Post on 10-Oct-2018
FACULTAD DE FARMACIA
UNIVERSIDAD COMPLUTENSE
TRABAJO FIN DE GRADO
TÍTULO: ASPECTOS
BIOFARMACÉUTICOS Y
FARMACOCINÉTICOS A CONSIDERAR EN
LA CICLOSPORINA
Autor: Ana Mendía Guerrero Serrano
D.N.I.: 02730726M
Tutor: Irene Molina Martínez
Convocatoria: Junio
2
ÍNDICE
RESUMEN ...................................................................................................................................... 3
INTRODUCCIÓN Y ANTECEDENTES ................................................................................................ 4
Aspectos generales ................................................................................................................... 4
Características farmacodinámicas y aplicaciones terapéuticas ................................................ 5
Efectos adversos ........................................................................................................................ 8
Interacciones con otros fármacos ............................................................................................. 9
OBJETIVOS ................................................................................................................................... 11
MATERIAL Y MÉTODOS ............................................................................................................... 11
RESULTADOS Y DISCUSIÓN .......................................................................................................... 12
Vías de administración y dosificación ..................................................................................... 12
Características biofarmacéuticas y farmacocinéticas ............................................................. 12
Formas farmacéuticas ............................................................................................................. 15
Monitorización ........................................................................................................................ 18
CONCLUSIONES ........................................................................................................................... 19
BIBLIOGRAFÍA .............................................................................................................................. 20
3
RESUMEN
La ciclosporina A es un fármaco utilizado por su acción inmunosupresora, siendo
aplicado principalmente en trasplantes con el objetivo de evitar una reacción de rechazo.
Además, tiene otras indicaciones como el tratamiento de ciertos trastornos autoinmunes.
Aspectos farmacocinéticos:
- Absorción: la ciclosporina se absorbe en el intestino delgado, principalmente en
el duodeno, siendo característica la variabilidad inter e intraindividual de este
proceso. Así, se van a obtener niveles plasmáticos muy diferentes en función de
cada paciente. Este hecho es debido mayoritariamente a la glicoproteína P de
membrana, proteína que se localiza en el intestino, y es encargada de absorber
parte del fármaco.
- Distribución: el fármaco se va a distribuir principalmente por sangre, unido a los
eritrocitos. Hay una pequeña fracción que llega a plasma, donde se transporta
junto a las lipoproteínas. La ciclosporina presenta elevada liposolubilidad,
distribuyéndose ampliamente por el organismo.
- Metabolismo: este proceso ocurre mayoritariamente en el hígado mediante una
reacción de oxidación por parte del CYP3A4, obteniéndose una serie de
metabolitos que se eliminan por vía biliar. Debido a este metabolismo, la
ciclosporina va a sufrir interacciones medicamentosas con otros principios
activos.
- Excreción: la eliminación renal es una ruta minoritaria, excretándose menos del
5% del fármaco.
Aspectos biofarmacéuticos: debido a que la ciclosporina presenta carácter hidrofóbico,
es difícil obtener formulaciones que conlleven a una elevada biodisponibilidad. Se
pueden utilizar tanto preparaciones para vía oral como para vía parenteral.
Consecuencia de su deficiente absorción, es común emplear sistemas autoemulsionables
que mejoran sus parámetros farmacocinéticos como Sandimmun neoral®.
Debido al estrecho margen terapéutico que presenta la ciclosporina, se aplican técnicas
de monitorización para la individualización del tratamiento. Así, se busca controlar las
concentraciones alcanzadas en sangre, llevando a cabo un ajuste de la posología.
4
INTRODUCCIÓN Y ANTECEDENTES
El efecto inmunosupresor de la ciclosporina fue descubierto en la década de los 70,
aunque no fue hasta la época de los 80 cuando se aprobó su uso. Desde entonces, se ha
introducido como fármaco de primera línea para el tratamiento de pacientes con
trasplante renal, hepático, pulmonar o de corazón.
Se ha definido la importancia de su correcta aplicación con el objetivo de producir la
máxima eficacia del tratamiento. Así, se busca prevenir el rechazo y la pérdida del
injerto a la vez que evitar los efectos adversos derivados del tratamiento
inmunosupresor.
Los fármacos inmunosupresores tales como la ciclosporina o el tacrolimus presentan la
peculiaridad de que tanto su toxicidad como su eficacia no están directamente
relacionadas con su dosis. Por lo tanto, la dosificación del fármaco no se puede realizar
exclusivamente en función del peso del paciente, sino que se debe tener en cuenta los
parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos del fármaco.
