TEMA 3.- AbsorciónEntrada de los XBs a los organismos

(semejanza con el proceso de)

FASES de la INTERACCIÓN XBs y Organismos:

1.- Exposición2.- Absorción3.- Distribución4.- Metabolismo5.- Eliminación

FARMACOCINÉTICA

XENOBIOTICO-CINÉTICAAbsorción de XBs

Es el estudio del curso temporal del xenobiótico(tóxico) en el organismo desde que se absorbe, hasta que se elimina.

Exposición• Manera cómo el organismo se pone

en contacto con los tóxicos.• Vías de entrada: inhalatoria, cutánea,

digestiva , placentaria, leche materna y parenteral.

Absorción de XBs

AmbientalesProfesionales

MedicamentosasAlimentarias

Domésticas, infantiles

Exposiciones Accidentales:

Son vías para el PROCESO DE ABSORCIÓN

Alimentariaspor:

Alimento tóxico:

Pescado, vegetales.

Envase : Plomo, plástico

Contaminación biológica:

Contaminación química Plaguicidas

HormonasDiversos

AditivosAutorizadosFraudulentosAccidentales

Accidentales

Intoxicación : botulismo, aflatoxinas.Toxiinfección:estafilococos, salmonelas, E. Coli.

Exposición por alimentosAbsorción de XBs

Mecanismos de transporte através de membranas biológicas

• 1- Difusión pasiva: a favor de gradiente de concentración.

• 2- Filtración por los poros de la membrana. Difus. facilitada

• 3- Transporte activo (energía) .

• 4- Endocitosis

pasivo facilitado activo

Absorción de XBs

1- DIFUSIÓN PASIVA

CARACTERISTICAS:

1. A favor de un gradiente de concentración.

2. Sustancias con elevada solubilidad en lípidos.

3. Sustancias con poco grado de ionización.

4. Sustancias de pequeño tamaño y pm 100 – 200 (4 amstrong).

Cadena de ácidos grasos hidrofóbica

lípidos

proteínasPoro acuoso

Absorción de XBs

1- Difusión pasiva

• Es el mecanismo de transporte más importante en la absorción de los tóxicos.

• La velocidad de difusión se basa en la ley de

Fick: Vd= KA (C1-C2)/d

K: ctte de difusión

A: superficie de la membrana disponible para el intercambio

C1 y C2: concentraciones a uno y otro lado de la membrana. d: grosor

Peso o tamaño molecularFormaGrado de ionizaciónLiposolubilidad

pasivo facilitado activo

Absorción de XBs

2- Difusión facilitada

CARACTERISTICAS

1. Se realiza a favor de un gradiente de concentración.

2. Necesita de un “portador”.

3. No necesita de energía.

pasivo facilitado activo

Absorción de XBs

3- Transporte activo

CARACTERISTICAS:

1. FLUJO DE SUSTANCIAS EN CONTRA DE GRADIENTE DE CONCENTRACIÓN.

2. REQUIEREN DE “CARRIER”

3. SE NECESITA ENERGÍA. (ATP)

Portador Portador

Tóxico

TóxicoComplejoportador-drogas

Célula epitelial intestinal

Absorción de XBs

4- Endocitosis

CARACTERISTICAS:

1. EXISTEN DOS FORMAS: LA FAGOCITOSIS Y LA PINOCITOSIS.

2. SE TRATA DE UN PROCESO ACTIVO.

Ejs.: vitaminas A,D,E

Absorción de XBs

Absorción

• Es el ingreso del xenobiótico en la sangre, atravesando las distintas barreras biológicas. Estudia el paso de los XBs a través de las membranas biológicas hasta llegar a la circulación.

Condiciones que exige el paso de los XBs a través de una membrana biológica:

• Pequeño radio atómico o molecular.• Alto coeficiente de partición lípido/agua de

la forma no ionizada.• El XB debe estar en la forma no ionizada o

molecular .

