Fisiología de la Sangre

MsC Lic Walid Hassan

Leucocitos y plaquetas

ERITROCITOS

CENTRIFUGACION

Hematocrito

Leucocitos (7,3 x 103células/uL; 0,2%)

GranulocitosNeutrófilos (50-70%)Eosinófilos (1-3%)Basófilos (<1%)

Monocitos (1-6%)

Linfocitos (20-40%)Células BCélulas TCélulas NK

Plaquetas (4,8%)2.5 x 105 plaquetas/uLProcesos hemostáticos

Componentes Celulares de la Sangre

Plasma

Color Amarillo Aspecto : Opalescente Densidad =1.8/DH2O

Osmolaridad =300 mOsm/lL

• Presión oncótica del plasma.

• Las proteínas son responsables del 15 % de la capacidad amortiguadora del plasma, debido a la ionización de los grupos amino y carboxi terminal, se encuentran en su mayoría en forma aniónica

Proteínas plasmáticas mas Importante

1. Albúmina

2. Transferrina

3. Ceruloplasmina

4. Haptoglobina

5. Factores de Coagulación

6. Sistema de complemento

Transferrina

• beta 1 globulina • peso molecular

70000 y los 95000 daltons.

• cadena simple de polipéptidos

• tiene dos sitios activos de unión para el hierro

•

Pools de transferrina

• Existe tres pools de hierro plasmático según estén o no ocupados los sitios de unión por el hierro:– Transferrina monoférrica – Transferrina diférrica – Apotransferrina o transferrina apoférrica.

• La unión del hierro a la transferrina ocurre al azar • La forma monoférrica es mucho menos efectiva

que la diférrica para donar el hierro a los tejidos

Función y Metabolismo de la Transferrina

• La función principal de la transferrina, como ya se dijo, es la de unir estrechamente el hierro en forma férrica,

• La transferrina se sintetiza:– En el sistema retículo endotelial (S.R.E.)– Hígado. – Vida media de 8 a 10 días y se encuentra en

el plasma saturada con hierro

CERULOPLASMINA

• La ceruloplasmina es la principal proteína portadora de cobre en la sangre.

• Exhibe actividad oxidasa, la cual está asociada con la posible oxidación del Fe2+ (ion ferroso) en Fe3+ (ion férrico) asociada al cobre

Ceruloplasmina

• Sintetizada en el hígado• Contiene 6 átomos de cobre estructura. • La Ceruloplasmina almacena el 90% del cobre

del plasma.• EL 10% restante es almacenado es

almacenada por la albúmina El peso molecula de la ceruloplasmina humana es de 151kDa.

• Vida media 5.5 días en forma de holoceruloplamina

Haptoglobina

• Proteína que reconoce al la hemoglobina libre, liberada de los glóbulos rojos hemolizados

• Los complejos son reconocidos en el sistema retículo endotelial

• La haptoglobina es sintetizada en el hígado, piel , pulmón y riñones

• Significado clínico

Albúmina 1. proteína de cadena única2. PM 66.000 a 68.000 daltons3. se sintetiza en el hígado4. concentración plasmática es de

3.7 a 5.3 g/L. 5. Posee un pK de 8.5 6. Tiene un pH de 8 7. Su síntesis es estimulada por la

presión coloidosmótica del plasma

8. Inhibida por la osmolaridad intravascular.

9. La vida media de la albúmina es de 20 días

Sistema de complemento

Cascada de la Coagulación

Eritrocito

1. Disco bicóncavo2. Diámetro 7.2-8.4 mm3. Volumen 94 ±14 fl4. Superficie 135 mm2

Membrana Eritrocitaria

• Bicapa lipídica: • 40% lípidos • Proteína 52% del peso de la

membrana son proteínas• 8% de carbohidratos

Membrana Eritrocitaria

• Permite a someterse a grandes deformaciones reversibles mientras se mantiene su integridad estructural durante t1/2.

