VIH/SIDA

En el paciente pediátrico

Resumen mundial sobre la epidemia de sida 2011

34,0 millones [31,4 millones–35,9 millones]

30,7 millones [28,2 millones–32,3 millones]

16,7 millones [15,4 millones–17,6 millones]

3,3 millones [3,1 millones–3,8 millones]

2,5 millones [2,2 millones–2,8 millones]

2,2 millones [1,9 millones–2,4 millones]

330 000 [280 000–390 000]

1,7 millones [1,5 millones–1,9 millones]

1,5 millones [1,3 millones–1,7 millones]

230 000 [200 000-270 000]

Número de personas

que viven con el VIH

Nuevas infecciones

por el VIH en 2011

Muertes a causa del

sida en 2011

Total

Adultos

Mujeres

Niños (<15 años)

Total

Adultos

Niños (<15 años)

Total

Adultos

Niños (<15 años)

Estimaciones mundiales sobre adultos y niños 2011

Personas que viven con el VIH 34,0 millones [31,4 millones – 35,9 millones]

Nuevas infecciones por el VIH en 2011 2,5 millones [2,2 millones – 2,8 millones]

Muertes a causa del sida en 2011 1,7 millones [1,5 millones – 1,9 millones]

Los esfuerzos deben dirigirse a:

• Programas adecuados de prevención de

transmisión perinatal

• Diagnóstico temprano

• Monitoreo adecuado de tratamiento

Cerca de 7 000 nuevas infecciones por el VIH al día en 2011

Cerca del 97% se dan en países de ingresos bajos y medios

Alrededor de 900 se dan en niños de menos de 15 años

Aproximadamente 6 000 se dan en adultos de más de 15 años,

de los cuales: - casi un 47% son mujeres

- alrededor de un 39% son jóvenes (15-24 años)

Formas de transmisión del VIH-1

• Vía sexual. – Heterosexual

– Homosexual

• Contacto con líquidos corporales – Sangre y derivados

– Semen

– Órganos donantes

• Madre-Hijo – Antes del parto

– Durante o posterior al mismo

TRANSMISIÓN

• Perinatal 90%

• Hemoderivados 0% (último caso en 2004)

• Transmisión sexual 5%

• Otras vías 5%

Europa central y occidental

1 600 [1 300 – 2 000]

Oriente Medio y África septentrional

15 000 [12 000 – 19 000]

África subsahariana 3,1 millones

[2,8 millones – 3,4 millones]

Europa oriental y Asia central

11 000 [9 600 – 14 000]

Asia meridional y sudoriental 150 000

[140 000 – 180 000]

Oceanía 3 600

[2 800 – 4 600]

América del Norte 4 500

[4 000 – 5 800]

América Latina 42 000

[30 000 – 56 000]

Asia oriental 16 000

[11 000 – 22 000]

Caribe 18 000

[15 000 – 21 000]

Número estimado de niños (<15 años) que viven con el VIH 2011

Total: 3,3 millones [3,1 millones – 3,8 millones]

Europa central y occidental

<200 [<200]

Oriente Medio y África septentrional

2 600 [2 000 – 3 300]

África subsahariana 300 000

[260 000 – 350 000]

Europa oriental y Asia central

<1 000 [<500 – <1 000]

Asia meridional y sudoriental 19 000

[11 000 – 32 000]

Oceanía <500

[<200 – <500]

América del Norte <100

[<100-<200]

América Latina 2 200

[1 000 – 4 000]

Asia oriental 2 000

[<1 000 – 4 100]

Caribe 1 100

[<1 000 – 1 400]

Número estimado de niños (<15 años) que contrajeron la infección por el VIH 2011

Total: 330 000 [280 000 – 390 000]

Europa central y occidental

<100 [<100 - <200]

Oriente Medio y África septentrional

1 500 [1 100 – 1 900]

África subsahariana 210 000

[180 000 – 240 000]

Europa oriental y Asia central

<500 [<500 – <1 000]

Asia meridional y sudoriental 13 000

[11 000 – 14 000]

Oceanía <500

[<200 – <500]

América del Norte <100 [<200]

América Latina 2 400

[1 200 – 3 800]

Asia oriental 1 100

[<1 000 – 1 700]

Caribe 1 100

[<1 000 – 1 400]

Número estimado de muertes a causa del sida

en niños (<15 años) 2011

Total: 230 000 [200 000 – 270 000]

Historia del VIH/SIDA en nuestro País

• 1985.