Asimismo, a la hora de tratar a un paciente con fármacos inmunosupresores es necesaria
la individualización del tratamiento, con el objetivo de mejorar la eficacia y disminuir la
toxicidad. De este modo se va a recurrir a la monitorización, siendo indispensable en
aquellos inmunosupresores que presenten un rango terapéutico muy estrecho, estando
muy cercana la concentración que produce eficacia de la que produce toxicidad.
Aspectos generales
La ciclosporina A es un antibiótico aislado de los hongos Tolypocladium inflatum y
Cylandrocarpon lucidum.
Se obtiene por fermentación, y su punto de fusión se encuentra entre 148 y 151 ºC. En
cuanto a su solubilidad, es prácticamente insoluble en agua, y soluble en etanol, éter y
acetona. Debido a su carácter hidrofóbico, es difícil obtener preparados farmacéuticos
que conduzcan a una alta biodisponibilidad de principio activo.
Es una molécula apolar, y está constituida por 11 aminoácidos en disposición cíclica,
siendo 7 de ellos N-metilados.
5
La cadena lateral no saturada de la N-metil-L-treonina de la posición 1 y los
aminoácidos 2, 3 y 11 son necesarios para la actividad inmunosupresora.
Características farmacodinámicas y aplicaciones terapéuticas
La ciclosporina A es un fármaco que actúa inhibiendo la respuesta inmune celular,
presentando por lo tanto acción inmunosupresora.
Se utiliza principalmente para prevenir la reacción de rechazo agudo del injerto en
trasplantes alogénicos de órgano sólido (especialmente de riñón, pulmón, corazón,
hígado e intestino). Además, presenta utilidad en la prevención de la enfermedad de
injerto contra huésped en el trasplante de médula ósea.
La ciclosporina también es aplicable en el tratamiento de la anemia aplásica grave, en
aquellos pacientes que no son candidatos para un trasplante inmediato de médula ósea.
En estos casos, se suele combinar con globulina antitimocítica.
También se puede aplicar en el tratamiento de distintas enfermedades autoinmunes
como síndrome nefrótico o artritis reumatoide, donde la ciclosporina se suele asociar
con glucocorticoides.
Además, presenta utilidad en el tratamiento de otros trastornos autoinmunes como
psoriasis grave (en casos en los que no responda al tratamiento convencional),
enfermedad inflamatoria intestinal, diabetes tipo I o uveítis endógena.
Concretamente, en la uveítis en fase activa, de naturaleza no infecciosa y resistente a
corticoides, la ciclosporina mejora la agudeza visual y reduce la inflamación ocular.
6
Asimismo, existe un preparado de ciclosporina para administración tópica cutánea,
indicado en casos de dermatitis atópica.
Debido a su toxicidad, la ciclosporina se suele administrar junto con otros fármacos o
técnicas inmunosupresoras que permiten reducir la dosis, disminuyendo por lo tanto sus
efectos adversos.
Mecanismo de acción
Los fármacos inmunosupresores como la ciclosporina o el tacrolimus actúan fijándose
selectivamente a inmunofilinas presentes en el citoplasma. Estas proteínas intracelulares
presentan actividad rotamasa, participando en el plegamiento de proteínas implicadas en
el crecimiento celular. Esta actividad quedará inhibida cuando el fármaco se una a la
proteína. En concreto, dentro de la familia de las inmunofilinas, la ciclosporina A se une
a la ciclofilina formando un complejo que facilitará la interacción del fármaco con la
calcineurina, siendo esta la molécula diana.
En condiciones normales, la calcineurina tiene actividad serina/treonina fosfatasa, y
actúa provocando la desfosforilación de una serie de factores favoreciendo así su
translocación al núcleo. Entre estos factores encontramos aquellos implicados en la
transcripción génica de citocinas, como la fracción citosólica del factor nuclear de
células T activadas (NF-ATc). Este factor es necesario para producir la activación del
linfocito T, que va a sintetizar una serie de citoquinas como interleuquina 2 (IL-2),
interferón-gamma (IFN-g) y factor de necrosis tumoral-alfa (TNF-a).
Por lo tanto, al inhibir esta actividad fosfatasa, se impide que estos factores accedan al
núcleo, y como consecuencia no se produce la activación del linfocito T ni del resto de
factores mencionados.
De este modo, se suprime la transcripción génica de una serie de interleucinas (IL-2, IL-
3, IL-4 e IL-5), de TNF-α, GM-CSF y de ciertos protooncogenes, previniéndose el paso
de la fase 𝐺0a 𝐺1 del ciclo celular.