• Es altamente elástico (100-veces que una membrana de látex

• Sin embargo su deformación no genera cambio de volumen.

Lípidos de la Membrana Eritrocitaria

1.Colesterol “No esterificado”: Lipid Raft2. Fosfolipidos Monocapa Externa a. Fosfatidilcolina

b. EsfingomielinaMonocapa Interna

c. Fosfatidilserina d. Fosfatidiletanolamina e. Fosfatidilinositol

Asimetria Fosfolipidica

• Flippasas” • floppasas• Scramblasas

Proteínas de la Membrana Eritrocitaria

Integrales1. Glucoforinas A(Mn) , B(Ss) y C(Antigeno Gerbich)

2. Proteínas de Banda 3Periféricas 1. Espectrina2. Anquirina(banda2.1)3. Actina4. Miosina5. Troponiosina6. Tropomudulina7. Banda 4.1,4.2.4.98. Aducina

Membrana del Eritrocito

Anemias hemolíticas

Por defectos en la estructura de la membrana eritrocitaria

Esferocitosis Hereditaria

Deficiencia de espectrina, presencia de una espectrina inestable, o un defecto en la unión de la espectrina a la membrana; lo que conduce a una debilidad del citoesqueleto eritrocitario y a un aumento de la velocidad de fragmentación de la membrana

Patología por defectos en la membrana Patología por defectos en la membrana del eritrocitodel eritrocito

Funciones del eritrocito:

Metabolismo del eritrocito

• Vía EMBDEM-EYERHOF– Mannutencion del los Gradientes de NA,K,Ca

Mg– Bomba Na K ATPasa– Bomba Ca-Mg ATPasa

• Vía de las hexosas Mono fosfato– Generación de Glutation y NADPH

• Vía de metahemoglobina reductasa.

Metabolismo del eritrocito

Rapaport-luebering

Hemoglobina

Grupos Hemo

Entorno delgrupo hemo en la

desoxihemoglobina

Hélice F

Hélice E

His 87 His 92

Tipos Hemoglobina

• Hemoglobina Gower I= • Hemoglobina Portland• Hemoglobina Gower II=

• Hemoglobina A= • Hemoglobina A2= • Hemoglobina fetal =

Índices Hemàtico

• Hemoglobina corpuscular media

• Concentración de hemoglobina corpuscular media

• Volumen corpuscular medio

Hemoglobina corpuscular media

• La hemoglobina corpuscular media, o hemoglobina celular media (HCM), es una medida de la masa de la hemoglobina contenida en un glóbulo rojo .

hemoglobina corpuscular media

• Cantidad de hemoglobina contenida en por ERITROCITO .

• HCM= HEMOGLOBINA / # DE ERITROCITOS (MILLONES)

25-30 pg• Ocupa de 30-33% del contenido celular

Concentración de hemoglobina corpuscular media

• Cantidad de hemoglobina contenida en 100 ml de hematíes.

VR: 32-36 g/dl

Índices Hemáticos Volumen corpuscular medio

VR: 80-100 fl

Efecto del 2,3-bisfosfoglicerato (2,3-BPG) sobre la saturación de la hemoglobina

PO2, mmHg

0 20 40 60 80 100

Sat

urac

ión

de O

2, %

0

20

40

60

80

100

00.1 mM

1 mM

Grupo sanguíneo

Sistemas de grupos sanguíneos inmunológicosSistema ABO

Sistema Rhesus (Rh) Sistema MNS Sistema Duffy Sistema Diego

Sistema P Sistema Lutheran (Lu)

Sistema Kell Sistema Lewis

Sistema Kidd (Jk) Sistema Fisher

Grupo sanguíneo

• Sistema ABO

Grupo sanguíneo

La inmunidad Anit ABO es innata

El sistema ABO sigue un Patrón de herencia Mendeliano

• Antìgeno H

• Grupo A• Expresa

Glicosiltransferasa que une α-N-Acetilgalactosaminea

• Grupo B

• Glicosiltransferasa que un

Galactosa

Factor Rh

• El Factor Rh es una proteína integral de la membrana aglutinógena.