– Descripción del primer caso de SIDA en niños en el H. Infantil de México.

• Actualmente el 2% de los casos de SIDA tienen un origen perinatal y forman el 90% de los casos en los menores de 15 años.

Actualmente existen alrededor de 1500 casos acumulados de niños con SIDA.

Vigilancia epidemiológica Registro nacional de casos de SIDA a 30 junio 2012

Casos de SIDA 1983-2012 160,864

Casos nuevos 2012 4598

Estados de mayor número de casos DF, Edo. Mex, Ver., Jal., Puebla

Proporción de casos en hombres 82.1%

Casos de SIDA de acuerdo a evolución Vivos 58mil, muertos 90 mil, desconocidos 11 mil

Vigilancia epidemiológica Registro nacional de casos de SIDA a 30 junio 2012

Defunciones por SIDA 2010 4860

Tasa de mortalidad por 100 habitantes 4.5

Defunciones 2011 5043

Defunciones 2012 Preliminar 3578

Número de personas que viven con VIH 179 478

Prevalencia en México

• 3 de cada 1000 mexicanos

– 15-49 años

• Epidemia concentrada en grupos de

riesgo

– HSH 13.9%, TS 15%, DIV 3.9%

• El grupo etario más afectado es el de 15-

44 años (78.9%)

Prevalencia de infección por VIH-1 en mujeres jóvenes en México y el

mundo.

• Prevalencia mujeres en edad reproductiva en Mex.

0.001 y el 0.01%.

• El 33.3% de los casos nuevos de SIDA reportados en

el año en el grupo de 15 a 44 años son mujeres.

• La OMS estima que diariamente nacen

en el mundo alrededor de 1600 niños

infectados con HIV-1

SIDA – TRANSMISION VERTICAL

• Madre a hijo 13-39 % sin tratamiento ARV

– In útero (25%), canal de parto o durante el trabajo de parto

(50%) y leche materna(25%)

• Con tratamiento y profilaxis con Zidovudina

– Disminución de la transmisión del 2 – 8%

SIDA – TRANSMISIÓN VERTICAL

– Lo ideal:

– madre con tratamiento antirretroviral

– cuenta de CD4 normal,

– carga viral menos de 1000 copias

– profilaxis durante el trabajo de parto

– ¿cesárea?

Escrutinio durante el

embarazo

• Asesoramiento universal y prueba de VIH

en etapas tempranas del embarazo (AII)

• Repetir prueba en el 3er trimestre si hay

factores de alto riesgo (AII)

– Conductas

– Lugares de alta prevalencia

Escrutinio durante el

trabajo de parto y parto

• Prueba rápida durante el trabajo de

parto en mujeres sin pruebas previas

y si es positiva iniciar profilaxis (AII)

• Sospecha de infección aguda

– Prueba virológica (AII)

Escrutinio en el

periodo posnatal

• Si no hay resultados previos disponibles

– Ofrecer pruebas maternas postparto o al

producto

– Si son positivas iniciar profilaxis ARV neonatal y

recomendar a la madre evitar leche materna hasta

contar con pruebas confirmatorias (AII)

Diagnóstico

• Idealmente todas las mujeres embarazadas deberían

tener determinación de anticuerpos contra el VIH-1.

• En caso de no existir este antecedente el diagnóstico

se dificulta y debe ser sospechado clínicamente y

comprobado mediante laboratorio.

Pruebas diagnósticas

en lactantes

• Diagnóstico virológico en < 18 meses

(AII).

– Pacientes expuestos

• 14–21 días

• 1–2 meses, y

• 4–6 meses (AII)

Anticuerpos para VIH no establecen infección

Pruebas diagnósticas

en lactantes

• Pruebas virológicas al nacimiento

– RN con alto riesgo

• (BIII).

• PCR DNA y RNA

¿Cuáles pruebas

diagnósticas?