En el caso del tacrolimus, el mecanismo de acción es algo diferente puesto que produce
mayor inhibición de la formación de IL-4, IL-5 e IL-7. Estas interleuquinas son factores
de crecimiento y diferenciación de las células B.
7
Por lo tanto, este incremento en la inhibición se traducirá en una menor cantidad de
anticuerpos contra el injerto en estos pacientes respecto a los tratados con ciclosporina.
Así, estos fármacos controlan la respuesta celular contra el órgano trasplantado, debido
a que las citoquinas producidas por las células T son indispensables para el crecimiento
y proliferación de las células T citotóxicas que tiene lugar cuando se produce el rechazo
de injerto.
También destacan otros fármacos inmunosupresores tales como el ácido micofenólico,
que actúa interfiriendo con la síntesis de las purinas, o la rapamicina (sirolimus), similar
al tacrolimus.
Por lo tanto, los fármacos inmunosupresores van a producir la eliminación de respuestas
citotóxicas mediadas por células, utilizándose en situaciones como reacciones de injerto
contra huésped, rechazo de injertos o enfermedades autoinmunes.
En la siguiente figura se indica el mecanismo de acción de algunos de estos fármacos:
ciclosporina (CsA), tacrolimus (FK506), ácido micofenólico (MMF) y rapamicina
(RAPA).
8
Efectos adversos
El efecto adverso más frecuente resultante de la aplicación de Ciclosporina A es la
nefrotoxicidad, que se da entre un 25 y 40% de los pacientes.
Este hecho se relaciona con dosis y concentraciones elevadas del fármaco en sangre.
También contribuye en la aparición de la nefrotoxicidad la administración concomitante
de otros fármacos que sean potencialmente nefrotóxicos. Sin embargo, es importante
mencionar que esta reacción adversa suele ser reversible al suspender el tratamiento.
Esta nefrotoxicidad se caracteriza por la aparición de una insuficiencia renal aguda o
crónica, y está relacionada con la inhibición de la calcineurina. La afectación de las
nefronas puede ser funcional o estructural.
Además, debemos tener en cuenta que la isquemia, hipertensión grave y administración
de fármacos como los aminoglucósidos o anfotericina B favorecen la aparición de
nefrotoxicidad. Para evitar este efecto adverso, se suele tratar con antagonistas de
calcio, IECA o ARA-II.
Por otro lado, la hipertensión también es otra reacción adversa que afecta a una gran
cantidad de pacientes. Este aumento de la presión arterial está relacionado con el
desequilibrio en la reactividad vascular y la vasoconstricción renal y sistémica debido a
la administración del fármaco. Por otro lado, la ciclosporina también es responsable de
la interrupción del ritmo circadiano de control de la presión arterial, de modo que evita
el descenso nocturno de esta, lo que supone un aumento del riesgo.
La hipertensión se suele presentar asociada a retención de sodio y líquidos en aquellos
pacientes que han sido sometidos a un trasplante. Se suele tratar con dihidropiridinas,
beta-bloqueantes, diuréticos e IECA. La presencia de la hipertensión es independiente
de la existencia de nefropatía, aunque ambos efectos suelen coexistir.
Por último, cabe mencionar que durante la administración de ciclosporina A pueden
aparecer síntomas neurológicos como cefaleas, insomnio, parestesias o incluso
convulsiones que pueden derivar en un paro respiratorio.
9
Interacciones con otros fármacos
Al utilizar fármacos inmunosupresores como la ciclosporina, es necesario tener
conocimiento de las interacciones que puedan producir un aumento o disminución de su
concentración en sangre (interacciones farmacocinéticas) o que puedan conducir a una
toxicidad aditiva o incluso sinérgica al administrarse conjuntamente (interacciones
farmacodinámicas).
Por lo tanto, la administración concomitante de ciclosporina A con otros fármacos
puede dar lugar a diferentes tipos de interacciones, tanto a nivel de la absorción como
del metabolismo.
Respecto a la absorción, se va a producir un aumento de la biodisponibilidad del
fármaco al tratar junto con metoclopramida y cisaprida. Por otro lado, fármacos como la
fenitoína y el ocreótido van a disminuir la biodisponibilidad, siendo necesario hacer un
ajuste de dosis en ambos casos.