Patrón de Herencia

Leucocitos (7,3 x 103células/uL; 0,2%)

GranulocitosNeutrófilos (50-70%)Eosinófilos (1-3%)Basófilos (<1%)

Monocitos (1-6%)

Linfocitos (20-40%)Células BCélulas TCélulas NK

Plaquetas (4,8%)2.5 x 105 plaquetas/uLProcesos hemostáticos

Componentes Celulares de la Sangre

Hematopoyesis

Proceso a través del cual se generan células de la sangre

Un adulto de 70 kg de peso produce diariamente:

2 x 1011 eritrocitos,

2 x 1011 plaquetas

7 x 1010 granulocitos

Hematopoyesis

• Serie de fenómenos conectados que se inician a nivel unicelular :

– Se inicia con la auto duplicación

– Seguido de diferenciación y Maduración

– Producción de elementos formes

Hematopoyesis fetal :

Acontece en distintos puntos a lo largo del embarazo :• Primeros dos meses : En el mesénquima

perivitelino.• 1.5 a 7 meses : En el hígado.• 3.5 a 9 meses : En la médula ósea

• La hematopoyesis en la vida adulta tiene lugar en la médula ósea

• El peso de la Medula Osea representa 3.4-5.9% del peso corporal

• El tejido hematopoyeticamente activo 1000g (1Kg)– PELVIS 34%– VERTEBRAS 28%– CRANEO Y MANDIBULS : 13%– ESTERNON Y COSTILLAS: 10%– HUMERO ESCAPULA Y CLAVICULAS = 8%– FEMUR 7%

Hematopoyesis

• Genoma

• Proteoma

• Transcriptoma

Organización del SistemaHematopoyético

• El sistema hematopoyético se divide :

• En base al grado de madurez de las células que lo

conforman

• Los distintos linajes celulares que de él se generan.

– El primer compartimiento corresponde a las células más primitivas, llamadas células troncales Hematopoyéticas (CTH)

Estas células tienen dos características funcionales que las distinguen:

1. Son capaces de auto-renovarse

2. Son multipotenciales

Corresponden al 0.01% del total de células nucleadas presentes en la médula ósea

De acuerdo al grado de maduración celular se han identificado 4 compartimentos:

– Pierden su capacidad de auto-renovación,– Conservan su potencial proliferativo.

• Pueden ser – Multipotenciales– Bipotenciales– Monopotenciales

Segundo Compartimiento

• Reconocibles por su morfología

• pueden ser identificadas por su morfología

• Constituyen la gran mayoría de las células de la médula ósea(>90%)

• Al madurar, generan a las células sanguíneas circulantes (cuarto compartimiento).

Tercer Compartimiento

• CTH : Célula Troncal Hematopoyética• PMP:Progenitores Multipotentes • PLC: Progenitor Linfoide Común • PMC Progenitor Mieloide Común . • PGM Progenitores Granulocito/Monocíticos • PEM Progenitores Eritroides/Megacariocíticos

Subdivisión de la Hematopoyesis

Hematopoyesis

Mieloide Linfoide

Granulocitos: Neutrófilos, Basófilos y Eosinófilos.

MonocitosEritrocitosPlaquetas

Linfocitos B Linfocitos T

Linfocitos NK.

Mielopoyesis

Los genes que mantienen la capacidad de auto renovación Se apagan

al tiempo que los genes que regulan la diferenciación se encienden.

Eritropoyesis

• PEM: Progenitor eritroide-megacariocítico• BFU-E: Unidades Formadoras de Brote

Eritroide• CFU-E Unidades Formadoras de Colonias

Eritroides (CFU-E) • Proeritroblastos (PE)• Eritroblastos basofílicos (EB), • Eritroblastos policromatofílicos (EPC),• Eritroblastos ortocromáticos (EO), • Reticulocitos (RET) • Células eritroides maduras.