• PCR para DNA y RNA (AII)

– PCR DNA VIH • Sensibilidad <40% a <48 horas de vida

• Sensibilidad incrementa a >90% a las 2-4 semanas

– PCR RNA • Tan sensible/especifico que DNA PCR para diagnóstico

temprano (resultados de <5,000 copias/mL pueden ser falsos positivos y deben repetirse)

• ¿sensibilidad? – Madre con TARAA

– RN Profilaxis

• RNA cualitativo • Alternativa diagnóstica

• Cultivo de virus: no de uso rutinario

– Sensibilidad similar a PCR DNA

– Complejo, caro, resultados en 2-4 semanas

¿Cuáles pruebas

diagnósticas?

Confirmación

• <18 meses

– Dos pruebas virológicas positivas de diferentes

muestras (AI)

• Ausencia

– A 12–18 meses con resultados virológicos

negativos y anticuerpos negativos (BIII).

• >18 meses,

– Anticuerpos negativos – (AII).

Exclusión de

infección por VIH

• En ausencia de seno materno

– Por lo menos dos pruebas virológicas

positivas

• una >1 mes y otra

• >4 meses de edad

– (AII).

Monitoreo de la

infección pediátrica

• Edad pediátrica para interpretar riesgo de

progresión

– Basado en el % de CD4 ó en la cuenta

– Carga viral (RNA)

• (AII)

– Cualquier cuenta de CD4 y %

• <12 meses

– Mayor riesgo de progresión

30 30

Monitoreo de la

infección pediátrica

• Usar CD4% para niños <5 años(AII)

– CD4% menos variable con la edad que CD4

absolutos

– Se interpreta de acuerdo a la edad pediátrica

• CD4% o carga viral

– Al diagnóstico

– Cada 3-4 meses por lo menos (AIII)

– Monitoreo más frecuente en <6-12 meses;

• Niños con deterioro clínico

• Confirmar un valor anormal

• Al inicio o cambio de tratamiento

– (AIII)

Monitoreo de la

infección pediátrica

• Carga viral ultrasensible para confirmar que los

ARV están produciendo supresión viral máxima.

33

Monitoreo de la

infección pediátrica

Parámetros

inmunológicos en niños

• En general las cuentas absolutas de CD4 de

los niños sin VIH son mucho mayores que en

los adultos

– Las cuentas absolutas de CD4 y el CD4%

disminuye lentamente a los niveles del adulto a la

edad de 5 años

Parámetros

inmunológicos en niños

• Si se utiliza cuenta de CD4 para inicio de

ARV se deben usar los valores para la

edad del paciente

• Considerar la edad para interpretar el

riesgo de progresión

• Niveles de RNA

– Generalmente bajos al nacimiento

• <10,000 copias/mL,

• Incremento >100,000 copias/mL a los 2 meses de vida

• Sin tratamiento existe disminución lenta hasta llegar

a una meseta “set point”

Parámetros virológicos

en niños

• Cargas virales altas

– Mayor riesgo de progresión

• Lactantes <12 meses: HIV RNA >299,000

copias/mL,

• Niños mayores: HIV RNA >100,000 copias/mL,

especialmente si CD4% es <15%

August 2011

AETC National Resource Center,

www.aidsetc.org 37 37

Parámetros virológicos

en niños (2)

Riesgo de progresión o muerte

Probabilidad de SIDA a los 12 meses en función del % CD4 basales

Progresión

• A los 12 meses de edad

– 50% tienen inmunosupresión moderada

– 20% inmunosupresión grave

Progresión

• La supresión viral toma más tiempo en lactantes

– Mayores cargas virales

– Niveles sanguíneos de ARV inadecuados

– Mala adherencia

• Dificultades en la administración

• Esquemas complejos

CD4 y carga viral

• Son predictores independientes de progresión

CD4 y carga viral

• Son predictores independientes de progresión

• Juntos predicen mejor el pronóstico

CD4 y carga viral

• Son predictores independientes de progresión

• Juntos predicen mejor el pronóstico

• Ambos ayudan a establecer cuando empezar y cuando

cambiar los ARV

CD4 y carga viral

• Son predictores independientes de progresión

• Juntos predicen mejor el pronóstico

• Ambos ayudan a establecer cuando empezar y cuando

cambiar los ARV

• La cuenta de CD4 y el % son mas útiles que la carga para

evaluar el riesgo en <12 meses

• El cambio de 5 veces (.7 log10) en las

copias/mL en <2 años y 3 veces (.5 log10) en

≥2 años

– Es biológica y clínicamente significativo

• Obtener dos cargas basales cuando el niño está estable

CD4 y carga viral (2)