A nivel del metabolismo, debemos tener en cuenta una serie de interacciones, que
podemos clasificar de la siguiente manera:
-Interacciones que aumentan las concentraciones en sangre de la ciclosporina:
Con antifúngicos de estructura azólica como ketoconazol, itraconazol fluconazol
y miconazol: la interacción se produce a nivel del CYP3A4, debido a que estos
fármacos lo inhiben a nivel intestinal y hepático. Por lo tanto, van a aumentar la
biodisponibilidad y disminuir la eliminación de la ciclosporina A. Entre ellos
cabe destacar el ketoconazol, que es el inhibidor enzimático más potente. Al
suspender el tratamiento con estos fármacos, los efectos clínicos son reversibles.
Con macrólidos como eritromicina y claritromicina: estos fármacos también va a
inhibir el CYP3A4, por lo que se aconseja reducir las dosis de ciclosporina A
debido a que sus concentraciones se van a ver incrementadas. Además, debemos
tener en cuenta que la administración por vía oral produce un aumento mayor de
la concentración de ciclosporina respecto a la administración intravenosa. Por lo
tanto, es aconsejable reducir las dosis hasta en un 60% si la administración es
oral, así como aumentar la frecuencia de monitorización de la ciclosporina hasta
que se estabilicen sus niveles en sangre.
10
Con antagonistas del calcio como el diltiazem, que provoca una disminución del
aclaramiento de ciclosporina aumentando así sus niveles en sangre.
Por otro lado, el verapamilo produce un aumento en la biodisponibilidad de la
ciclosporina, de modo que en ambos casos es necesario llevar a cabo una
reducción de las dosis del inmunosupresor.
-Interacciones que disminuyen las concentraciones en sangre de la ciclosporina:
Con antiepilépticos como fenobarbital y carbamazepina: reducen rápidamente la
concentración de ciclosporina, de modo que se suele recomendar un aumento de
la dosis. También puede valorarse un cambio de tratamiento a valproato, debido
a que este no interacciona con el inmunosupresor.
Con antibióticos como rifampicina debido a que es inductor del CYP3A4,
induciendo el metabolismo hepático de la ciclosporina A y disminuyendo su
biodisponibilidad. Por lo tanto, van a provocar una rápida disminución de sus
niveles, pudiendo aparecer un rechazo agudo si las dosis de ciclosporina no se
aumentan de 3 a 5 veces respecto a la inicial. Sin embargo, si la rifampicina está
asociada a isoniazida la disminución de la concentración de ciclosporina es
menos acusada. La rifabutina va a producir un menor descenso de los niveles del
inmunosupresor que la rifampicina, pero sigue siendo recomendable aumentar la
dosis de ciclosporina entre un 20 y 25%.
Este tipo de interacción también va a ocurrir con otros inductores del CYP3A4,
como barbitúricos, ciertos corticoides a dosis de mantenimiento, nevirapina o
Hypericum perforatum.
Además, debemos tener en cuenta que la inducción del citocromo puede
realizarse a nivel hepático, acelerando la eliminación del inmunosupresor, o a
nivel intestinal, aumentando su aclaramiento presistémico y reduciendo su
biodisponibilidad.
-Interacciones que aumentan el riesgo de toxicidad:
Con diuréticos ahorradores de potasio como la amilorida o espironolactona: esta
interacción es debida a que la ciclosporina puede producir hiperpotasemia, de
modo que si se administra junto a estos fármacos el aumento de potasio será
mayor produciendo un incremento en el riesgo.
11
Con aminoglucósidos: al administrarlos conjuntamente con ciclosporina A se
puede producir una insuficiencia renal severa, por lo que aumenta el riesgo de
nefrotoxicidad. Esto es debido a la vasoconstricción de la arteria renal causada
por la ciclosporina, lo que conlleva a reducción del flujo renal y filtración
glomerular.
Este aumento de la incidencia de nefrotoxicidad también se da con la
administración de anfotericina B junto a ciclosporina A, de modo que el
tratamiento con anfotericina B debe evitarse en la medida de lo posible.
Con tacrolimus: en este caso la inhibición es de tipo competitiva, debido a que
ambos fármacos van a metabolizarse por el CYP3A4. Sin embargo, lo más
importante en este caso es la potenciación de la actividad inmunosupresora si se
utilizan conjuntamente. Por lo tanto, la ciclosporina y el tacrolimus no se pueden
asociar por aumento de la toxicidad.
Además, la ciclosporina presenta interacción con el zumo de pomelo debido a que este
contiene una serie de flavonoides que actúan inhibiendo el CYP3A4. De este modo, va
a aumentar las concentraciones de fármaco en sangre, alcanzando niveles tóxicos.
