo seco

Enfermedad Hepatica Cronica

Trastornos Pulmonares

Alteraciones neuromusculares (miastenia, polimiositis)

Perdida de peso

Susceptible a infeccionesTX: inmunosupresores con o sin esteroides

Complicaciones ---Toxicidad precoz debida a la terapia de acondicionamiento

Nauseas

Vómitos

Diarrea

Esofagitis

Mucositis

Cistitis hemorrágica ( por ciclofosfamida) se previene con hiperhidratacion y administración de MESNA.

Alopecia y la aplasia medular secundaria a los quimioterapicos, que suele durar de 2 a 4 semanas dependiendo del tipo o de progenitores utilizados

Complicaciones Tratamiento de soporte hematológico

Aplasia -complicación del tratamiento de acondicionamiento.

Se deberá hacer tratamiento de soporte mediante transfusión de eritrocitos y/o plaquetas siempre que haya síndrome anémico o diátesis hemorrágica.

Hb <8g/dl Plaquetas <10-20 x10 ⁹/L

AB precoz- fiebre

BibliografíaFundamentos de Hematología; G.J Ruiz Arguelles/ 4ta edición. Editorial: Panamericana

Hematologia. Manual Basico Razonado;Jesus F. San Miguel/3era edición. Editorial: Elsevier.

Instituto de Hematología e Inmunología. Trasplante de células progenitoras hematopoyéticas: tipos, fuentes e indicaciones/ Dr. Juan Carlos Jaime Fagundo, Dra. Elvira Dorticós Balea, Dra. Valia Pavón Morán y Dr. Lázaro Cortina Rosales.

http://bvs.sld.cu/revistas/hih/vol20_2_04/hih02204.htm Revista Cubana Hematologia 2004