• Confirmar cambios de carga viral antes de

cambiar el tratamiento

• Preguntar al especialista en VIH pediátrico

antes de hacer decisiones clínicas basadas

en la carga viral

CD4 y carga viral (3)

ARV en adultos

y niños

• Patogenia similar

• Se aplican los mismos principios virológicos

e inmunológicos

• Consideraciones únicas para lactantes,

niños y adolescentes

ARV en niños

• La mayoría de las infecciones son por

transmisión perinatal

• Tienen exposición perinatal a AZT y otros ARV

– NVP

• Resistencia ITRNN

ARV en pediatría (2)

• Diferentes Cuentas de CD4 T-edad dependientes

• Cambios de parámetros farmacocinéticas asociados

con la edad

• Diferentes manifestaciones clínicas y virológicas

• Problemas de adherencia

ARV en niños

• Formulaciones pediátrica

• Pocos ensayos clínicos

– Los datos de los adultos no son extrapolables

• Diferencias en tolerancia y toxicidad

• Problemas en la adolescencia

Consideraciones

• Estarán en tratamiento por mayor tiempo que los

adultos

• Costo

• Facilidad de adquisición y administración

– Nivel educativo del cuidador

– Circunstancias sociales

• Adherencia

Limitación de ARV

• No todos los ARV están aprobados para su uso en pediatría

NRTI Abacavir (ABC)

Didanosine (ddI)

Emtricitabine (FTC)

Lamivudine (3TC)

Stavudine (d4T)

Tenofovir (TDF)

Zidovudine (AZT,

ZDV)

NNRTI Efavirenz (EFV)

Etravirine (ETR)

Nevirapine (NVP)

Rilpivirine (RPV)

PI Atazanavir (ATV)

Darunavir (DRV)

Fosamprenavir (FPV)

Indinavir (IDV)

Lopinavir (LPV)

Nelfinavir (NFV)

Ritonavir (RTV, /r)

Saquinavir (SQV)

Tipranavir (TPV)

Inhibidores de fusión Enfuvirtide (ENF, T-20)

Antagonistas de CCR5 Maraviroc (MVC)

Inhibidores de integras Raltegravir (RAL)

= aprovados por la FDA para su uso en

niños

Categoría inmunológica

Definición inmunológica

< 12 meses 1-5 años 6-12 años

Definición inmunológica

Cel % Cel % Cel %

1. Sin supresión >1500 >25 >1000 >25 >500 >25

2. Supresión moderada

750-1499 15-25 500-999 15-24 200-499 15-24

3. Supresión grave

<750 <15 <500 <15 <200 <15

Inicio de ARV: Factores a

considerar

• Riesgo de progresión:

– Edad

– Enfermedades definitorias de SIDA

– Cuenta y % de CD4

– Carga viral

• Disponibilidad de fármacos

Inicio de ARV: Factores a

considerar

• Potencia, complejidad y efectos

adversos potenciales

• Historia de ARV y presencia de

virus resistentes

• Efectos de la primera elección en las siguientes

opciones

• Presencia de comorbilidades (ej., TB, hepatitis

B o C, enfermedad renal o hepática)

• Interacciones potenciales con otros

medicamentos

• Capacidad para la adherencia

– Niño

– Cuidador

Inicio de ARV: Factores a

considerar (2)

Metas del TARV

• Reducir la mortalidad y morbilidad asociada a

VIH

• Restaurar y preservar la función inmune

• Suprimir la replicación viral

• Prevenir la emergencia de resistencias

Metas del TARV

• Minimizar la toxicidad relacionada a fármacos

• Mantener el desarrollo pondoestatural y

neurocognitivo

• Mejorar la calidad de vida

Estrategias para un

tratamiento exitoso

• Use y seleccione una combinación apropiada de

ARV

• Secuencia adecuada y preservar opciones

futuras

• Maximizar la adherencia

August 2011

AETC National Resource Center,

www.aidsetc.org 61 61

Tratamiento • 1990

– Zidovudina (AZT) como monoterapia.

• 1992-1996 – Terapias combinadas con AZT + didanosina o

salcitavina.

• 1996 – IP

– Combinación de ambos tipos de fármacos =Terapia antirretroviral altamente efectiva (HAART).