OBJETIVOS
Mediante este trabajo se pretende efectuar una revisión bibliográfica de las
características farmacocinéticas y biofarmacéuticas de la ciclosporina A.
Para ello, se elaborará una introducción en la que se estudiarán diferentes características
del fármaco, como sus aplicaciones terapéuticas, mecanismo de acción, efectos adversos
o interacciones con otros fármacos.
Finalmente, se busca conocer los diferentes aspectos farmacocinéticos del fármaco para
así obtener una serie de conclusiones.
MATERIAL Y MÉTODOS
El trabajo consiste en un estudio retrospectivo mediante revisión bibliográfica. Para
ello, han sido empleados textos de Farmacología general que se reflejan en la
bibliografía, así como artículos de revista referentes al tema de estudio o bases de datos
como Vademécum y AEMPS-CIMA.
12
RESULTADOS Y DISCUSIÓN
Vías de administración y dosificación
Las principales vías de administración de la ciclosporina A son la intravenosa y la oral.
Es preferible esta última debido al posible riesgo de reacción anafiláctica al aplicar la
vía intravenosa, causado por algunos excipientes utilizados en la forma parenteral, como
por ejemplo el aceite polietoxilado de castor.
Para vía intravenosa, las dosis recomendadas son la tercera parte de las recomendadas
para la vía oral. Por vía parenteral por lo tanto, podemos encontrar administración
mediante perfusión intermitente a velocidad constante o bien perfusión continuada.
Para la vía oral sin embargo, se suele aconsejar una única dosis de 15 mg/Kg entre 4 y
12 horas antes de realizar el trasplante. Una vez realizado el procedimiento, como
profilaxis de rechazo se aconseja utilizar una dosis de 10-18 mg/Kg. Esta dosis se
mantiene un tiempo para posteriormente ir reduciéndola hasta llegar a la dosis de
mantenimiento de entre 5 y 10 mg/Kg.
Es necesario tener en cuenta que las dosis dependerán de la aplicación simultánea de
otros fármacos inmunosupresores.
Características biofarmacéuticas y farmacocinéticas
Absorción
Como se ha comentado previamente, la ciclosporina A puede administrarse por vía oral
o por vía intravenosa.
En el caso de la vía oral, las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzarán entre 1
y 2 horas tras su administración, siendo la biodisponibilidad absoluta del 20 al 50%. La
absorción es limitada por el área del intestino delgado proximal en la que el fármaco
puede absorberse, y es importante tener en cuenta que presenta gran variabilidad inter e
intraindividual.
Este hecho es debido en parte al metabolismo presistémico que experimenta el fármaco
por el CYP3A4 en la mucosa intestinal.
13
Además, se ha comprobado que la administración de comidas ricas en grasas disminuye
la concentración del fármaco en sangre.
Esta situación es consecuencia de que la ciclosporina presenta solubilidad en grasa, de
modo que al solubilizarse en esta se reduce su concentración en sangre.
Por otro lado, la absorción de la ciclosporina A también depende de la glicoproteína P
de membrana, lo que va a originar un aclaramiento variable entre los pacientes. La
glicoproteína P es un tipo de transportador ABC (ATP binding cassette), que se
caracteriza por funcionar como barrera biológica debido a que actúa expulsando
compuestos xenobióticos de las células.
Se trata de una proteína integral de membrana, que reconoce y transporta una gran
cantidad de compuestos con enorme variabilidad estructural. Sin embargo, la mayoría
de sus sustratos se caracteriza por ser básicos o sin carga, y por presentar naturaleza
hidrofóbica.
Por lo tanto, presenta un papel importante en la absorción y distribución de fármacos.
Está localizada en distintas regiones del organismo, como cerebro, intestino, hígado,
riñones o placenta. Así pues, va a actuar limitando la entrada de muchos compuestos
desde la sangre al cerebro, así como desde el lumen intestinal a las células epiteliales.
Por otra parte, también actúa favoreciendo la excreción de fármacos que se encuentran
en hepatocitos y túbulos renales. En lo referente al intestino, la glicoproteína P no
presenta una distribución homogénea en toda su longitud, sino que se localiza
principalmente en el duodeno, concretamente en la superficie apical de las células
epiteliales columnares.