Absorción de XBs

Absorción

•Propiedades fisicoquímicas de los xenobióticos

•Mecanismos transporte membranas

PasivoActivo Facilitado

Endocitocis

•Grado de ionización•pKa•Coeficiente de partición•Solubilidad•Tamaño•Lipofilicidad

Absorción de XBs

Toxicocinética

Exposición

FACTORESque afectan a la ABSORCIÓN

1.Tamaño y forma de la molécula

La permeabilidad de la membrana parece ser inversamente proporcional al tamaño molecular

FACTORES ESTRUCTURALESque afectan a la ABSORCIÓN

> dificultad < dificultad

Moléculas esféricas > facilidad

Absorción de XBs

Ecuación de Henderson Hasselbach

pKa – pH= log FNI / FI (para ácidos)

pKa – pH= log FI / FNI (para bases)

FNI: forma no ionizadaFI: forma ionizada

COMPUESTOS H+, a pH<6 alta AbsorciónCOMPUESTOS OH-, a pH>6 alta Absorción

2. Grado de ionización

Absorción de XBs

3. Coeficiente de reparto -Kow- (Liposolubilidad)

• Depende del coeficiente de partición(lípido / agua) Kow=B/A

B= x(mg)/ml= C en cloroformo,octanol

A= x(mg)/ml = C en agua

Barbitúrico Coeficiente de partición

Porcentaje de absorción

Barbital 0.7 12

Fenobarbital 4.8 20

Ciclobarbital 13.9 24

Pentobarbital 28.0 30

Secobarbital 50.7 40

Absorción de XBs

3 < log K ow < 6

Elementos estructurales que aumentanlas propiedades hidrofílicas :

y con menor intensidad los grupos:-COOCH3; -CONH2; -OCH3

La presencia de grupos:-OH; -COOH; -NH2; -SO2NH2;

El coeficiente de reparto (Kow)afecta a la ABSORCIÓN

Absorción de XBs

Elementos estructurales que aumentanlas propiedades lipofílicas(y disminuyen las hidrofóbicas):

Extensión del grupo alquilo- CH3 < CH3- CH2- < ... < CH3 - (CH2) n

Presencia del grupo fenilaromático ynaftilo ligados a las cadenas alifáticasy aromáticas.

A mayor Lipofília (alto Kow)mayor Absorción

Absorción de XBs

CINÉTICA de XBs en sangre

conc

entr

ació

n pl

asm

átic

a (µ

g/m

l)

tiempo (horas)

Fases del proceso

cinético

absorción Biotransformacióny excreción

equilibrio

Absorción de XBs

• Es el mecanismo de transporte más importante en la absorción de los tóxicos. La velocidad de difusión pasiva se basa en la ley de Fick:

• Vd= KA (C1-C2)/dK: ctte de difusiónA: superficie de la membrana disponible para el intercambioC1 y C2: concentraciones a uno y otro lado de la membrana.d: grosorSupuesto concreto ���� A.∆∆∆∆C/d = cte

ABSORCIÓN DE XENOBIÓTICOSpor difusión pasiva

Absorción de XBs

BIODISPONIBILIDADExtensión de la absorción (F)

conc

entr

ació

n pl

asm

átic

a(µ

g/m

l)

tiempo (horas)

Cantidad = ∫∫∫∫d(Cp)/dtt = 0

t = ∞∞∞∞

t = 0 t = ∞∞∞∞

Area bajo la curva,

disponibilidad delXB en Circulación

Se expresa en %de la dosis

Absorción de XBs

Influencia de los valores de K y de F en el comportamiento tóxico

(terapeútico) de un XB

Similar F Similar K

K : velocidad de absorciónF: extensión de la absorción o biodisponibilidad

Absorción de XBs

Absorción de XBS (fármacos) a través de la piel

monofásica bifásica multifásica

Representaciones lineales:Log de la cantidad remanente /

/ frente al tiempo de absorción

T1/2 vida media de absorcióntiempo de entrada del 50%

Absorción de XBs

Donde:C*: es la concentración en el estado estacionario;D: es la dosis;F: la biodisponibilidad o fracción de la dosis absor bida;Ts: es el tiempo de residencia en el organismo yt: es el intervalo entre dosis y momento de estudio .