Tratamiento

• Actuales – Enfuvirtide

– Maraviroc

– Raltegravir

– Etravirina

– Dolutegravir

¿Cuando empezar ARV en un niño asintomático?

• El momento óptimo para empezar ARV en niños y

adolescentes aún es controvertida

• Las recomendaciones actuales consideran

– Edad

– Estado clínico

– Cuenta de CD4

– Carga viral

August 2011

AETC National Resource Center,

www.aidsetc.org 64

Recomendaciones

• En todos los los niños con SIDA o síntomas significativos (AI)

– Categoría C

– La mayoría de Categoría B

• En todos los < 12 meses

– <12 semanas (AI)

– > 12 semanas-12 meses (AII)

Recomendaciones

• INICIAR:

En ≥ 1 año asintomáticos o síntomas leves y

– Edad 1 a < 3 años • CD4 < 1000 o < 25% (AII)

– 3-<5 años • CD4 < 750 o <25% (AII)

– ≥ 5 años • Cd4 <350 (AI)

• CD4 350-500 (BII)

Recomendaciones

• CONSIDERAR:

En ≥ 1 año asintomáticos o síntomas leves y

– Edad 1 a < 3 años

• CD4 ≥ 1000 o ≥ 25% (BII)

– 3-<5 años

• CD4 ≥ 750 o ≥ 25% (BIII)

– ≥ 5 años

• Cd4 > 500 (BIII)

• En los pacientes con recomendaciones de inicio B

– Iniciar si:

• Carga viral > 100,000 copias/mL (BII)

Recomendaciones

Conflictos de adherencia deben ser buscados y discutidos antes del

inicio del tratamiento AIII

¿Cuándo empezar en

niños asintomáticos? (2)

• En niños pequeños las recomendaciones son

más agresivas

• La progresión de la enfermedad es más rápida

• En niños <12 meses, los parámetros de laboratorio son

predictores débiles de progresión

• En niños <12 semanas con CD4% normales, RCT muestran

disminución en la morbi-mortalidad al iniciar ARV

Ventajas del inicio

temprano

– Disminuye a destrucción del sistema inmune,

mantiene la función inmune, previene la

progresión clínica

– Previene el desarrollo de cepas mutantes

– Reduce riesgo de enfermedad cardiovascular,

renal y maligna

70

Ventajas de retrasar

el tratamiento ARV

• Se disminuyen o retrasan los efectos adversos

de los ARV

• Se retrasa el desarrollo de resistencias

71

Esquemas ARV pediátricos

Combinación inicial

en niños Naïve

• Combinación de ARV

– NNRTI o PI más

• 2-NRTI backbone (AI)

• Suspender profilaxis al corroborar infección (AI)

• Prueba genotípica antes del inicio de ARV en

niños naïve (AII lactantes; AIII niños)

Criterios usados para

recomendar esquemas

específicos

• Datos que demuestran supresión viral, mejoría

inmunológica y clínica

• Experiencia en pediatría

• Incidencia y tipos de toxicidad

Criterios usados para

recomendar esquemas

específicos

• Disponibilidad/sabor de las formulaciones

pediátricas

• Frecuencia de la dosis y requerimiento de

alimento o liquido

• Interacciones farmacológicas

¿CON QUE FÁRMACOS INICIAR TERAPIA ARV?

FARMACO PENTA EE.UU OMS

ITRN

2 ITRN + 1IP Ó

2 ITRN + 1 ITRNN ABC+LMV

FTC+ABC (>3meses) TDF+FTC (ADOLESCENTES ó >40kg)

ZDV+LMV o FTC

2 ITRN + 1 ITRNN SALVO EXPOSICIÓN A NVP

ZDV+LMV ABC+LMV d4T+LMV

ITRNN > 3 a EFV < 3 a NVP

NVP Ó EFV > 3 AÑOS

IP LPV/r (NO EN < 2 SEMANAS)

ATV/r > 6 AÑOS SEGUNDA ELECCIÓN

(SALVO EXPOSICIÓN A NVP)

• DEBE incluir por lo menos 3 ARV

• De dos familias diferentes

– Que incluya:

– NNRTI o PI (booster o sin booster), más

– 2-NRTI backbone (AI)