Debido a que la ciclosporina es sustrato de la glicoproteína P, se va a producir una
alteración en su absorción a nivel intestinal. Cuando el fármaco llega al lumen
intestinal, atraviesa por difusión la membrana de la célula epitelial. Una vez en el
interior de esta, una fracción de la molécula de ciclosporina va a llegar a torrente
sanguíneo, mientras que otra parte es enviada de nuevo al lumen intestinal por parte de
la glicoproteína P.
Consecuentemente, la absorción del fármaco no va a ser completa, sino que va a
depender de la fracción expulsada de vuelta al lumen por la glicoproteína P.
14
Además, como en el caso del citocromo p450, se han encontrado polimorfismos
genéticos en relación a la glicoproteína P. En humanos, existen dos genes relacionados
con la expresión de esta proteína: MDR1 y MDR3. La variabilidad interindividual en la
expresión intestinal de la glicoproteína P depende en gran medida del polimorfismo que
experimenta el gen MDR1.
Debido a este hecho, la concentración de ciclosporina encontrada en sangre va a ser
muy variable en cada caso, puesto que la expresión de la glicoproteína P no es
homogénea entre los pacientes.
Por lo tanto, para evitar esta variabilidad en la cinética de absorción del fármaco, se han
creado nuevas presentaciones orales formadas por una microemulsión lipídica. Gracias
a esta formulación, se consigue un aumento en la biodisponibilidad y disminuye la
variabilidad interindividual, consiguiéndose niveles plasmáticos más uniformes entre
los pacientes. Asimismo, se mejora la relación lineal dosis-nivel plasmático y se
manifiesta una menor influencia de la ingesta concomitante de alimentos.
Distribución
Una vez el fármaco ha alcanzado la sangre, aproximadamente un 60% va a distribuirse
entre las células sanguíneas (principalmente eritrocitos) y el resto se encontrará en
plasma. La unión a los eritrocitos es saturable, y va a depender de la concentración del
hematocrito.
En plasma, la ciclosporina A se va a unir principalmente a lipoproteínas, presentando el
mayor porcentaje de unión las fracciones HDL y LDL.
Gracias a la liposolubilidad de la ciclosporina A, la distribución se realiza de manera
amplia por todo el organismo. Se va a acumular en ciertos tejidos como el hígado,
riñón, nódulos linfáticos, ciertas glándulas endocrinas, bazo, pulmón, páncreas y médula
ósea. Esto va a suponer que el fármaco presente un elevado volumen de distribución, y
que las concentraciones en estos órganos sean mayores a las encontradas en sangre.
Por otro lado, es importante tener en cuenta que la ciclosporina A atraviesa la barrera
placentaria, llegando a alcanzar concentraciones detectables en líquido amniótico y en
sangre fetal. Además, llega a la glándula mamaria y se excreta en leche materna.
15
Metabolismo
La metabolización del fármaco se va a llevar a cabo casi por completo en el hígado,
mediante una reacción de oxidación por parte del CYP3A4. En este proceso hepático se
van a obtener una serie de metabolitos, siendo los más destacados AM1, AM4N y AM9,
debido a que se encuentran en mayor proporción en sangre.
Las principales reacciones que se producen sobre la molécula consisten en una mono y
dihidroxilación y N-demetilación en distintas posiciones.
Los metabolitos se van a eliminar de forma mayoritaria por vía biliar.
En el metabolismo también intervienen en menor medida el riñón y la mucosa
gastrointestinal.
Excreción
La excreción renal es una ruta secundaria de eliminación: solo un 3% se elimina por la
orina, bien en forma de metabolitos o en su forma inalterada.
Además, debemos tener en cuenta que la eliminación en niños es mayor que en adultos,
de modo que los requerimientos de dosis (mg/kg) son mayores para alcanzar niveles
terapéuticos.
Formas farmacéuticas
Las formas de administración conocidas de la ciclosporina A muestran una gran
variabilidad inter e intraindividual en relación a los parámetros farmacocinéticos.
Así, para una misma dosificación, el nivel del fármaco en sangre puede variar hasta en
un 50% entre un paciente y otro.
La ciclosporina presenta una deficiente biodisponibilidad, debido principalmente a su
escasa solubilidad en agua por su carácter hidrofóbico.
Consecuencia de esta condición, se suelen emplear formas de administración complejas
constituidas por disolventes lipófilos e hidrófilos, así como detergentes solubilizadores
con los que se pretende mantener la ciclosporina en disolución en sistemas acuosos.
16
La ciclosporina A la podemos encontrar en distintas formas farmacéuticas,
clasificándolas según estén orientadas a una administración por vía oral o por vía
parenteral.