NIVELES PLASMÁTICOS de un Fármaco EN EL ESTADO

ESTACIONARIO

El cálculo de la concentración en estado estacionario se hace con la siguiente ecuación:

C* = FD / tTs

Absorción de XBs

Vías de Absorción de XBs

• Inhalatoria• Digestiva (v.o.)• Cutánea (v.per.)• Placentaria• Leche materna• Vía parenteral

(v.m.; v.i.; v.s., v.p.)

Absorción de XBs

Absorción cutánea

• Relativamente impermeable a las soluciones acuosas y a la mayoría de los iones.

• Larga distancia: 100 micra . • Diferentes velocidades de

absorción según región anatómica.

Absorción de XBs

V de absorciV de absorci óónn

Escroto >axila >

espalda>abdomen

La piel es una buena barrera = 100 micras = 0.1 mm

Absorción cutánea

• Tóxicos que pueden absorberse por piel y causar intoxicación aguda:

�Organofosforados�Anilinas�Derivados halogenados de los

hidrocarburos.�Derivados nitrados del benceno�Sales de talio

Absorción de XBs

Absorción gastrointestinal

• Ruta más frecuente en las intoxicaciones accidentales o con fines suicidas.

• Diversos compartimentos con particulares características histológicas, bioquímicas y físico – químicas.

• El lugar de absorción más importante es el estómago e intestino delgado.

• Gran superficie por el número de microvellosidades (120 m 2).

Absorción de XBs

Factores físico – químicos que afectan a la absorción

gastrointestinal• pH del medio• pK de la droga• Concentración• Propiedades de solubilidad

• Los XBs aprovechan los sistemas de absorción de los nutrientes

Absorción de XBs

Otros factores que afectan a la Velocidad de absorción

gastrointestinal

• Velocidad de evacuación gástrica.• Peristaltismo intestinal.• Acción de enzimas digestivas• Presencia de microflora• Presencia de alimentos

• Los compuestos absorbidos por esta vía pasan directamente al hígado y se exponen a su metabolismo

Absorción de XBs

� Absorción respiratoria: • Rápida y completa• Factores: gran tamaño de la superficie

alveolar, rica red vascular y corta distancia, escaso grosor (1-1.5 micra).

• Suelen ser muy agudas y graves.• Al no pasar el tóxico por el hígado, los

mecanismos de defensa y metabolizaciónno son eficaces.

• No se puede hacer tratamiento neutralizante, o que disminuya la absorción.

• La toxicidad dependerá de: Ctte de Haber, frecuencia y volumen respiratorios del sujeto .

Absorción vía respiratoriaAbsorción de XBs

Distribución

• Los XBs absorbidos:• Se distribuyen a órganos y tejidos (blanco)• Muchas se unen a la albúmina y otras, las

liposolubles se unen a las alfa – beta lipoproteínas.(almacenamiento plasmático).

• Sólo la fracción libre se une a los receptores.• La velocidad de entrada de las drogas a los

tejidos, depende de la velocidad relativa de la sangre.

• También influye el coeficiente de partición L/A.• El paso de las sustancias hidrosolubles depende

del gradiente de concentración y tamaño de la molécula.

Absorción de XBs

Absorción , Distribución y otrosAbsorción de XBs

Acumulación selectivade los tóxicos

Organoclorados y solventes polares

Tejido nervioso y adiposo

Plomo y flúor Huesos

Arsénico Uñas y pelo

Mercurio Riñón

Absorción de XBs

EJEMPLOS DE FIJACIÓN de XBs a TEJIDOS ESPECÍFICOS

Melanina de ojo Compuestos policíclicosaromáticos

Huesos y dientes Algunos metales y anionesorgánicos: ej. Plomo, fluoruros, estroncio y uranio. Tetraciclina

Absorción de XBs

ABSORCIÓN-DISTRIDUCIÓN-EXCRECCIÓN

Absorción de XBs