AETC National Resource Center,

www.aidsetc.org 77 August 2011

Combinación inicial

en niños Naïve

Factores a considerar para

seleccionar el esquema

Individualizar

• Características del esquema

– Barreras para la adherencia

• Sabor, presentación

– Limitaciones subsecuentes para

tratamientos posteriores

• Desarrollo de resistencias

– Características del paciente

• Resultados del genotipo

Esquemas basados

en NNRTI

Ventajas

• Riesgo menor de

– Dislipidemia

– Distribución inadecuada de

grasa

• Ahorro de IP

• Mejor sabor

• Menor cantidad de píldoras

August 2011

Esquemas basados

en NNRTI

Desventajas

• Riesgo de falla virológica si

hubo exposición a dosis

única de NVP

• Una mutación confiere

resistencia a todos los NNRTI

• Riesgo de exantemas y hepatitis

grave

• Interacciones farmacológicas

múltiples

Esquemas

basados en IP

Ventajas

• Ahorra NNRTI

• Eficacia bien documentada

• Se requieren múltiples mutaciones para generar resistencia

• Dirigido a dos pasos de la replicación viral

Esquemas

basados en IP

Desventajas

• Complicaciones metabólicas

• Interacciones farmacológicas

• Mayor cantidad de píldoras

• Sabor desagradable

Componentes Razón Excepción

NVP en mujeres adolescente con CD4 >250 u hombres adolescentes con CD4 >400

Incrementa la incidencia de alteraciones hepáticas

Solo si es mayor el riesgo que el beneficio

SQV, DRV o TPV sin booster

Biodisponibilidad pobre

Actividad virológica inferior

Solo si es mayor el riesgo que el beneficio

ARV que no se recomiendan

como parte del esquema en

niños

ARV que no se recomiendan

como parte del esquema en

niños (2)

Componentes Motivo Excepción

ATV más IDV Riesgo aditivo para hiperbilirrubinemia

No excepciones

Combinaciones Dual-NNRTI

Incrementa toxicidad No excepciones

Combinaciones Dual NRTI: d4T plus ZDV

Efecto antagonista en VIH

No excepciones

Combinaciones Dual NRTI : 3TC plus FTC

Mismo perfil de resistencia, no beneficio adicional

No excepciones

Esquema Razón Excepciones

Monoterapia Desarrollo rápido de resistencias

Actividad viral inferior

Profilaxis para lactantes expuestos

3TC o FTC “contención”

2 NRTIs Desarrollo rápido de resistencias

Actividad viral inferior

No recomendado para terapia inicial

Niño con respuesta virológica adecuada

TDF más ABC más (3TC o FTC)

Frecuencia elevada de falla viral temprana

Sin excepciones

TDF más ddI más (3TC o FTC)

Frecuencia elevada de falla viral temprana

Sin excepciones

ARV que no se recomiendan

como parte del esquema en

niños (3)

Monitoreo del

niño con TARV

• En las primeras 1-2 semanas de inicio

– Buscar efectos adversos, corroborar adherencia (AIII)

• Dentro de las semanas 4-8 (AIII)

– Buscar efectos adversos, evaluar respuesta virológica

(AIII)

– CD4/%, carga viral, BHC, QS (incl. PFH y PFR)

86

* Niños con nevirapina, transaminasas cada 2 semanas en las primeras 4 semanas de tratamiento, después mensualmente por tres meses, seguidas por cada 3-4 meses

Monitoreo del

niño con TARV

• Pacientes estables

– Seguimiento cada 3-4 meses (AII*)

• adherencia, toxicidad, eficacia(AII*)

• Evaluación mas frecuente después del inicio o

cambio de tratamiento (AIII)

Estrategias para

mejorar la adherencia

– Esquemas simples

• Menos píldoras, menor volumen de líquido

• Menor frecuencia de dosis

– Anticipar efectos adversos comunes que se auto limitan

– Manejar efectos adversos oportunamente

– Si la no adherencia es por problemas de sabor:

• Usar jarabes

• Dar el medicamento con comida

88

Manejo de la toxicidad

• Si la toxicidad es grave: suspender todos los

ARV inmediatamente (AIII)

• Una vez resuelta, reiniciar TARV con otro

agente diferente al causante de la toxicidad

(AII*)

Manejo de la toxicidad

• Documentar la toxicidad y el medicamento

responsable (AIII)

• Disminuir las dosis no esta recomendado a

menos que se corrobore que tenia dosis supra

terapéuticas (AII*)