Por vía oral:
Respecto a las formulaciones orales, es importante conocer la existencia de dos tipos de
sistemas. Por un lado están las bases no autoemulsionables como las presentaciones
Sandimmun®, donde el principio activo se encuentra disuelto en un excipiente oleoso.
Estos sistemas presentan una absorción impredecible, que depende de la ingesta de
comida, de la producción de bilis y de la motilidad intestinal.
Por otro lado, y con el objetivo de corregir estas limitaciones, se han descrito una serie
de sistemas autoemulsionables a nivel intestinal. Estas formulaciones presentan junto al
principio activo un disolvente lipófilo, otro hidrófilo y un tensoactivo. Un ejemplo de
este sistema es Sandimmun neoral®. Así, se consigue reducir la variabilidad de la
absorción interindividual, siendo los niveles plasmáticos alcanzados más uniformes.
Las formas farmacéuticas descritas a continuación se encuentran dentro de este último
caso: son bases autoemulsionables que ayudan a conseguir mayor uniformidad en la
absorción del principio activo.
Cápsulas gelatinosas blandas. Pueden ser de 25, 50 o 100 mg de principio activo. En
cuanto a sus excipientes, se diferencia entre los que corresponden al contenido y los
de la cubierta de la cápsula:
o Contenido de la cápsula:
Hidroxiestearato de macrogolglicerol: es empleado como
tensioactivo no iónico, de modo que reduce la tensión superficial de
la preparación.
Monolinoleato de glicerol: se aplica por sus propiedades
solubilizantes.
Monoetileter de dietilenglicol: utilizado como disolvente.
D,L-α-tocoferol: presenta propiedades antioxidantes.
Etanol anhidro: se aplica como cosolvente.
17
o En la cubierta de la cápsula:
Gelatina: es utilizada como componente fundamental de las capsulas
para facilitar la formación de cápsulas.
Glicerol: Actúa como agente plastificante de las cubiertas de las
cápsulas.
Sorbitol liquido no cristalizado (E420): aditivo empleado como
edulcorante.
Glicina.
Dióxido de titanio (E171): presenta propiedades opacificantes.
Óxido de hierro amarillo (E172): se emplea en la cubierta de las
cápsulas al actuar como colorante.
Parafina ligera líquida: es un lubricante muy utilizado en la
fabricación de cápsulas blandas.
Solución oral de 100 mg/ml: se caracteriza por ser trasparente, con coloración
ligeramente amarillenta. En cuanto a los excipientes que presenta destacamos:
o α–tocoferol: empleado como antioxidante.
o Etanol anhidro: actúa como cosolvente.
o Propilenglicol: se aplica como disolvente y humectante.
o Mono-di-triglicéridos de aceite de maíz: funcionan como disolventes.
o Hidroxiestearato de macrogolglicerol/Aceite de ricino polioxilo
hidrogenado: tensoactivo y solubilizante.
Por vía parenteral:
Solución concentrada para perfusión IV con concentración de 50 mg/ml. Al tratarse
de un preparado para administración intravenosa es decir que se inyecta
directamente en el torrente sanguíneo. Se trata de una formulación exclusivamente
de uso hospitalario. Los excipientes que presenta son los siguientes:
o Etanol anhidro: utilizado como cosolvente
o Ricinoleato de macrogolglicerol/aceite de ricino polioxilo 35: se emplea
como disolvente.
El concentrado para solución para perfusión se debe diluir entre el 1:20 y el 1:100 en
una solución salina fisiológica o glucosada al 5% y administrarse en perfusión
intravenosa lenta durante 2 a 6 horas aproximadamente.
18
Monitorización
La exposición del paciente al fármaco, representada por el área bajo la curva de
concentración-tiempo, presenta una relación inversamente proporcional con la
incidencia de rechazo agudo y de pérdida de injerto. Así, una baja variabilidad
intraindividual en el área bajo la curva está asociada con una disminución en la
incidencia de rechazo crónico.
Como ya se ha mencionado anteriormente, la ciclosporina se caracteriza por presentar
gran variabilidad intra e interindividual, así como un estrecho margen terapéutico.
Debido a estos dos factores, es necesario monitorizar las concentraciones en sangre para
realizar un ajuste de la posología.
Sin embargo, debido a la complejidad del comportamiento farmacocinético de la
ciclosporina, no se han descrito muchos criterios clínicos para llevar a cabo la
individualización posológica del fármaco.
