SOLUCIÓN ESTÉRIL INYECTABLE

DEFINICIONES

Producto estéril: Producto que requiere esterilidad, la cual es diseñada y garantizada a través de la validación. El mismo puede obtenerse a partir de un procesamiento aséptico o mediante un proceso con esterilización en el envase final. Esterilidad: Ausencia de microorganismos vivos.

• Parenteral: se refiere a la vía de administración de una droga por inyección debajo o a través de una o más capas de la piel o mucosas.

CLASIFICACIÓN

• Según la vía de administración seleccionada:– IV, IM, SC.

• Según el volumen a administrar:– Parenterales masivos: solución para

administrarse IV, unidosis de mas de 100 mL (USP 31) (suero)

– Parenterales de volumen pequeño: Preparados de menos de 100mL (jeringa prellenada)

¿Qué se administra parenteralmente?

• Soluciones• Suspensiones• Emulsiones• Polvos para reconstituir (liofilizados)

• Constituyentes• Etapas de fabricación y equipos • Variables críticas • Ensayos que deben efectuarse

para evaluar calidad

FORMULACIÓN DE PARENTERALES

1. Principio activo: soluble 2. Solventes: Propilenglicol, glicerina, aceites.3. Preservantes:

- Microbiológicos: Alcohol bencílico 2%. Parabenos.- Antioxidantes: Ácido ascórbico. Sodio bisulfito o

metabisulfito.

4. Reguladores de pH. Fosfatos, acetatos y citratos.

5. Ajustadores de la tonicidad. NaCl y otros electrolitos. Misma presión osmótica que el cuerpo. En Sc preparados no ajustados a la tonicidad de los tejidos son muy doloroso

FORMULACIÓN DE PARENTERALES

Agua

Agua para inyección, WFI.

Características especiales:EstérilLibre de Pirógenos:

PreparadoEmpaques primarios.Aplica solo para Parenterales masivos

Área de producción, llenado y otros procesos

ETAPAS Y EQUIPOS

Áreas de producción

• Producción debe realizarse en área limpia en el que el ingreso debe ser a través de esclusas para el personal, equipos y materiales

Operaciones

• Preparación de materiales, producción y esterilización debe llevarse a cabo en áreas separadas dentro del área limpia.

Categorías de producciónA) Producción asépticaB) Producción con esterilización finalC) Producción con esterilización por filtración

• A: es el área específica de operaciones de alto riesgo. Estas condiciones se consiguen normalmente en cabina de flujo laminar. Proporcionar velocidad homogénea del aire de 0.45/s

• B: entorno para el grado A, en el caso de preparación y llenado aséptico.

• C y D: áreas limpias para realizar fases menos críticas de la fabricación de medicamentos estériles

• El agua para inyectables obtenida de la destilación se dirige a reactores donde es mezclada con diferentes químicos, el resultado de ésta mezcla es lo que se denomina Solución. El producto final es envasado con una tecnología altamente limpia.

PREPARADO SOLUCIÓN

AFORO

FILTRACIÓN

LLENADO

Limpieza y sanitización

área.

BPM.

Esterilizar ampollas. Colocar

pre-área.

Esterilizar equipo de

elaboración y de máquina

rota.

Colocar agua recién destilada

(analizar y aprobar) T menor 30C

PREPARACIÓN SOLUCIÓN.

Inyectar nitrógeno sin interrupción.

pH.

AFORO.

FILTRACIÓN en tanque

presurizado.

Recibir en tanque (área de llenado). Atmósfera nitrógeno.

Inspección visual de

membrana.

LLENADO. Probeta

calibrada tomar

muestra.

Aguja gasificación nitrógeno.

Ver cada 30 minutos.

• Las inspecciones y controles deben realizarse desde afuera de las áreas limpias.

• Tubo para trasiego solución filtrada área de fabricación hacia área estéril con dispositivo de cierre.

• Ampollas bioindicador.

Parenterales ver pH en soluciones acuosas.- Crítico: esterilizado, tiempo y T en

autoclaves- Integridad de filtro pre y post filtrado

(para saber siempre que el filtro no esté roto o dañado)

- Monitoreo por difusión de gas

Variables críticas

Post llenado revisión de partículas suspendidas: al total de unidades producidas, vidrios, material quemado, fibras, etc.

Esterilidad que el llenado haya sido asépticoIntegridad del sello parenterales de

pequeño volumen, se colocan en recipiente pequeño que aguanta vacío.

ENSAYOS QUE DEBEN EFECTUARSE PARA EVALUAR LA CALIDAD

DETERMINACIÓN REFERENCIA

1. Descripción Especificación interna

2. Identificación Especificación interna

3. pH (soluciones acuosas) Especificación interna

4. Claridad y color de solución Especificación interna

5. Materia extraña y partículas Especificación interna

6. Contenido del envase USP 36 <1>

7. Hermeticidad FEUM 2004 MGA0486 Método III

8. Valoración

9. Ensayo microbiológico de esterilidad

USP 36 <71>

10. Ensayo microbiológico prueba de endotoxinas bacterianas

USP 36 <85>

1. Descripción

Transferir a dos tubos Nessler o de comparación. En un tubo colocar muestra, en otro tubo colocar estándar. El volumen debe ser igual y en un fondo blanco.

2. Identificación

Comparar estándar y muestra (valoración). Por ejemplo: HPLC mismo tiempo de retención y área parecida

3. pH

Ajustar a temperatura. Tomar lectura estable.

4. Claridad y color

Observar contenido total de ampollas sin abrir, bajo condiciones adecuadas de visibilidad.

6. Contenido de envase

a) Si volumen nominal es 3 mL o mayor, seleccionar 5 envases y tomar contenido total de cada envase con jeringa hipodérmica. Descargar en probeta calibrada.

b) Si es 2 mL o menos, el contenido de una cantidad de envases puede combinarse para obtener volumen requerido. Cada envase diferente y seca jeringa y aguja.

7. Hermeticidad

Se sumergen 20 muestras boca abajo en recipiente y solución azul de metileno al 1%m/v u otro colorante. Se aplica vacío hasta diferencial -50kPa por no menos de 5 minutos.

9. Ensayo esterilidad

• Prueba inoculación directa del medio de cultivo. Se realiza para comprobar ausencia hongos, bacterias y levaduras vivas.

• Prueba esterilidad por filtración de membrana: – Desinfectar 3 veces envase. – Abrir y verter en medio:

• Fluido tioglicolato• Tripticasa Soya

– Agitar e incubar 14 días• 32.5 C• Temperatura ambiente

– Controles

10. Ensayo endotoxinas bacterianas

PEB para detectar o cuantificar EB gram-negativa usando un lisado de amebocitos del cangrejo herradura (Limulus polyphemus o Tachypleus tridentatus).

3 técnicas: - Coagulación (Gelificación)

- Positivo: formación gel que se invierte 180 grados y no se rompe

- Negativo: si no se forma gel intacto - Turbidimétrica (Turbidez)- Cromogénica (Color)

LITERATURA CITADA

FARMACOPEA DE ESTADOS UNIDOS MEXICANOS. FEUM. 8ª edición. FARMACOPEA ESTADOS UNIDOS DE AMERICA. 2013. USP 36. REGLAMENTO TÉCNICO CENTROAMERICANO 11.03.42:07.