Eritropoyetina

Eritropoyetina

• citocinas reguladoras de la eritropoyesis.

• Es producida por células endoteliales de los capilares periglomerulares

• Funciones de la EPO :– Promueve la sobrevivencia, proliferación y

diferenciación de progenitores eritroides (BFU-E),

– Agente mitogénico (CFU-E).

Regulación de la síntesis de Eritropoyetina

Regulación de la EritropoyesisRegulación de la Eritropoyesis

HIF-α (hypoxia inducible factor-α) bajo condiciones de hipoxia, forma un complejo transcripcional con otras proteínas que se unen al gende la EPO aumentando su transcripción

HIF-α

Hipoxia

HIF-αHIF-αPHDsPHDs

Degradación proteolítica o inactivación

Degradación proteolítica o inactivación

PHDs (oxygen-dependent prolylhydroxylases)PHDs (oxygen-dependent prolylhydroxylases)

NormoxiaNormoxia

Otros factores

• IL 3

• TROMBOPOYETINA

• Ligando de la tirosina fetal 3 FLT-3L

Progenitores Megacariocíticos

1. Los meg-CFC sufren endomitosis (replicación del ADN sin división nuclear), que conducen megacariocitos inmaduros,

Trombopoyetina Promueve el crecimiento de los meg-CFC,incrementando sustancialmente la tasa de endocitosisestimulan la diferenciación a megacariocitos maduros.otras citocinas involucradas en este proceso son IL-3, IL-6 e IL-11.

Progenitores Granulo-Monocíticos

Microambiente Hematopoyético•

• La hematopoyesis es un proceso finamente regulado

• que se lleva órganos hematopoyéticos:– Saco vitelino– Hígado– Médula ósea.

• Consiste en una estructura tridimensional altamente organizada, de células del estroma y sus productos (matriz extracelular, citocinas, quimiocinas, entre otras) que regula la localización y fisiología de las células hematopoyéticas

Células Estromales

Componente Hematopoyético:

Macrófagos Estromales,

Componente mesenquimal: fibroblastosestromales, adipocitos

osteoblastos

CTH CELULAS TRONCAL MESENQUIMAL

Componente Hematopoyético

• Los macrófagos estromales presentan el antígeno CD45, MHC II, el antígeno CD14, CD11c y CD68.

• Son el segundo componente del estroma• Se localizan en diferentes sitios:

– centrales – Islas eritroblásticas – Endotelio – dispersos entre las células hematopoyéticas.

Funciones:1. Regulan la hematopoyesis mediante interacciones célula – célula,2. por medio de la secreción de citocinas estimuladoras e inhibidoras de la

hematopoyesis.• FEC-M, FEC-GM, IL-3, la IL-1, la IL-6, IL-8 y el factor de necrosis

tumoral alfa (TNFα)

FIBROBLASTOS

• Comparten similitud estructural con células vasculares tipo músculo liso,

• Citoesqueleto: actina y metavinculina,moléculas de la matriz extracelular como

vimetina

– fibronectina, – colágena tipo I, III y IV.

• Son capaces de sintetizar y secretar citocinas como la IL-1, 6, 7, 8, 11, FEC-M, FEC-G, el factor de crecimiento de células troncales (SCF) y el interferón-beta (IFN-β). colágena tipo I y III, heparán sulfato,

• ácido hialurónico • Regulan: proliferación, sobrevida, diferenciación,

adhesión y secreción de citocinas. • Expresan en su superficie una serie de moléculas• de adhesión, como VLA-4, VLA-5, αLβ2 integrina

y CD44.

Hemostasia

• La hemostasia se defina como la serie de mecanismos que evitan que una pérdida de sangre se mantenga en el tiempo.