Es recomendable seguir una serie de directrices generales a la hora de proceder a la
monitorización. Por ejemplo, es importante que la determinación de la ciclosporina se
realice en una toma de sangre completa, debido a que el fármaco se une a los eritrocitos
aproximadamente en un 60%. Además, la muestra debe encontrarse a temperatura
ambiente puesto que la distribución de la ciclosporina entre los hematíes y el pasma es
dependiente de la temperatura.
Por otro lado, se recomienda utilizar tubos de vidrio con EDTA como anticoagulante
para la recogida de muestras, ya que el uso de heparina ocasiona coágulos que dificultan
la extracción del fármaco.
Además, la frecuencia de la monitorización va a depender principalmente del tiempo
post-trasplante, de la situación clínica del paciente y de la terapia concomitante con
otros fármacos que afecten al metabolismo de la ciclosporina.
Por ejemplo, en el post-trasplante inmediato es el periodo en el que existe mayor
variabilidad en el comportamiento farmacocinético, de modo que se acostumbra a
monitorizar entre 3 y 7 veces por semana. Este procedimiento es esencial cuando se
inicia el tratamiento oral en pacientes con trasplante hepático, debido a la alta variación
intra e interindividual. Posteriormente, la frecuencia de monitorización se irá reduciendo
progresivamente.
19
CONCLUSIONES
La ciclosporina es un fármaco inmunosupresor utilizado principalmente para
prevenir la reacción de rechazo en trasplantes alogénicos o la reacción de injerto
contra huésped. También está indicado en el tratamiento de ciertas enfermedades
autoinmunes.
Su mecanismo de acción se basa en la fijación selectiva a las inmunofilinas del
citoplasma, lo que desencadena una serie de reacciones que finalmente bloquean el
paso de la fase 𝐺0 a 𝐺1 del ciclo celular, inhibiendo así la respuesta inmune.
La absorción de la ciclosporina depende en gran medida de la glicoproteína P de
membrana, lo que va a causar elevada variabilidad inter e intraindividual. Con el
objetivo de mejorar esta limitación del proceso de absorción, se han creado nuevas
formulaciones constituidas por bases autoemulsionables, lo que permite lograr
mayor uniformidad en las concentraciones plasmáticas alcanzadas.
La eliminación de la ciclosporina se va a llevar a cabo casi por completo por
metabolización en el hígado, mediante una reacción de oxidación por parte del
CYP3A4. Este proceso es una de las causas que da lugar a interacciones
medicamentosas con otros fármacos cuando se administran de forma simultánea con
la ciclosporina.
La ciclosporina se puede administrar tanto por vía oral como por vía parenteral. En
las presentaciones orales se emplean sistemas autoemulsionables constituidos por
mezclas de componentes hidrófilos y lipófilos junto con tensoactivos.
La ciclosporina presenta un estrecho margen terapéutico, de manera que es
necesario individualizar el tratamiento mediante la monitorización. El objetivo de
este proceso es mejorar la efectividad y evitar las concentraciones tóxicas,
disminuyendo la incidencia de rechazo del órgano trasplantado.
20
BIBLIOGRAFÍA
De Cos MA, Merino J. Farmacología de la respuesta inmunitaria. En: Flórez J,
Armijo JA, Mediavilla A. Farmacología humana. 6ª edición. Barcelona: Masson
S.A.; 2014. p. 380-387.
Jiménez Torres V, Casabó Alós V, Sancho Chust V. Farmacocinética clínica.
Primera edición. Valencia: AFAHPE; 1997.
Lin JH, Yamazaki M. Role of P-Glycoprotein in Pharmacokinetics. Clin
Pharmacokinet. 2003; 42 (1); 59-98.
Tsuji A, Tamai I. Carrier-Mediated Intestinal Transport of Drugs. Pharmaceutial
Research. 1996; 13 (7): 963-975.
CIMA. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. [citado 20
Mayo 2017]. Disponible en: http://www.aemps.gob.es/cima/
Vademecum.es. Vidal Vademecum Spain. [citado 20 Mayo 2017]. Disponible
en: http://www.vademecum.es
Hutchinson IV, Bagnall P, Bryce B, Pufong P, Geraghty P, Brogan I.
Differences in the mode of action of cyclosporine and FK506. Transplant Proc
1998; 30: 959-60.
Kahan BD. Cyclosporine: A revolution in transplantation. Transplant Proc 1999;
31 (Suppl): 14S-15S.
Savoldi S, Maiorca R, Maderna R. Low intrapatient variability of blood
cyclosporine levels is correlated with excellent graft survival. Transplant Proc
1997; 29: 288-9.