• Hemorragia interna • Hemorragia externa • Elementos que Participan :

1. Elementos celulares de la sangre2. Elementos solubles de la sangre3. Pared Vascular4. Flujo Sanguíneo

Tipos de hemostasia

Primaria Vascular Plaquetaria

Secundaria Plasmática

Hemostasia Primaria

Su objetivo principal es la formación de una tapón hemostático inicial constituido por plaquetas activadas y agregadas

1-3 m de diámetroVolumen : 6-7flTiempo de vida media 9-12 diasSu destrucción sucede en el Bazo

Estructura Funcional

• Glicoproteinas

• Membrana Plasmática – Sistema canalicula abierto

– Sistema tubular denso

• Citoesqueleto – Filamentos de actina y

microtubulos

Granulos alfa: fibrinogeno, fibronectina FvW, Factor V otros

Función de las Plaquetas

• Mantenimiento de la Integridad Vascular

• Formación del Trombo Plaquetario

• Promueve la formación de Fibrina

• Retracción del coagulo

Fases de la Integración Vascular Plaquetaria

Adhesión

Activación secreción

Agregación

Adhesión

• Complejo Ib/IX con FvW • Complejo IIb/IIIa (Arg-Gli-Asp-Ser) RGDS:• Fibronectina, fibrinogeno ,FvW y Vitronectina

Activación /secreción Plaquetaria

• Agonistas :

• ADP, ADRENALINA,

• SEROTONINA

• PROTAGLANDINA

• Estímulos Físicos

Activación Plaquetaria

• Cambio de Morfología

• Expresión de Gp IIb/IIIa

• Activación de Fosfolipasas – Fosfolipasa C

• Fosforilación de proteínas contráctiles• Liberación del contenidos del los granulos densos

y alfa

– Fosfolipasa A2: Acido Arquidonico

Estructura Funcional

• Glicoproteinas

• Membrana Plasmática – Sistema canalicula abierto

– Sistema tubular denso

• Citoesqueleto – Filamentos de actina y

microtubulos

Granulos alfa: fibrinogeno, fibronectina FvW, Factor V otros

Agregación Plaquetaria

• Formación de complejo • Gp IIb/IIIa con Fibrinogeno, FvW y proteinas que

expresen la secuencia (Arg-Gli-Asp-Ser) RGDS

“Spreading” de las plaquetas

Agregación Plaquetaria

• Reorientación de fosfolipidos

• liberación de Factores de coagulación – Factor V y VIII – Factor XI,XIII , inhibidores de proteasas– Liberación de calcio– Cambio morfologico

Hemostasia Secundaria

GENERACION DE TROMBINA PARA QUE EL FIBRINOGENO SE TRANFORME EN

FIBRINA

Fibrina se polimeriza y se estabiliza para formar trombo

Sistema Procoagulante

• Zimogenos : Proteasas de Serina

• Cofactores : Factor V ,VIII y Quininnogeno de alto peso molecular, factor tisular

• Fosfolipidos anionicos

• Calcio

Vías Procoagulantes • Importancia de la vitamina K

• Formación de aminoácidos GLA

VIA INTRINSECA

• Factor XII– SISTEMA DE CONTACTO– Sistema de Amplificación = Precalicreina –

Calicreina

– Cofactor: Quininogeno de Alto Peso Molecular (CAPM)

Activa al Factor XI = Cofactor CAMP

VIA COMÙN Y OTRAS INTERACCIONES

FORMACION DE FIBRINA

FIBRINOPEPTIDOS a Y b

POLIMERIZACION DE FIBRINA

FACTOR XIIIa

Fibrinolisis

A2 antiplasmina,PAI-1

Degradación de la Fibrina

Endotelio y regulación de la Hemostasia

• Fase Plaquetaria

• Oxido nitrico

• Prostacicilina

• ADP

• 13-HODE :13 hidroxi octadecadienoico

Fase Plasmática

• Antitrombina III = inhibidor de los Factores XIIa,Xa, IXa y XI a

• Sistema Trombomodulina /PC/PS– TM :Inhibidor de la trombina– PC: Inhibe los factores V y VIII– PS = inhibidor de la PCA

• IVFT : Inhibidor de la vía del factor tisular